Súhrnné informácie o lieku - MYDRANE 0,2 mg/ml + 3,1 mg/ml + 10 mg/ml injekčný roztok
1. NÁZOV LIEKU
MYDRANE 0,2 mg/ml + 3,1 mg/ml + 10 mg/ml injekčný roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 ml injekčného roztoku obsahuje 0,2 mg tropikamidu, 3,1 mg fenylefríniumchloridu a 10 mg lidokaíniumchloridu.
Jedna dávka s objemom 0,2 ml injekčného roztoku obsahuje 0,04 mg tropikamidu, 0,62 mg fenylefríniumchloridu a 2 mg lidokaíniumchloridu.
Pomocná látka so známym účinkom: sodík (0,59 mg v dávke; pozri časť 4.4).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok.
Číry a slabo hnedo-žltý roztok prakticky bez obsahu viditeľných častíc.
pH: 6,9 – 7,5 osmolalita: 290 – 350 mosmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
MYDRANE je pri chirurgickom zákroku na odstránenie sivého zákalu používaný na dosiahnutie mydriázy a intraokulárnej anestézie počas chirurgického výkonu.
MYDRANE sa používa len u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Intrakamerálne použitie. Jedna ampulka na použitie do jedného oka.
Mydrane musí podávať očný chirurg.
Dávkovanie
MYDRANE sa má používať len u pacientov, u ktorých sa už preukázala uspokojivá predoperačná dilatácia očnej zreničky pomocou lokálneho mydriatika.
Dospelí:
Na začiatku chirurgického zákroku sa pomalou injekciou podajú 0,2 ml lieku MYDRANE intrakamerálne len v jednej injekcii.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby:
Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia:
Bezpečnosť a účinnosť lieku MYDRANE u detí vo veku od 0 do 18 rokov neboli stanovené.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek:
Vzhľadom na nízku dávku a veľmi nízku systémovú expozíciu (pozri časť 5.2) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene:
Vzhľadom na nízku dávku a veľmi nízku systémovú expozíciu (pozri časť 5.2) nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Spôsob podávania
Intrakamerálne použitie.
Má sa postupovať podľa nasledujúceho postupu:
-
1. Päť minút pred vykonaním predoperačného aseptického postupu a prvého rezu sa má do oka vkvapnúť jedna až dve kvapky očnej instilácie obsahujúcej anestetikum.
-
2. Na začiatku chirurgického zákroku má očný chirurg pomocou bočného alebo hlavného portu pomalou injekciou intrakamerálne podať 0,2 ml lieku MYDRANE len v jednej injekcii.
4.3 Kontraindikácie
-
– Precitlivenosť na liečivá (tropikamid, fenylefríniumchlorid a lidokaíniumchlorid) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
– Známa precitlivenosť na anestetiká amidového typu.
-
– Známa precitlivenosť na deriváty atropínu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Osobitné upozornenia:
Odporúčaná dávka je 0,2 ml lieku MYDRANE; ďalšia dávka nemá byť podaná, nakoľko zvýšený účinok nebol preukázaný a bola pozorovaná zvýšená strata endoteliálnych buniek.
Pri odporúčanej dávke lieku MYDRANE sa nehlásili žiadne toxické účinky na endotel rohovky; napriek tomu sa však z dôvodu obmedzených údajov toto riziko nedá vylúčiť.
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s liekom MYDRANE u:
-
– pacientov s inzulín dependentným alebo nekontrolovaným diabetes mellitus,
-
– pacientov s ochorením rohovky, najmä u pacientov so súčasne prítomným poškodením buniek endotelu,
-
– pacientov s uveitídou v anamnéze,
-
– pacientov s abnormalitami očnej zreničky alebo s existujúcim poranením oka,
-
– pacientov s veľmi tmavou dúhovkou,
-
– pri chirurgickom zákroku na odstránenie sivého zákalu v kombinácii s transplantáciou rohovky.
Neexistujú žiadne skúsenosti s liekom MYDRANE u pacientov s rizikom syndrómu nestabilnej dúhovky. U takýchto pacientov môže byť prínosom stratégia postupnej dilatácie očnej zreničky s podaním očnej instilácie obsahujúcej mydriatikum na začiatku.
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s liekom MYDRANE pri operácii katarakty u pacientov, ktorým bolo podané lokálne mydriatikum, a u ktorých dôjde počas operácie k zúženiu zreničky (dokonca aj mióze).
MYDRANE sa neodporúča používať pri chirurgickom zákroku na odstránenie sivého zákalu v kombinácii s vitrektómiou, z dôvodu vazokonstrikčných účinkov fenylefrínu.
MYDRANE sa neodporúča používať u jedincov s plytkou anteriórnou komorou alebo s akútnym glaukómom s úzkym uhlom v anamnéze.
Osobitné opatrenia pri používaní:
Preukázalo sa, že liek MYDRANE spôsobuje nedetegovateľné alebo veľmi nízke systémové koncentrácie liečiv (pozri časť 5.2). Keďže sú systémové účinky fenylefrínu a lidokaínu závislé od dávky, je nepravdepodobné, že sa tieto účinky objavia pri lieku MYDRANE. Riziko však nie je možné vylúčiť, a preto sa zdôrazňuje, že:
-
– fenylefrín má sympatomimetickú aktivitu, ktorá môže ovplyvniť pacientov v prípade hypertenzie, srdcových porúch, hypertyreózy, aterosklerózy alebo porúch prostaty a všetkých jedincov s kontraindikáciou pre užívanie systémových presorických amínov;
-
– lidokaín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s epilepsiou, myastheniou gravis, poruchami prevodovej funkcie srdca, kongestívnym srdcovým zlyhávaním, bradykardiou, závažným šokom, poruchou dýchacích funkcií alebo poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 10 ml/minútu.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom MYDRANE.
Keďže sa predpokladá, že je systémová expozícia veľmi nízka (pozri časť 5.2), systémové interakcie sú nepravdepodobné.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Neexistujú žiadne dostatočné údaje týkajúce sa používania fenylefrínu a tropikamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska účinkov na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod a postnatálny vývin.
Hoci štúdie na zvieratách neodhalili žiadny dôkaz škodlivého účinku na plod, lidokaín prechádza cez placentu a nemá sa podávať počas gravidity.
Napriek tomu, že sa predpokladá zanedbateľné systémového vychytávanie, nízka systémová expozícia sa nedá vylúčiť.
Liek MYDRANE sa preto nemá používať počas gravidity.
Laktácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa vylučovania fenylefrínu alebo tropikamidu do materského mlieka. Fenylefrín sa však po perorálnom podaní vstrebáva slabo, čo naznačuje, že vstrebávanie u dojčaťa by bolo zanedbateľné. Na druhej strane však dojčatá môžu byť veľmi citlivé na anticholínergiká a napriek predpokladanej nízkej systémovej expozícii sa tropikamid preto počas laktácie neodporúča.
Malé množstvá lidokaínu sa vylučujú do materského mlieka, a preto existuje možnosť vzniku alergickej reakcie u dieťaťa.
Liek MYDRANE sa preto nemá používať počas laktácie.
Fertilita
Neexistujú žiadne informácie o tom, či liek MYDRANE môže ovplyvniť fertilitu mužov alebo žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
MYDRANE má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje z dôvodu jeho mydriatického účinku. V dôsledku toho sa má pacientom po chirurgickom zákroku na odstránenie sivého zákalu s použitím jednej injekcie lieku MYDRANE odporučiť, aby neviedli vozidlá a/ani neobsluhovali stroje pokiaľ poruchy zraky pretrvávajú.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas klinických skúšaní (pozri časť 5.1) s liekom MYDRANE sa hlásili nežiaduce účinky. Väčšina z nich sa týkala očí a boli miernej až stredne závažnej intenzity.
Súhrn bezpečnostného profilu:
Ruptúra zadného puzdra šošovky a cystoidný makulárny edém sú známe komplikácie objavujúce sa počas alebo po operácii katarakty. Môžu sa objavovať menej často (u menej ako 1 zo 100 osôb).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií:
Nežiaduce udalosti sú zoradené do skupín podľa frekvencie nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá stanoviť z dostupných údajov).
Nežiaduce reakcie, hlásené počas klinických skúšok, sú v tabuľke nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov v poradí klesajúcej závažnosti v rámci každej zo skupiny frekvencie:
Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
Poruchy nervového systému | menej časté | bolesť hlavy |
Poruchy oka | menej časté | keratitída, cystoidný makulárny edém, zvýšený vnútroočný tlak, ruptúra zadného puzdra šošovky, očná hyperémia |
Poruchy ciev | menej časté | hypertenzia |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .
4.9 Predávkovanie
Vzhľadom na jednorazové podanie a nízku predpokladanú systémovú expozíciu lieku MYDRANE sa predávkovanie nepredpokladá; riziko predávkovania sa však nedá vylúčiť.
Jedna ampulka s obsahom 0,6 ml roztoku obsahuje 0,12 mg tropikamidu, 1,86 mg fenylefríniumchloridu a 6 mg lidokaíniumchloridu.
Príznakmi predávkovania fenylefrínom po oftalmologickom použití sú pravdepodobne účinky v dôsledku systémového vstrebania vrátane nadmernej únavy, potenia, závratu a pomalej srdcovej frekvencie a kómy.
Pretože má toxická reakcia na fenylefrín rýchly nástup a krátke trvanie, liečba má byť primárne podporná. Odporúčala sa rýchla injekcia rýchlo účinkujúceho alfa-adrenergného blokátora, ako je napr. fentolamín (v dávke 2 až 5 mg intravenózne).
Príznaky predávkovania tropikamidom po oftalmologickom použití zahŕňajú bolesť hlavy, rýchlu srdcovú frekvenciu, sucho v ústach a suchú kožu, nezvyčajnú ospanlivosť a sčervenanie.
Systémové účinky tropikamidu sa nepredpokladajú. Ak sa objaví predávkovanie spôsobujúce miestne účinky napr. pretrvávajúcu mydriázu, má sa použiť pilokarpín alebo 0,25 % m/v roztok fyzostigmínu. V prípade rozsiahleho vstrebania lidokaínu do krvného riečiska môžu príznaky zahŕňať účinky na CNS (ako napr. kŕče, bezvedomie a prípadné zastavenie dýchania) a kardiovaskulárne reakcie (ako napr. hypotenzia, útlm myokardu, bradykardia a možné zastavenie srdca).
Liečba pacientov trpiacich systémovými toxickými účinkami pozostáva z odstránenia kŕčov a zabezpečenia dostatočného okysličenia, ak je to nevyhnutné pomocou kontrolovanej ventilácie (kontrolovaného dýchania).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: mydriatiká a cykloplegiká, kombinácie tropikamidu ATC kód: S01FA56.
MYDRANE je roztok na intrakamerálnu injekciu, ktorý obsahuje kombináciu dvoch syntetických mydriatík (tropikamid – anticholínergikum a fenylefrín – alfa-sympatomimetikum) a jedného lokálneho anestetika (lidokaíniumchlorid).
Mechanizmus účinku:
Fenylefrín je priamo účinkujúce sympatomimetikum. Vyvoláva mydriázu prostredníctvom stimulácie alfa-adrenergných receptorov na svale zodpovednom za rozširovanie očnej zreničky (čo má za následok kontrakciu tohto svalu vyvolávajúcu dilatáciu očnej zreničky). Nemá takmer žiadny cykloplegický účinok.
Tropikamid je parasympatolytikum, ktoré väzbou na muskarínové M4 receptory na očných svaloch a spôsobuje ich blokádu. Bráni zvieraču dúhovky a svalu ciliárneho telieska reagovať na cholínergickú stimuláciu, čím vyvoláva dilatáciu očnej zreničky a paralýzu ciliárneho svalu (cyklopégia).
Lidokaín je lokálne anestetikum amidového typu. Účinkuje inhibíciou iónových refluxov potrebných na vyvolanie a vedenie impulzov, čím stabilizuje neuronálnu membránu.
Farmakodynamické účinky
Hoci tropikamid v monoterapii spôsobuje mydriázu a aj cykloplégiu, k dodatočnej mydriáze dochádza v prípade, ak sa súbežne použijú sympatomimetiká, ako je napr. fenylefrín. Takáto synergická kombinácia sa často predpisuje na dosiahnutie maximálnej dilatácie očnej zreničky pri odstraňovaní sivého zákalu.
V priemere 95 % dilatácie meranej pred injekciou viskoelastickej látky bolo dosiahnutých v rámci 30 sekúnd po jednorazovej intrakamerálnej injekcii 200 ^l lieku MYDRANE počas klinickej štúdie fázy II. Veľkosti očnej zreničky pozorované počas klinických skúšaní fázy II a III sú uvedené v tabuľke nižšie (pacienti, ktorí dostali jednorazovú intrakamerálnu injekciu 200 ^l lieku MYDRANE):
štúdia fázy II, n = 24 | štúdia fázy III, n = 181 | |||
v rámci 30 sekúnd po injekcii lieku Mydrane | po injekcii lieku Mydrane a po následnej injekcii viskoelastickej látky | po injekcii lieku Mydrane a po následnej injekcii viskoelastickej látky | krátko pred injekciou IOL | |
Veľkosť očnej zreničky (mm) | 6,7 (0,7) | 7,7 (0,7) | 7,8 (0,8) | 7,9 (0,9) |
Priemer (SD) Medián | 6,7 | 7,7 | 7,8 | 7,9 |
-
V štúdii fázy III bola veľkosť očnej zreničky po jednorazovej injekcii 200 ^l lieku MYDRANE a injekcii viskoelastickej látky (krátko pred kapsulorexiou) minimálne 7 mm u 86,7 % pacientov.
-
V týchto klinických štúdiách fázy II a III sa preukázalo, že mydriáza vyvolaná liekom MYDRANE bola stabilná až do ukončenia chirurgického zákroku.
Je známe, že k návratu na normálnu veľkosť očnej zreničky dochádza po 5 – 7 hodinách.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Mydriatické a anestestetické účinky lieku MYDRANE boli vyhodnocované v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III v porovnaní so štandardnou lokálnou liečbou (fenylefrín a tropikamid) u 555 pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok na odstránenie sivého zákalu s priemerom očnej zreničky > 7 mm po podaní lokálneho mydriatika. V obidvoch skupinách sa 5 minút a 1 minútu pred chirurgickým zákrokom do oka podal 1 % očná instilácia tetrakaínu.
Mydriáza:
Pri primárnych kritériách účinnosti a kombinovaných primárnych kritériách účinnosti sa v populácii mITT preukázala noninferiorita lieku MYDRANE oproti porovnávanej liečbe (0,5 % očná instilácia tropikamidu a 10 % očná instilácia fenylefrínu, podanie jednej kvapky z každého lieku sa pred chirurgickým zákrokom opakovalo 3-krát (pozri tabuľku nižšie)):
populácia mITT | MYDRANE | porovnávaná liečba | rozdiel (%) medzi skupinami (MYDRANE-porovnávaný liek) [95 % IS] |
Primárne kritérium účinnosti Počet (%) pacientov s odpoveďou* 95 % IS | N = 268 265 (98,9) [96,8; 99,8] | N = 281 266 (94,7) [91,3; 97,0] | 4.2 [-4,2; 12,6] |
Kombinované primárne kritérium účinnosti Počet (%) pacientov s odpoveďou** 95% IS | N = 250 246 (98,4) [96,0; 99,6] | N = 261 246 (94,3) [90,7; 96,7] | 4.1 [-4,5; 12,8] |
* Pacient s odpoveďou bol definovaný ako pacient, u ktorého sa kapsulorexia vykonala bez použitia akejkoľvek ďalšej liečby mydriatikom ** Pacient s odpoveďou bol definovaný ako pacient, u ktorého sa kapsulorexia vykonala bez použitia akejkoľvek ďalšej liečby mydriatikom a u ktorého bola veľkosť očnej zreničky krátko pred kapsulorexiou > 5,5 mm. |
Počas štúdie fázy III dostalo 197 pacientov v skupine s liekom MYDRANE (N = 268) jednorazovú intrakamerálnu injekciu 200 pl a 71 pacientov dostalo ďalšiu intrakamerálnu injekciu 100 pl, pri ktorej sa preukázalo, že nemá žiadny významný prídavný účinok a bola pri nej pozorovaná zvýšená strata endoteliálnych buniek.
Analýza údajov o pacientoch s jednorazovou intrakamerálnou injekciou 200 pl, u ktorých sa kapsulorexia vykonala bez použitia akejkoľvek prídavnej liečby mydriatikom a u ktorých bola veľkosť očnej zreničky krátko pred kapsulorexiou > 6 mm, je uvedená v tabuľke nižšie.
200 u.l lieku MYDRANE | porovnávaná liečba | rozdiel (%) medzi skupinami (200 u.l lieku MYDRANE -porovnávaný liek) [95 % IS] | |
N | N = 181 | N = 261 | |
Počet pacientov (%) bez doplňujúcej liečby mydriatikom a s veľkosťou očnej zreničky krátko pred kapsulorexiou > 6 mm 95 % IS | 180 (99,4) [97,0; 100,0] | 246 (94,3) [90,7; 96,7] | 5.2 [-4,3; 14,6] |
Anestézia:
Pred intraokulárnym podaním injekcie do očnej šošovky mal pacient štatisticky významne lepší pocit pri lieku MYDRANE (p = 0,034) a nepozoroval sa žiadny štatisticky významný rozdiel medzi skupinami v iných časových úsekoch chirurgického zákroku (pred injekciou viskoelastickej látky, kapsulorexiou a injekčným podaním cefuroxímu).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pre liek MYDRANE nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje týkajúce sa oka.
Po intrakamerálnej injekcii lieku MYDRANE u 15 pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok na odstránenie sivého zákalu boli plazmatické koncentrácie liečiv stanovené 2, 12 a 30 minút po podaní injekcie porovnávané so štandardnou lokálnou liečbou (10 % očná instilácia fenylefrínu a 0,5 % očná instilácia tropikamidu). Pri tropikamide boli všetci pacienti v skupine s liekom MYDRANE pod hranicou kvantifikácie (< 0,1 ng/ml), zatiaľ čo v porovnávacej skupine mali všetci pacienti hladinu nad túto hranicu. Hladinu fenylefrínu (hranica kvantifikácie < 0,1 ng/ml) nebolo možné stanoviť u všetkých pacientov v skupine s liekom MYDRANE s výnimkou 2 pacientov (maximum 0,59 ng/ml) v porovnaní so všetkými pacientmi v porovnávacej skupine s hladinou nad hranicu kvantifikácie (maximum 1,42 ng/ml). Plazmatická koncentrácia lidokaínu bola stanovená u všetkých pacientov ošetrených liekom MYDRANE s najvyššou koncentráciou 1,45 ng/ml (dostatočne pod hodnotami spôsobujúcimi niektorého systémové účinky: rozmedzie od 1 500 do 5 000 pg/ml).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U králikov bola očná znášanlivosť po jednorazovom intrakamerálnom podaní 200pl lieku MYDRANE s vypláchnutím alebo bez neho (štrbinová lampa, vodná tyndalizácia, hrúbka rohovky a hustota buniek endotelu, elektroretinografia a histológia) veľmi dobrá v období siedmich dní po podaní dávky.
Prejavy očnej neznášanlivosti sa pozorovali len pri liekoch s vyššou koncentráciou troch liečiv (na úrovni alebo viac ako 5-násobku koncentrácií v lieku MYDRANE). Pri najvyššej skúmanej koncentrácii (10-násobok) sa preukázalo, že zvyšuje hrúbku rohovky a závažné očné zmeny viedli k tomu, že na 3. deň jedno zviera uhynulo.
Systémová toxicita fixnej kombinácie fenylefrínu, tropikamidu a lidokaínu sa neskúmala. Napriek tomu sa pri kombinácii neočakáva žiadne osobitné riziko, pretože sa oftalmologická bezpečnosť troch jednotlivých liečiv považuje za stanovenú a liek MYDRANE je len na podanie vo forme jednej intrakamerálnej injekcie.
Vo fixnej kombinácii sa takisto sa neskúmala farmakologická bezpečnosť, genotoxicita a reprodukčná toxicita jednotlivých liečiv. U potkanov viedlo podanie fenylefrínu (12,5 mg/kg, s.c.) k zníženiu prietoku krvi maternicou (zníženie o 86,8 % za približne 15 minút), na základe čoho vykazuje fetotoxické a koteratogénne vlastnosti. Pri lidokaíne sa v štúdiách embryonálneho/fetálneho vývinu u potkanov a králikov nepozorovali žiadne teratogénne účinky. Embryotoxicita a zníženie miery postnatálneho prežívania sa pozorovali len pri maternotoxických dávkach. Lidokaín nebol ani genotoxický.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
chlorid sodný
dodekahydrát fosforečnanu sodného
dihydrát fosforečnanu sodného dinátrium edetát
voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
V literatúre a počas klinických skúšaní sa pri liečivách nehlásili žiadne inkompatibility s väčšinou bežne používaných liekov pri operácii sivého zákalu. Pri bežných viskoelastických látkach sa to potvrdilo aj skúškou farmaceutickej interakcie.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálneho podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Laboratoires THEA
12, Rue Louis Blériot
63017 Clermont-Ferrand Cedex 2
Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
64/0323/15-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 09. Augusta 2015