NATRIXAM 1,5 mg/5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

NATRIXAM 1,5 mg/10 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 1,5 mg indapamidu a 6,935 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 5 mg amlodipínu. Jedna tableta obsahuje 1,5 mg indapamidu a 13,87 mg amlodipín besilátu, čo zodpovedá 10 mg amlodipínu.

Pomocná látka so známym účinkom: 104,5 mg monohydrátu laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s riadeným uvoľňovaním.

Biela okrúhla filmom obalená dvojvrstvová tableta s riadeným uvoľňovaním, s priemerom 9 mm s vyrytým na jednej strane.

Ružová okrúhla filmom obalená dvojvrstvová tableta s riadeným uvoľňovaním, s priemerom 9 mm s vyrytým na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

NATRIXAM je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorí sú už kontrolovaní indapamidom a amlodipínom podávanými súbežne v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Jedna tableta denne ako jednotlivá dávka, prednostne užitá ráno, prehltnutá vcelku s vodou a nežuvaná.

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná ako začiatočná liečba.

Ak je potrebná zmena dávkovania, má sa titrovať s jednotlivými zložkami.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť NATRIXAMU u detí a dospievajúcich neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4)

V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Staršie osoby (pozri časti 4.4 a 5.2)

Staršie osoby môžu byť liečené NATRIXAMOM podľa funkcie obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4)

V prípade ťažkej poruchy funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

Odporúčania pre dávkovanie amlodipínu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene neboli stanovené, a preto má byť výber dávky opatrný a má sa začať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia (pozri časti 4.4 a 5.2).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na liečivá, na iné sulfónamidy, na dihydropyridínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• – závažné zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min)

• – hepatálna encefalopatia alebo ťažká porucha funkcie pečene

• – hypokaliémia

• – laktácia

• – závažná hypotenzia

• – šok (vrátane kardiogénneho šoku)

• – obštrukcia prietoku ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)

• – hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Hepatálna encefalopatia

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidom príbuzné diuretiká spôsobiť hepatálnu encefalopatiu, najmä v prípade elektrolytickej nerovnováhy. V takomto prípade sa vzhľadom na prítomnosť indapamidu musí podávanie NATRIXAMU okamžite ukončiť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak je opätovné podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponované časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Opatrenia pri užívaní

Hypertenzná kríza: Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v prípade hypertenznej krízy neboli stanovené.

Vodná a elektrolytická rovnováha

• Plazmatická hladina sodíka
• Plazmatická hladina draslíka
• Plazmatická hladina vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významná hyperkalciémia môže byť spojená s nediagnosti­kovaným hyperparatyre­oidizmom. V takomto prípade má byť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok liečba ukončená.

Hladina glukózy v krvi

Vzhľadom na prítomnosť indapamidu je u diabetikov dôležité monitorovanie hladiny glukózy v krvi, najmä ak je prítomná hypokaliémia.

Srdcové zlyhávanie

Pacienti so srdcovým zlyhávaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (NYHA trieda III a IV) bolo hlásenie výskytu pľúcneho edému častejšie v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine, ktorá dostávala placebo. U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním sa majú blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, používať s opatrnosťou, pretože môžu zvýšiť riziko ďalších kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Funkcia obličiek

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len miernej poruche funkcie obličiek (hladiny plazmatického kreatinínu nižšie ako 25 mg/l, t.j. 220 pmol/l u dospelých).

U starších pacientov sa má hodnota tejto plazmatickej hladiny kreatinínu upraviť tak, aby zohľadnila vek, telesnú hmotnosť a pohlavie pacienta.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. To môže viesť k zvýšeniu hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky u pacientov s normálnou funkciou obličiek, môže však zhoršiť už existujúcu renálnu insuficienciu.

Amlodipín sa môže používať u pacientov s renálnym zlyhaním v normálnych dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nesúvisia so stupňom poškodenia funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Účinok kombinácie NATRIXAMU sa neskúšal u pacientov s renálnou dysfunkciou. U pacientov s poškodením funkcie obličiek majú dávky NATRIXAMU rešpektovať dávky jednotlivých zložiek užívaných oddelene.

Kyselina močová

Vzhľadom na prítomnosť indapamidu môže byť zvýšená tendencia k vzniku záchvatov dny u hyperurikemických pacientov.

Funkcia pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je polčas amlodipínu predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozmedzia a je potrebná opatrnosť na začiatku liečby ako aj pri zvyšovaní dávky.

Účinok kombinácie NATRIXAMU sa neskúšal u pacientov s hepatálnou dysfunkciou. Treba vziať do úvahy účinok indapamidu a amlodipínu. NATRIXAM je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene treba postupovať s opatrnosťou.

Staršie osoby

Starší pacienti môžu byť liečení NATRIXAMOM v závislosti od funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s indapamidom

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú

Lítium

Zvýšené hodnoty plazmatického lítia so známkami predávkovania, ako napríklad pri neslanej diéte (znížené vylučovanie lítia močom). Ak je však použitie diuretika potrebné, vyžaduje sa pozorné monitorovanie plazmatickej koncentrácie lítia a upravenie dávky lieku.

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť pri užívaní

Lieky vyvolávajúce torsades de pointes

• – antiarytmiká triedy Ia (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid),

• - antiarytmiká triedy III (amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid),

• - niektoré antipsychotiká:

fenotiazíny (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid),

butyrofenóny (droperidol, haloperidol),

iné: bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, moxifloxacín, vinkamín i.v.

Zvýšené riziko vzniku ventrikulárnych arytmií, obzvlášť torsades de pointes (hypokaliémia je rizikový faktor).

Pred použitím tejto kombinácie vyšetrite, či pacient nemá hypokaliémiu, a ak je to potrebné, upravte hladiny draslíka. Vykonávajte klinické kontroly, kontroly plazmatických elektrolytov a sledujte EKG.

Používajte liečivá, ktoré u pacientov s hypokaliémiou nespôsobujú torsades de pointes.

Nesteroidné antiflogistiká (systémové podanie) vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, vysokých dávok kyseliny salicylovej (> 3 g/deň)

Možné zníženie antihypertenzného účinku indapamidu.

Riziko akútneho renálneho zlyhania u dehydratovaných pacientov (znížená glomerulárna filtrácia).

Hydratujte pacienta; na začiatku liečby monitorujte renálne funkcie.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)

Ak sa liečba ACE inhibítorom začne pri súčasne prítomnej deplécii sodíka (najmä u pacientov so stenózou renálnej artérie), existuje riziko vzniku náhlej hypotenzie a/alebo akútneho renálneho zlyhania.

Pri hypertenzii, ak predchádzajúca liečba diuretikami spôsobila depléciu sodíka, je potrebné:

• – buď vysadiť diuretikum 3 dni pred začatím liečby ACE inhibítorom a v prípade potreby znovu začať podávať hypokaliemizujúce diuretikum,

• – alebo podávať nízke počiatočné dávky ACE inhibítora a dávky postupne zvyšovať.

Pri kongestívnom srdcovom zlyhávaní začnite liečbu veľmi nízkou dávkou ACE inhibítora, ak je to možné, tak po znížení dávky súbežne podávaného hypokaliemizujúceho diuretika.

V každom prípade počas prvých týždňov liečby ACE inhibítorom monitorujte renálnu funkciu (plazmatickú hladinu kreatinínu).

Iné lieky spôsobujúce hypokaliémiu: amfotericín B (i.v.), gluko- a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva

Zvýšené riziko hypokaliémie (aditívny účinok).

Je potrebné monitorovať a prípadne upraviť plazmatickú hladinu draslíka. Musí sa na to myslieť najmä

v prípade súbežnej liečby digitalisom. Používajte nestimulačné laxatíva.

Prípravky obsahujúce digitalis

Hypokaliémia je predisponujúca k prejaveniu sa toxických účinkov digitalisu.

Monitorujte plazmatickú hladinu draslíka a EKG a v prípade potreby upravte liečbu.

Baklofén

Zvýšený antihypertenzný účinok.

Hydratujte pacienta; na začiatku liečby monitorujte renálnu funkciu.

Alopurinol

Súbežná liečba indapamidom môže zvýšiť výskyt hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy

Draslík šetriace diuretiká (amilorid, spironolaktón, triamterén)

Hoci sú racionálne kombinácie u niektorých pacientov užitočné, vždy sa môže vyskytnúť hypokaliémia alebo hyperkaliémia (najmä u pacientov s renálnym zlyhaním alebo diabetom). Má sa monitorovať plazmatická hladina draslíka a EKG, v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Metformín

Zvýšené riziko vzniku metformínom indukovanej laktátovej acidózy kvôli existujúcej možnosti funkčného renálneho zlyhania spojeného s diuretikami, obzvlášť so slučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 ^mol/l) u mužov a 12 mg/l (110 ^mol/l) u žien.

Jódované kontrastné látky

Pri dehydratácii spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútneho renálneho zlyhania, obzvlášť pri použití vysokých dávok jódovaných kontrastných látok.

Pred podaním jódovaných zlúčenín je nevyhnutná rehydratácia.

Imipramínu príbuzné antidepresíva, neuroleptiká

Antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Vápnik (soli)

Riziko hyperkalciémie v dôsledku zníženého vylučovania vápnika močom.

Cyklosporín, takrolimus

Riziko zvýšenia plazmatického kreatinínu bez zmeny hladín cirkulujúceho cyklosporínu, a to aj bez deplécie vody/sodíka.

Kortikosteroidy, tetrakozaktid (systémové podanie)

Znížený antihypertenzný účinok (retencia vody/sodíka spôsobená kortikosteroidmi).

Súvisiace s amlodipínom

Dantrolén (infúzia): U zvierat sú po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozorované smrteľné komorové fibrilácie a kardiovaskulárny kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovým džúsom sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie krvného tlaku.

CYP3A4 inhibítory: Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k signifikantnému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike môže byť viac výrazný u starších pacientov. Môže sa preto vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

U pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom je zvýšené riziko hypotenzie. V prípade podávania amplodipínu spolu s klaritromycínom sa odporúča podrobné sledovanie pacientov.

CYP3A4 induktory: Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežným užívaním s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže byť znížená plazmatická koncentrácia amlodipínu. Amlodipín sa má v kombinácii s induktormi CYP3A4 užívať s opatrnosťou.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Účinok amlodipínu znižovať krvný tlak zvyšuje účinky ostatných liekov s antihypertenznými vlastnosťami na znižovanie krvného tlaku.

V klinických interakčných štúdiách nemal amlodipín žiadny vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

Takrolimus: Pri súbežnom podávaní s amlodipínom je riziko zvýšených hladín takrolimu v krvi. Pri podávaní amlodipínu u pacienta liečeného takrolimom sa vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu v krvi, a ak je to potrebné, úprava dávky takrolimu, s cieľom vyhnúť sa toxicite takrolimu.

Cyklosporín: Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s cyklosporínom a amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov alebo inej populácie, s výnimkou pacientov po transplantácii obličky, u ktorých sa pozorovalo premenlivé zvyšovanie minimálnej koncentrácie cyklosporínu (v priemerne 0% – 40%). U pacientov po transplantácii obličky užívajúcich amlodipín je potrebné zvážiť monitorovanie hladín cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, znížiť dávku cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podávanie viacnásobných dávok amlodipínu 10 mg so simvastatínom 80 mg viedlo k 77% zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tejto kombinácie liečiv na graviditu a laktáciu:

NATRIXAM sa počas gravidity neodporúča.

NATRIXAM je počas laktácie kontraindikovaný.

Gravidita

Súvisiace s indapamidom

Údaje o účinku indapamidu u gravidných žien nie sú k dispozícii alebo sú len obmedzené (menej ako 300 ukončených gravidít). Dlhodobé vystavenie účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov, ak došlo k expozícii na konci gravidity.

Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky týkajúce sa reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť podávania amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Súvisiace s indapamidom

Informácie o vylučovaní indapamidu/me­tabolitov do ľudského materského mlieka sú nedostatočné. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na sulfónamidové deriváty a hypokaliémia. Riziko pre novorodencov/doj­čatá nie je možné vylúčiť. Indapamid úzko súvisí s tiazidovými diuretikami, ktoré boli spojené so znížením alebo až potlačením vylučovania mlieka počas laktácie.

Súvisiace s amlodipínom

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

Súvisiace s indapamidom

Štúdie reprodukčnej toxicity nepreukázali vplyv na fertilitu u samíc a samcov potkana (pozri časť 5.3). Nepredpokladá sa účinok na fertilitu u ľudí.

Súvisiace s amlodipínom

U niektorých pacientov, liečených blokátormi kalciových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch bol pozorovaný vedľajší účinok na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

NATRIXAM má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje:

• – Indapamid neovplyvňuje bdelosť, ale v individuálnych prípadoch sa môžu vyskytnúť rôzne reakcie spojené so znížením krvného tlaku, najmä na začiatku liečby alebo po pridaní iného antihypertenzíva. Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje narušená.

• – Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nauzeou, ich schopnosť reagovať môže byť znížená. Opatrnosť sa odporúča hlavne na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami spojenými s užívaním indapamidu a amlodipínu podávanými samostatne boli hypokaliémia, somnolencia, závrat, bolesť hlavy, zhoršenie zraku, diplopia, palpitácie, sčervenanie, dyspnoe, bolesť brucha, nauzea, dyspepsia, zmenená činnosť čriev, hnačka, zápcha, makulopapulárna vyrážka, opuch členkov, svalové spazmy, edém, únava a asténia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby indapamidom a amlodipínom s nasledujúcimi frekvenciami: Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových Nežiaduce účinky Frekvencia

* zodpovedný za dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu. Súbežná strata chloridových iónov môže viesť k sekundárnej kompenzačnej metabolickej alkalóze: výskyt a stupeň tohto účinku je mierny.

väčšinou zhodné s cholestázou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú informácie o predávkovaní NATRIXAMOM u ľudí.

Pre indapamid:

Príznaky

Pri indapamide sa toxické účinky nepozorovali až do dávky 40 mg, t.j. 27-násobok terapeutickej dávky. Príznaky akútnej otravy sa prejavujú hlavne ako narušenie rovnováhy vody/elektrolytov (hyponatriémia, hypokaliémia). Z klinických prejavov prichádza do úvahy nauzea, vracanie, hypotenzia, kŕče, závraty, ospalosť, zmätenosť, polyúria alebo oligúria až anúria (v dôsledku hypovolémie).

Liečba

Prvá pomoc spočíva v urýchlenej eliminácii užitej látky (látok) výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia s následnou obnovou rovnováhy vody/elektrolytov v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Pre amlodipín:

Skúsenosti s úmyselným predávkovaním u ľudí sú obmedzené.

Príznaky

Dostupné údaje naznačujú, že masívne predávkovanie môže spôsobiť nadmernú periférnu vazodilatáciu a možnú reflexnú tachykardiu. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhodobá systémová hypotenzia až šok s fatálnym koncom.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia po predávkovaní amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a dýchacej činnosti, zdvihnutie končatín a sledovanie objemu tekutín v obehu a objemu moču.

Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie kalciumglukonátu.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. U zdravých dobrovoľníkov bolo dokázané, že užitie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje absorpciu amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, je nepravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory kalciového kanála a diuretiká, ATC kód: C08GA02

Mechanizmus účinku

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje re-absorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyri­dínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev.

Farmakodynamické účinky

Štúdie fázy II a III s indapamidom v monoterapii preukázali antihypertenzný účinok trvajúci 24 hodín. Tento účinok sa dosiahol pri dávkach vyvolávajúcich len mierny diuretický účinok.

Antihypertenzný účinok indapamidu súvisí so zlepšením pružnosti artérií a znížením arteriolárnej a celkovej periférnej rezistencie.

Indapamid redukuje hypertrofiu ľavej komory.

Pri tiazidových a im príbuzných diuretikách dosiahne terapeutický účinok pri istej dávke plató, zatiaľ čo výskyt nežiaducich účinkov naďalej so zvyšovaním dávky stúpa. Dávka sa nemá zvyšovať, ak je liečba neúčinná.

U hypertenzných pacientov bolo z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska taktiež dokázané, že indapamid:

• - neinterferuje s metabolizmom lipidov: triglyceridov, LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu;

• - neinterferuje s metabolizmom karbohydrátov, a to ani u diabetických pacientov s hypertenziou.

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu krvného tlaku v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických hladín lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

NATRIXAM nebol skúšaný na morbiditu a mortalitu.

• V prípade amlodipínu bola vykonaná randomizovaná dvojito zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“) na porovnanie liečby novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

• V primárnom cieľovom ukazovateli nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podávanie indapamidu a amlodipínu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich samostatným podávaním.

Indapamid

Indapamid v dávke 1,5 mg sa dodáva v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním, založenej na matricovom systéme, v ktorom je liečivo rozptýlené v podpornom systéme, čo umožňuje jeho postupné uvoľňovanie.

Absorpcia

Uvoľnená frakcia indapamidu sa rýchlo a úplne absorbuje gastrointestinálnym tráviacim traktom. Príjem potravy mierne zvyšuje rýchlosť absorpcie, nemá však vplyv na množstvo absorbovaného liečiva. Po užití jednorazovej dávky sa maximálna sérová koncentrácia dosahuje približne o 12 hodín, opakované podanie znižuje variabilitu sérových koncentrácií medzi 2 dávkami. Existuje intraindividuálna variabilita.

Distribúcia

Väzba indapamidu na plazmatické proteíny je 79 %.

Plazmatický polčas eliminácie je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín).

Rovnovážny stav sa dosiahne po 7 dňoch.

Opakované podávanie nevedie k akumulácii.

Eliminácia

Eliminácia je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Vysokorizikoví jedinci

U pacientov s renálnym zlyhaním sa farmakokinetické parametre nemenia.

Amlodipín

Amlodipín sa dodáva v liekovej forme s okamžitým uvoľňovaním.

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatický proteín

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a vrcholové plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 –80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro preukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Biotransformá­cia/eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa značne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje močom.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Dostupné sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zvýšenie AUC približne o 40 – 60 %.

Použitie u starších osôb

Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu byť znížený, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Zvýšenie AUC a predĺženie polčasu eliminácie u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli v rozsahu, ktorý sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

NATRIXAM nebol študovaný v neklinických štúdiách.

Indapamid:

Najvyššie dávky podané perorálne rôznym živočíšnym druhom (40– až 8 000-násobky terapeutickej dávky) potvrdili exacerbáciu diuretických vlastností indapamidu. Hlavné symptómy otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podaným intravenózne alebo intraperitoneálne boli spojené s farmakologickým účinkom indapamidu, t.j. s bradypnoe a periférnou vazodilatáciou.

Testy na mutagénne a karcinogénne vlastnosti indapamidu boli negatívne.

Štúdie reprodukčnej toxicity nepreukázali žiadny embryotoxický ani teratogénny účinok u potkana, myši a králika.

Fertilita nebola poškodená ani u samcov ani samíc potkanov.

Amlodipín:

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-násobne vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poruchy fertility

Nepreukázal sa žiadny účinok na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m²). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipín besilátom 30 dní dávkou porovnateľnou s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy folikulostimu­lačného hormónu a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší liečených amlodipín v potrave po dobu dvoch rokov v koncentráciách prepočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej^* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m²) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

^*Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním:

Jadro tablety: hypromelóza (E464) monohydrát laktózy magnéziumstearát (E572) povidón (E1201) koloidný oxid kremičitý bezvodý dihydrát hydrogénfosfo­rečnanu vápenatého mikrokryštalická celulóza (E460) sodná soľ kroskarmelózy (E468) predželatínovaný kukuričný škrob

Filmotvorná vrstva:

glycerol (E422) hypromelóza (E464) makrogol 6000 magnézium­stearát (E572) oxid titaničitý (E171)

NATRIXAM 1,5 mg/10 mg tablety s riadeným uvoľňovaním:

Jadro tablety: hypromelóza (E464) monohydrát laktózy magnéziumstearát (E572) povidón (E1201) koloidný oxid kremičitý bezvodý dihydrát hydrogénfosfo­rečnanu vápenatého mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

predželatínovaný kukuričný škrob

Filmotvorná vrstva:

glycerol (E422) hypromelóza (E464) červený oxid železitý (E172) makrogol 6000 magnézium­stearát (E572) oxid titaničitý (E171)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blistre PVC/hliník:

1×15 (15) tabliet, 2×15 (30) tabliet, 4×15 (60) tabliet, 6×15 (90) tabliet

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou so skrutkovacím polypropylénovým uzáverom:

1×100 (100) tabliet, 5×100 (500) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex- Francúzsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg tablety s riadeným uvoľňovaním: 58/0434/13-S

NATRIXAM 1,5 mg/10 mg tablety s riadeným uvoľňovaním: 58/0435/13-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. novembra 2013