NAVITEN COMBI 600 mg/12,5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Naviten Combi 600 mg/12,5 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 600 mg eprosartanu (ako eprosartan mesylát) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žltohnedé filmom obalené tablety v tvare kapsuly.

Nápis na jednej strane tablety je “5147“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia. Naviten Combi je indikovaný pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným eprosartanom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná denná dávka je jedna tableta Navitenu Combi jedenkrát denne, užívaná ráno.

Prechod z monoterapie eprosartanom na fixnú kombináciu sa môže zvážiť po 8 týždňovej stabilizácii krvného tlaku.

Naviten Combi sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Starší pacienti

Nie je potrebné upravovať dávku v závislosti od veku, hoci u tejto populácie je k dispozícií len obmedzené množstvo informácií.

Pediatrická populácia

Podávanie deťom do 18 rokov sa neodporúča, pretože bezpečnosť a účinnosť Navitenu Combi u detí nebola stanovená.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Užívanie Navitenu Combi u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča, lebo v súčasnosti sú len obmedzené skúsenosti s použitím eprosartanu mesylátu u týchto pacientov.

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je Naviten Combi kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Nie je potrebné upravovať dávku u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >30 ml/min). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je Naviten Combi kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na eprosartan, sulfonamidové deriváty (ako hydrochlorotiazid) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
• Ťažká porucha funkcie pečene.
• Cholestáza a obštrukčné poruchy žlčových ciest.
• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30ml/min).
• Hemodynamicky významné bilaterálne renovaskulárne ochorenie alebo ťažká stenóza renálnej artérie jednej fungujúcej obličky.
• Hypokaliémia alebo hyperkalciémia rezistentná na terapiu.
• Hyponatriémia rezistentná na terapiu.
• Symptomatická hyperurikémia/dna.
• Súbežné používanie Navitenu Combi s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované

u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitívne reakcie na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiami

v anamnéze, vrátane hypersenzitivity na deriváty sulfónamidov.

Pacienti s rizikom poruchy funkcie obličiek

U niektorých pacientov, ktorých obličková funkcia je trvale závislá prevažne od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti s ťažkou srdcovou nedostatočnosťou [klasifikácia NYHA: trieda IV], bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo stenózou renálnej artérie solitárnej obličky) je počas liečby inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) riziko vzniku oligúrie a/alebo progresívnej azotémie a v zriedkavých prípadoch akútneho zlyhania obličiek. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší u pacientov, ktorí sú súbežne liečení diuretikom. Terapeutické skúsenosti s inhibítormi receptorov pre angiotenzín II, ako je eprosartan, nie sú dostatočné na to, aby sa určilo, či je podobné riziko zhoršenia funkcie obličiek u takýchto pacientov. Funkcia obličiek sa má starostlivo sledovať, pretože týmto pacientom hrozí zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1). Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie obličiek a transplantácia obličky

Ak sa má kombinácia eprosartanu + hydrochlorotiazidu podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek, je potrebné pred začatím liečby kombináciou eprosartanu + hydrochlorotiazidu a potom počas liečby v pravidelných intervaloch vyšetriť funkciu obličiek, hodnoty draslíka a kyseliny močovej v sére. Ak k zhoršeniu funkcie obličiek dôjde počas liečby kombináciou eprosartanu + hydrochlorotiazidu, liečba sa má prehodnotiť (pozri časť 4.3). V súvislosti s hydrochloro­tiazidom sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek môže vyskytnúť azotémia.

S podávaním Navitenu Combi 600 mg/12,5 mg pacientom po transplantácii obličky nie sú žiadne

skúsenosti.

Porucha funkcie pečene

Podávanie eprosartanu pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene si vyžaduje zvláštnu pozornosť, pretože skúsenosti v tejto skupine pacientov sú obmedzené. U pacientov s miernou až stredne ťažkou nedostatočnosťou pečene sa má hydrochlorotiazid použiť so zvýšenou opatrnosťou, pretože môže spôsobiť intrahepatálnu cholestázu. Zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu vyvolať pečeňovú kómu.

Metabolické a endokrinné poruchy

Hydrochlorotiazid môže zhoršovať glukózovú toleranciu, čo si môže vyžadovať úpravu dávkovania antidiabetík (pozri časť 4.5). Počas liečby Navitenom Combi 600 mg/12,5 mg môže dôjsť k manifestácii latentného diabetes mellitus. Pri dávke 12,5 mg hydrochlorotiazidu v lieku Naviten Combi 600 mg/12,5 mg sa pozorovali iba mierne nežiaduce účinky na metabolizmus a endokrinný systém (zvýšené hodnoty cholesterolu a triglyceridov v sére).

Nerovnováha elektrolytov

Hydrochlorotiazid môže zapríčiniť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia, hypomagnezémia a hypochloremická alkalóza).

Rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich diuretiká sa musí zvážiť pravidelné sledovanie elektrolytov v sére. Kálium šetriace diuretiká, doplnky s obsahom draslíka alebo náhrady solí s obsahom draslíka sa pri súbežnom podávaní s eprosartanom musia podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

Hydrochlorotiazid, sulfónamid, môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, výsledkom ktorej je náhla prechodná myopia a akútny glaukóm so zatvoreným uhlom. Príznaky zahŕňajú náhle zníženie zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a väčšinou sa objavujú do niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm zatvoreného uhla môže viesť k trvalej strate zraku. Základným krokom je čo najrýchlejšie vysadenie hydrochlorotiazidu. Ak nedôjde k úprave vnútroočného tlaku, môže byť potrebné, aby sa zvážila okamžitá medikamentózna alebo chirurgická liečba. Rizikovými faktormi pre vznik glaukómu so zatvoreným uhlom môže byť alergia na sulfónamid alebo na penicilín v anamnéze.

Hypotenzia

Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s ťažkou depléciou sodíka alebo objemu, napr. v dôsledku vysokých dávok diuretík, obmedzenia množstva soli v strave, hnačky alebo vracania. Pred liečbou Navitenom Combi 600 mg/12,5 mg sa má deplécia sodíka a/alebo objemu korigovať.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Liečba pacientov so stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou si rovnako ako v prípade iných vazodilatancií vyžaduje opatrnosť.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom neodpovedajú dostatočne na liečbu antihypertenzívami, ktoré účinkujú prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón. Preto sa liečba Navitenom Combi 600 mg/12,5 mg neodporúča.

Ischemická choroba srdca

U pacientov s ischemickou chorobou srdca sú obmedzené skúsenosti.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II sa nemá začať v gravidite. Pokiaľ sa zotrvanie v liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II považuje za nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu je potrebné zvoliť inú vhodnú antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Ak sa zistí gravidita, liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II sa musí ihneď ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať iná vhodná liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Ďalšie upozornenia a opatrenia

Pri liečbe tiazidovými diuretikami bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Hydrochlorotiazid môže byť príčinou pozitívneho výsledku dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne interakcie súvisiace s eprosartanom a hydrochloroti­azidom

Spoločné užívanie sa neodporúča

Lítium

Spoločné podávanie lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a zriedkavejšie blokátormi receptorov angiotenzínu II viedlo k reverzibilnému zvýšeniu koncentrácií lítia v sére a jeho toxicity. Okrem toho je znížený renálny klírens lítia a následne môže byť zvýšené riziko toxicity lítia. Preto užívanie Navitenu Combi a lítia spoločne sa neodporúča (pozri časť 4.4.). Ak je nevyhnutné spoločné použitie, odporúča sa starostlivé sledovanie hladín lítia v sére.

Spoločné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Baclofen

Môže dôjsť k zosilneniu antihypertenzného účinku.

Nesteroidné protizápalové lieky

Rovnako ako u ACE inhibítorov, súbežné podávanie antagonistov receptorov angiotenzínu II a NSAID môže predstavovať zvýšené riziko zhoršenia funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a zvýšenia hodnoty draslíka v sére, najmä u pacientov s už zhoršenou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať s opatrnosťou najmä u starších ľudí. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní a má sa venovať pozornosť monitorovaniu funkcie obličiek po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch. Súbežné podávanie losartanu s NSAID indometacínom viedlo k zníženiu účinnosti blokátorov receptorov angiotenzínu II a skupinový účinok nie je možné vylúčiť.

Pri spoločnou užívaní je potrebné zohľadniť

Amifostin Antihypertenzný účinok môže byť zosilnený.

Ostatné antihypertenzíva

Antihypertenzný účinok Navitenu Combi môže byť pri spoločnom podávaní s ostatnými antihypertenzívami zvýšený.

Alkohol, barbituráty, narkotiká alebo antidepresíva

Môže byť zosilnená ortostatická hypotenzia.

Potenciálne interakcie eprosartanu

Spoločné užívanie sa neodporúča

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka v krvi:

Na základe skúseností s používaním ostatných liekov ovplyvňujúcich renín – angiotenzínový systém môže súčasné podávanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov (napr. heparín, ACE inhibítory) viesť k zvýšeniu sérovej hladiny draslíka. Ak sa má predpísať liek, ktorý zvyšuje hladinu draslíka v sére v kombinácii s Navitenom Combi odporúča sa sledovanie hladín draslíka v sére (pozri časť 4.4.)

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Potenciálne interakcie hydrochlorotiazidu

Spoločné užívanie sa neodporúča

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka v krvi:

Účinok hydrochlorotiazidu na stratu draslíka môže byť zosilnený súčasným podávaním iných liekov vyvolávajúcich stratu draslíka a hypokaliémiu (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G alebo deriváty kyseliny salicylovej). Taká kombinácia sa preto neodporúča (pozri časť 4.4.).

Spoločné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Soli vápnika a vitamín D

Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére vďaka zníženému vylučovaniu vápnika. Ak sa musia predpísať doplnky vápnika alebo lieky ovplyvňujúce hladiny vápnika v sére (napr. liečba vitamínom D), majú sa sledovať hladiny vápnika v sére a podľa toho sa má upraviť dávkovanie vápnika.

Cholestyramín a cholestipol (živica)

Vstrebávanie hydrochlorotiazidu je zhoršené v prítomnosti živice s výmenou aniónov, ako sú cholestyramín alebo cholestipol.

Táto interakcia sa však môže minimalizovať postupným užívaním hydrochlorotiazidu a živíc tak, že hydrochlorotiazid sa užije najmenej 4 hodiny pred, alebo 4–6 hodín po užití živice.

Digitalisové glykozidy

Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia môže podporovať výskyt srdcových arytmií vyvolaných digitalisom.

Lieky ovplyvnené poruchou draslíka v sére

Pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére a EKG sa odporúča, keď sa Naviten Combi podáva s liekmi, ktoré môžu byť ovplyvnené poruchami hladiny draslíka (napr. digitalisové glykozidy a antiarytmiká) a s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes (ventrikulárnu tachykardiu)- vrátane liekov (vrátane niektorých antiarytmík), hypokaliémia je predispozičný faktor torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie):

• Trieda Ia antiarytmík (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).
• Trieda III antiarytmík (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlorpromazín, levomepromazín, trifluórperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
• Iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrin, mizolastín, pentamidín, terfenadín, vinkamín i.v.).

Nepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlorotiazidom zvýšený.

Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén)

Zvýšenie biologickej dostupnosti tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdku.

Antidiabetické lieky (perorálne a inzulín)

Liečba tiazidmi môže ovplyvniť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetických liekov (pozri časť 4.4).

Metformin

Metformin sa má užívať s opatrnosťou pretože riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek spojeným s hydrochloro­tiazidom.

Betablokátory a diazoxid

Tiazidy môžu zvýšiť hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu.

Presorické amíny (napr. noradrenalín)

Účinok presorických amínov môže byť znížený.

Lieky užívané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol):

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére a preto môže byť potrebné upraviť dávkovanie urikozurických liekov. Môže byť potrebné zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné užívanie s tiazidom môže zvýšiť incidenciu reakcií precitlivenosti na alopurinol.

Amantadín

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov vyvolaných amantadínom.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy môžu znížiť vylučovanie cytotoxických liekov obličkami a zvyšovať ich myelosupresívny účinok.

Tetracyklíny

Spoločné podávanie tetracyklínov a tiazidových diuretík zvyšuje riziko tetracyklínom vyvolaného zvýšenia hladiny močoviny. Táto interakcia sa pravdepodobne netýka doxycyklínu.

Lieky znižujúce hladiny sodíka v sére

Hyponatriemický účinok hydrochlorotiazidu môže byť zintenzívnený súbežným podávaním s liekmi, ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká a pod. V prípade dlhodobého podávania týchto liekov je potrebná opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Blokátory receptorov angiotenzínu II

Požívanie blokátorov receptorov angiotenzínu II počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Požívanie blokátorov receptorov angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemôže byť vylúčené. Kým neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika užívania blokátorov angiotenzín II receptorov, môžu existovať pre túto skupinu liekov podobné riziká. Pokiaľ sa liečba blokátormi angiotenzín II receptorov považuje za nevyhnutnú, pacientkam plánujúcim tehotenstvo sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil na užívanie počas gravidity. Po zistený gravidity, sa má ihneď prerušiť liečba blokátormi angiotenzín II receptora a ak je to potrebné, má sa začať s alternatívnou terapiou.

Je známe, že vystavenie blokátorom angiotenzín II receptora počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, spomalenie kostnatenia lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). V prípade, že došlo k vystaveniu blokátorom angiotenzín II receptora od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vyšetrenie ultrazvukom na prekontrolovanie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali blokátory angiotenzín II receptorov, majú byť starostlivo sledované pre možnosť výskytu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Skúsenosti s užívaním hydrochlorotiazidu počas gravidity sú obmedzené, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku hydrochlorotiazidu, užívanie tohto lieku počas druhého a tretieho trimestra môže oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať za následok fetálne a neonatálne účinky, ako napríklad žltačku, elektrolytovú nerovnováhu a trombocytopéniu. Hydrochlorotiazid sa nemá podávať na liečbu gestačného edému, gestačnej hypertenzie alebo preeklampsie, kvôli riziku zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia. Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u gravidných žien, okrem zriedkavých prípadov, kedy sa nedá použiť iná liečba.

Dojčenie

Blokátory receptorov angiotenzínu II

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie týkajúce sa používania Navitenu Combi 600 mg/12,5 mg počas dojčenia, neodporúča sa užívať Naviten Combi 600 mg/12,5 mg a je lepšie zvoliť počas dojčenia alternatívnu liečbu s lepším bezpečnostným profilom, najmä počas dojčenia novorodenca alebo nedonoseného dieťaťa.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Vysoké dávky tiazidov vyvolávajú intenzívnu diurézu a môžu inhibovať tvorbu mlieka. Používanie Navitenu Combi 600 mg/12,5 mg počas dojčenia sa neodporúča. V prípade, že dojčiaca žena užíva Naviten Combi 600 mg/12,5 mg, dávky lieku majú byť čo najnižšie.

Fertilita

Neexistujú žiadne klinické údaje o vplyve na fertilitu. Predklinické údaje neodhalili žiadny vplyv eprosartanu na plodnosť mužov a žien. Nie sú k dispozícii žiadne predklinické údaje o možnom vplyve hydrochlorotiazidu na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale na základe farmakodynamických vlastností Navitenu Combi je ovplyvnenie schopnosti nepravdepodobné.

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa má vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa môžu objaviť občasné závraty alebo vyčerpanosť.

4.8 Nežiaduce účinky

• a. Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov liečených kombináciou eprosartan + hydrochlorotiazid sú bolesti hlavy, vyskytujúce sa približne u 11 % pacientov a nešpecifické gastrointestinálne ťažkosti, vyskytujúce sa približne u 8 % pacientov (versus 14 % a 8 % v prípade placeba).

• b. Súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce liekové reakcie (ADR), ktoré sa vyskytli v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach alebo boli publikované vo vedeckej literatúre, sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Podľa jednotlivých frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené podľa údajov týkajúcich sa eprosartanu, kombinácie eprosartanu s hydrochloro­tiazidom, ako aj hydrochlorotiazidu samotného (pozri poznámky pod tabuľkou).

NEŽIADUCE LIEKOVÉ REAKCIE HLÁSENÉ V PLACEBOM KONTROLOVANÝCH SKÚŠANIACH A VO VEDECKEJ LITERATÚRE

* Frekvencia výskytu na základe údajov vo vedeckej literatúre týkajúcich sa hydrochlorotiazidu. ** Výskyt v porovnaní s placebom nebol častejší.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú len obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Vyskytli sa jednotlivé postmarketingové hlásenia pri užití dávok až do 12 000 mg eprosartanu. Hoci väčšina pacientov nehlásila žiadne príznaky predávkovania, u jedného pacienta sa po užití 12 000 mg eprosartanu vyskytol cirkulačný kolaps. Pacient sa zotavil bez následkov. U kombinácie eprosartan + hydrochlorotiazid bola maximálna užitá dávka 3 600 mg eprosartanu/75 mg hydrochlorotiazidu. Táto dávka bola užitá počas pokusu o samovraždu.

Najpravdepodob­nejším príznakom predávkovania je hypotenzia. Ostatné symptómy môžu byť spojené s dehydratáciou a úbytkom elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a môže sa prejaviť ako nevoľnosť a spavosť. Liečba je symptomatická a podporná. Eprosartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. Nakoľko sa hemodialýzou dá odstrániť hydrochlorotiazid, nie je stanovené.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Eprosartan a diuretiká. ATC kód: C09DA02

Eprosartan

Eprosartan je nepeptický, perorálne účinný blokátor AT2 receptorov, bez tetrazolovej a bifenylovej skupiny, ktorý sa selektívne viaže na AT1 receptor.

Angiotenzín II je silne vazokonstrikčne primárne aktívny hormón zo systému renín-angiotenzín-aldosterónu, ktorý má dôležitú úlohu v patofyziológii hypertenzie.

Eprosartan u ľudí antagonizuje účinok angiotenzínu II na krvný tlak, na prietok krvi obličkami a na sekréciu aldosterónu.

Úprava krvného tlaku je bez výrazného kolísania po dobu 24 hodín bez posturálnej hypotenzie alebo reflexnej tachykardie po prvej dávke. Prerušenie liečby eprosartanom nevedie k rýchlemu zvýšeniu krvného tlaku.

Eprosartan nepotláča autoregulačné mechanizmy v obličkách. U zdravých mužov eprosartan preukázateľné zvyšoval priemerný prietok plazmy obličkami.

Eprosartan nezosilňuje účinky vyvolané zvýšenou hladinou bradykinínu (spôsobenou inhibítormi ACE), ako napr. kašeľ.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid je používané tiazidové diuretikum. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorpcie elektrolytov, zvyšujú vylučovanie tekutín, sodíka a chloridu. Diuretická schopnosť hydrochlorotiazidu znižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu, zvyšuje sekréciu aldosterónu, následne zvyšuje stratu draslíka a bikarbonátov močom a znižuje draslík v sére. Antihypertenzná účinnosť hydrochlorotiazidu je kombinovaný mechanizmus diuretického účinku a

priameho vaskulárneho vplyvu (zníženie vaskulárnej rezistencie).

Naviten Combi

• V placebom kontrolovanej klinickej štúdii u 473 pacientoch s esenciálnou hypertenziou, ktorá trvala 8 týždňov sa preukázalo, že kombinácia 600 mg eprosartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu je dobre tolerovaná a účinná. Naviten Combi znižoval systolický a diastolický krvný tlak na klinicky relevantný stupeň, signifikantne lepší ako pre obe látky zvlášť a placebo napriek vysokej odpovedi placeba (p = 0,08 pre porovnanie eprosartanu samotného a placeba). Tolerancia bola rovnaká pre obe eprosartan/hy­drochlorotiazid 600 mg/12,5 mg, eprosartan a placebo.

• V iných klinických štúdiách pacientom s diastolickým krvným tlakom medzi 98 a 114 mmHg, ktorých trojtýždňová liečba samotným eprosartanom 600 mg nebola dostatočná, bolo podané buď eprosartan/hy­drochlorotiazid 600 mg/12,5 mg alebo 600 mg erprosartanu samotného počas 8 týždňov. Kombinácia spôsobila štatisticky významné a klinicky relevantné ďalšie zníženie systolického

a diastolického tlaku u pacientov, ktorí dostatočne nereagovali na monoterapiu eprosartanom. Tolerancia kombinácie bola dobrá a porovnateľná s monoterapiou.

Len obmedzené údaje sú k dispozícii u pacientov starších ako 80 rokov.

Účinok kombinácie eprosartanu a hydrochlorotiazidu na mortalitu a morbiditu nebola študovaná. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Eprosartan

Absolútna biologická dostupnosť eprosartanu po perorálnom podaní je približne 13 %. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne za 1 až 2 hodiny po užití nalačno. Eliminačný polčas eprosartanu sa pohybuje v rozmedzí 5 až 9 hodín. Mierna akumulácia (14 %) bola pozorovaná pri chronickom užívaní eprosartanu. Užívanie eprosartanu s jedlom spomaľuje jeho vstrebávanie ale neznižuje jeho biologickú dostupnosť.

• V rozmedzí dávok 100 až 800 mg je vzostup hladiny eprosartanu mierne menší, než by to zodpovedalo dávke eprosartanu pravdepodobne pre fyzikálno-chemické vlastnosti lieku.

• V porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek boli u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 59 ml/min) priemerné hodnoty AUC a Cmax približne o 30 % vyššie a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5 – 29 ml/min) približne

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie eprosartanu s hydrochloro­tiazidom po perorálnom podaní bola skúmaná na myšiach a psoch v štúdiách, ktoré trvali najviac 3 mesiace. Neboli nájdené údaje, ktoré by vylučovali použitie terapeutických dávok u človeka.

Cieľovým orgánom pre toxicitu boli obličky. Kombinácia eprosartanu a hydrochlorotiazidu indukovala funkčné zmeny v obličkách (zvýšenie močoviny a kreatinínu v sére). Okrem toho bola vyššími dávkami u myší a psov vyvolaná tubulárna degenerácia a regenerácia v obličkách, pravdepodobne zmenou renálnej hemodynamiky (znížená renálna perfúzia ako dôsledok hypotenzie vedie k tubulárnej hypoxii s degeneráciou tubulárnych buniek).

Ďalej kombinácia spôsobuje hyperpláziu buniek juxtaglomerulárneho aparátu, znižovanie počtu červených krviniek a zníženie hmotnosti srdca. Tieto účinky sú spôsobené farmakologickými účinkami vysokých dávok eprosartanu a vyskytujú sa tiež s ACE inhibítormi. Význam týchto zistení pri užívaní terapeutických dávok kombinácie eprosartanu a hydrochlorotiazidu u človeka nie je známy.

Zistenia zo štúdií in vitro a in vivo s eprosartanom a hydrochlorotiazidom oboch zvlášť a v kombinácii nedokázali významnú genotoxicitu.

Kancerogenita

Nebola vykonaná žiadna štúdia s kombináciou eprosartanu a hydrochlorotiazidu. Po podávaní eprosartanu potkanom do dávky 600 mg a myšiam do dávky 2000 mg/kg denne počas 2 rokov kancerogenita nebola pozorovaná. Rozsiahle skúsenosti používania hydrochlorotiazidu u ľudí nepreukázali spojitosť medzi užívaním hydrochlorotiazidu a zvýšeným výskytom nádorov.

Podávanie eprosartanu gravidným králikom v dávke 10 mg/kg denne viedlo k úmrtiu plodu aj matky, len ak sa podával vo vysokom štádiu gravidity. Hydrochlorotiazid nezvýšil materskú ani embryo-fetálnu toxicitu eprosartanu. Kombinácia eprosartanu a hydrochlorotiazidu podávaná perorálne v dávke do 3/1 mg/kg/deň (eprosartan/hy­drochlorotiazid) nemala za následok rozvoj toxických účinkov ani u matky ani u plodu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza predželatínovaný kukuričný škrob krospovidón magnéziumstrearát

čistená voda.

Filmový obal tablety:

polyvinylalkohol

mastenec oxid titaničitý (E171) makrogol 3350

čierny oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biely PVC/PCTFE/Al blister alebo biely PVC/PVDC/Al blister.

Veľkosť balenia: 14, 28, 56, 98, 280 (10×28) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TS Pharma s.r.o. Lazovná 68 974 01 Banská Bystrica Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0328/08-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.9.2008

Dátum posledného predĺženia: 19.9.2008