Nebilet HCTZ 5 mg/12,5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Nebilet HCTZ 5 mg/12,5 mg

Nebilet HCTZ 5 mg/25 mg

filmom obalené tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Každá tableta Nebiletu HCTZ 5 mg/12,5 mg obsahuje 5 mg nebivololu (ako nebivololi hydrochloridum:

• 2,5 mg SRRR-nebivololu alebo d-nebivololu a 2,5 mg RSSS-nebivololu alebo l-nebivololu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

• 2,5 mg SRRR-nebivololu alebo d-nebivololu a 2,5 mg RSSS-nebivololu alebo l-nebivololu) a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

každá tableta Nebiletu HCTZ 5 mg/12,5 mg obsahuje 129,25 mg laktózy (pozri časť 4.4) každá tableta Nebiletu HCTZ 5 mg/25 mg obsahuje 116,75 mg laktózy (pozri časť 4.4)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

filmom obalená tableta

Nebilet HCTZ 5 mg/12,5 mg: slabo ružové okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety s označením “5/12,5” na jednej strane a deliacou ryhou na druhej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Nebilet HCTZ 5 mg/25 mg: slabo fialové okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety s označením “5/25” na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Nebilet HCTZ 5 mg/12,5 mg vo fixnej kombinácii je určený pacientom, u ktorých je krvný tlak adekvátne kontrolovaný dávkou 5 mg nebivololu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu pri ich súbežnom podávaní.

Nebilet HCTZ 5 mg/25 mg vo fixnej kombinácii je určený pacientom, u ktorých je krvný tlak adekvátne kontrolovaný dávkou 5 mg nebivololu a 25 mg hydrochlorotiazidu pri ich súbežnom podávaní.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Nebilet HCTZ 5 mg/12,5 mg je určený pacientom, u ktorých je krvný tlak náležite kontrolovaný dávkou 5 mg nebivololu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu pri ich súbežnom podávaní.

Dennú dávku predstavuje jedna tableta (5 mg/12,5 mg) denne, ktorá sa má, pokiaľ je to možné, užiť v rovnakom čase.

Nebilet HCTZ 5 mg/25 mg je určený pacientom, u ktorých je krvný tlak náležite kontrolovaný dávkou 5 mg nebivololu a 25 mg hydrochlorotiazidu pri ich súbežnom podávaní.

Dennú dávku predstavuje jedna tableta (5 mg/25 mg) denne, ktorá sa má, pokiaľ je to možné, užiť v rovnakom čase.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Nebilet HCTZ sa nemá podávať pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Údaje o pacientoch s insuficienciou pečene alebo poruchou funkcie pečene sú obmedzené. Preto je používanie Nebiletu HCTZ u takýchto pacientov kontraindikované.

Starší ľudia

Vzhľadom na obmedzené skúsenosti u pacientov starších ako 75 rokov je potrebný opatrný prístup k liečbe a takíto pacienti vyžadujú prísne monitorovanie.

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť Nebiletu HCTZ u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa používanie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety možno užiť spolu s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Precitlivenosť na iné látky odvodené od sulfónamidov (pretože hydrochlorotiazid predstavuje liečivo odvodené od sulfónamidov).

• – Insuficiencia pečene alebo funkčné poškodenie pečene.

• – Anúria, ťažká renálna insuficiencia (klírens kreatinínu <30 ml/min.).

• – Akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok alebo epizódy dekompenzácie pri srdcovom zlyhaní, ktoré vyžadujú i.v. inotrópnu liečbu.

• – Syndróm chorého sínusového uzla, vrátane sinoatriálnej blokády.

• – Átrio-ventrikulárna blokáda druhého a tretieho stupňa (bez kardiostimulátora).

• – Bradykardia (srdcová frekvencia <60 úderov/min pred začiatkom liečby).

• – Hypotenzia (systolický krvný tlak <90 mmHg).

• – Ťažké poruchy periférneho krvného obehu.

• – Bronchospazmus a bronchiálna astma v anamnéze.

• – Neliečený feochromocytóm.

• – Metabolická acidóza.

• – Hypokaliémia, hyperkalciémia, hyponatriémia odolávajúca liečbe a symptomatická hyperurikémia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky upozornenia vzťahujúce sa na jednotlivé liečivá, ktoré sú uvedené nižšie, platia aj pre fixnú kombináciu v Nebilete HCTZ. Pozri tiež časť 4.8.

Nebivolol

Nasledujúce upozornenia platia všeobecne pre skupinu beta-adrenergných antagonistov:

• Anestézia: Kontinuálna blokáda beta-receptorov znižuje riziko arytmií počas navodenia anestézie a intubácie. Ak sa blokáda beta-receptorov preruší počas prípravy na chirurgický zákrok, musí sa podávanie beta-adrenergných antagonistov vysadiť aspoň 24 hodín vopred.
• Kardiovaskulárne ochorenia: Vo všeobecnosti sa beta-adrenergné antagonisty nemajú používať u pacientov s neliečeným kongestívnym srdcovým zlyhaním, pokiaľ sa ich stav nestabilizuje.

• – u pacientov s periférnymi cirkulačnými poruchami (Raynaudova choroba alebo syndróm, intermitentné klaudikácie), keďže môže dôjsť k zhoršeniu ochorenia;

• – u pacientov so srdcovou blokádou 1. stupňa vzhľadom na negatívny vplyv beta-blokátorov na prevodový čas;

• – u pacientov s Prinzmetalovou angínou kvôli vazokonstrikcii koronárnych artérií navodenej alfa-receptormi: beta-adrenergné antagonisty môžu zvýšiť výskyt a trvanie atakov angíny.

• Metabolické/En­dokrinné poruchy: Nebivolol neovplyvňuje hladinu glukózy u diabetických pacientov. Avšak u týchto pacientov je určitá opatrnosť potrebná, pretože nebivolol môže maskovať niektoré príznaky hypoglykémie (tachykardia, palpitácie).
• Respiračné poruchy: u pacientov s chronickými obštrukčnými poruchami pľúc sa pri používaní beta-adrenergných antagonistov vyžaduje opatrnosť, keďže môže dôjsť k zhoršeniu konstrikcie dýchacích ciest.
• Iné ochorenia: pacientom, ktorí majú v anamnéze psoriázu, sa beta-adrenergné antagonisty majú podávať len po starostlivom zvážení.
• Beta-adrenergné antagonisty môžu zvýšiť citlivosť na alergény a závažnosť anafylaktických reakcií.

Hydrochlorotiazid

• Porucha funkcie obličiek: Dostatočná prospešnosť liečby tiazidovými diuretikami je podmienená nezmenenou funkčnou schopnosťou obličiek. U pacientov s ochorením obličiek môžu tiazidy zvýšiť azotémiu. U pacientov s poruchou funkciou obličiek sa môžu rozvinúť kumulatívne účinky tohto liečiva. Ak je zrejmé, že ide o progresívnu poruchu obličiek, čo naznačuje zvýšená hladina nebielkovinového dusíka, je potrebné liečbu starostlivo prehodnotiť a zvážiť vysadenie liečby diuretikami.
• Metabolické a endokrinné účinky: Liečba tiazidmi môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Liečba diabetických pacientov môže vyžadovať úpravy dávok inzulínu alebo perorálnych antidiabetík (pozri časť 4.5). Počas tiazidovej liečby sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus. S liečbou tiazidovými diuretikami súviselo zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov. U niektorých pacientov liečených
• Porucha rovnováhy elektrolytov: Podobne ako u každého pacienta liečeného diuretikami je potrebné v náležitých intervaloch vykonávať pravidelné sledovanie hladín elektrolytov v sére. Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu spôsobovať nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia a hypochloremická alkalóza). Varovnými príznakmi nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú pocit sucha v ústach, smäd, slabosť, apatia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť a kŕče, únava svalov, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy, ako sú napr. nauzea alebo vracanie.
• Lupus erythematosus: V súvislosti s používaním tiazidových diuretík boli hlásené exacerbácie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.
• Antidopingový test: Hydrochlorotiazid obsiahnutý v tomto lieku by mohol spôsobovať pozitívne analytické výsledky antidopingové­ho testu.
• Iné: U pacientov s anamnézou alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy boli hlásené reakcie precitlivenosti.
• Na bielkoviny viazaný jód: Tiazidy môžu znižovať sérové hladiny na bielkoviny viazaného jódu bez známok poruchy štítnej žľazy.

Kombinácia nebivolol/hydrochlo­rotiazid

Okrem upozornení týkajúcich sa zložiek jednotlivo, sa Nebiletu HCTZ týkajú najmä nasledovné upozornenia:

• Galaktózová intolerancia, laponský deficit laktázy, malabsorpcia glukózy-galaktózy: Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými problémami intolerancie galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo malabsorpciou glukózy-galaktózy nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie:

Nebivolol

Nasledovné interakcie sa všeobecne týkajú všetkých beta-adrenergných antagonistov.

- Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:

Antiarytmiká I. triedy (chinidín, hydrochinidín, cibenzolín, flekainid, dizopyramid, lidokaín, mexiletín, propafenón): môže dôjsť k umocneniu účinku na átrio-ventrikulárny prevodový čas a k zosilneniu negatívneho inotropného účinku (pozri časť 4.4.).

Antagonisty kanálov vápnika verapamil/dil­tiazemového typu: negatívne ovplyvňujú kontraktilitu a átrio-ventrikulárny prevod. Intravenózne podanie verapamilu pacientom liečeným beta-blokátormi môže prehĺbiť hypotenziu a átrio-ventrikulárnu blokádu (pozri časť 4.4.).

Centrálne pôsobiace antihypertenzíva (klonidín, guanfacín, moxonidín, metyldopa, rilmenidín): súbežné podanie centrálne pôsobiacich antihypertenzív môže zhoršiť zlyhanie srdca znížením centrálneho sympatického tonusu (zníženie srdcovej frekvencie a srdcového výdaja, vazodilatácia) (pozri časť 4.4.). Náhle vysadenie terapie, najmä pred prerušením podávania beta-blokátorov, môže zvýšiť riziko „rebound hypertenzie“.

• - Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:

Antiarytmiká triedy III (amiodarón): môže sa umocňovať účinok na átrio-ventrikulárny prevodový čas.

Anestetiká – prchavé halogenované: súbežné použitie B-adrenergných antagonistov a anestetík môže oslabovať reflexnú tachykardiu a zvyšovať riziko hypotenzie (pozri časť 4.4). Základným pravidlom je vyvarovať sa náhleho vysadenia liečby beta-blokátormi. Je potrebné informovať anesteziológa, ak pacient užíva Nebilet HCTZ.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: hoci nebivolol neovplyvňuje hladinu glukózy, súbežné používanie môže maskovať určité príznaky hypoglykémie (palpitácie, tachykardia).

Baklofen (antispastikum), amifostín (antineoplastická prídavná liečba): súbežné užívanie s antihyperten­zívami pravdepodobne zvyšuje pokles krvného tlaku, preto sa má dávkovanie antihypertenzív primerane upraviť.

• - Kombinácie, ktoré je potrebné zvážiť:

Srdcové glykozidy: súbežné používanie môže zvyšovať átrio-ventrikulárny prevodový čas. Klinické skúšania vykonané s nebivololom neposkytujú klinický dôkaz o tejto interakcii. Nebivolol neovplyvňuje kinetiku digoxínu.

Antagonisty kalcia dihydropyridínového typu (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín, nikardipín, nimodipín, nitrendipín): súbežné užívanie môže zvýšiť riziko hypotenzie a u pacientov so srdcovým zlyhaním nemožno vylúčiť riziko ďalšieho zhoršenia funkcie ventrikulárnej pum­py.

Antipsychotiká, antidepresíva (tricyklické, barbituráty, fenotiazíny): súbežné užívanie môže zvyšovať hypotenzný účinok beta-blokátorov (aditívny účinok).

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID): nemajú vplyv na hypotenzný účinok nebivololu

Sympatomimetiká: súbežné užívanie môže pôsobiť proti účinku beta-adrenergných antagonistov. Beta-adrenergiká môžu vyvolať alfa-adrenergnú aktivitu sympatomimetika s alfa aj beta adrenergnými účinkami (riziko hypertenzie, ťažká bradykardia, srdcová blokáda).

Hydrochlorotiazid

Možné interakcie súvisiace s hydrochloro­tiazidom:

• - Neodporúčané súbežné užívanie

Lítium: Renálny klírens lítia je pôsobením tiazidov znížený a v dôsledku toho sa môže zvyšovať riziko toxicity lítia, ak sa užíva súbežne s hydrochloro­tiazidom. Preto sa používanie Nebiletu HCTZ v kombinácii s lítiom neodporúča. Ak sa použitie takejto kombinácie považuje za nevyhnutné, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére.

Lieky ovplyvňujúce hladiny draslíka: Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka (pozri časť 4.4) sa môže zosilniť súbežným podávaním iných liekov súvisiacich so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iných kaliuretických diuretík, laxatív, kortikosteroidov, ACTH, amfotericínu, karbenoxolónu, sodnej soli penicilínu G alebo derivátov kyseliny salicylovej). Takéto súbežné užívanie sa preto neodporúča.

• - Súbežné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Nesteroidové protizápalové liečivá (NSAID): NSAID (t. j. kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň), COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu antihypertenzívny účinok tiazidových diuretík znižovať.

Soli vápnika: Tiazidové diuretiká môžu zvyšovať sérové hladiny vápnika znižovaním jeho vylučovania. Ak je nevyhnutné užívanie doplnkov vápnika, hladiny vápnika v sére je potrebné monitorovať a na základe toho upraviť dávky vápnika.

Srdcové glykozidy: Hypokaliémia alebo hypomagneziémia navodená tiazidmi môže napomôcť vzniku srdcovej arytmie vyvolanej digitálisom.

Lieky ovplyvnené poruchami hladín draslíka v sére: Odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére a EKG, ak sa Nebilet HCTZ podáva s liekmi ovplyvnenými poruchami hladiny draslíka v sére (napr. digitálisovými glykozidmi a antiarytmikami) a liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes (ventrikulárna tachykardia) (vrátane niektorých antiarytmík), hypokaliémia je predispozičným faktorom torsades de pointes (ventrikulárnej tachykardie):

• – antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)

• – antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• – niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlorpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• – iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín IV, halofantrin, mizolastin, pentamidín, sparfloxacin, terfenadín, vinkamín IV).

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): hydrochlorotiazid môže zosilňovať účinok nedepolarizujúcich relaxancií kostrového svalstva.

Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín): Liečba tiazidmi môže ovplyvňovať toleranciu glukózy. Môže sa požadovať úprava dávky antidiabetika (pozri časť 4.4).

Metformín: Metformín sa má užívať s opatrnosťou kvôli riziku laktátovej acidózy navodenej možným funkčným zlyhávaním obličiek v súvislosti hydrochloroti­azidom.

Beta-blokátory a diazoxid: Tiazidy môžu zvyšovať hyperglykemický účinok beta-blokátorov iných, ako je nebivolol a diazoxid.

Amíny zvyšujúce krvný tlak (napr. noradrenalín): Môže dôjsť k zníženiu účinku amínov zvyšujúcich krvný tlak.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol): Môže byť potrebná úprava dávky urikozurických liekov, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu kyseliny močovej v sére. Môže sa vyžadovať zvýšenie dávky probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvyšovať výskyt hypersenzitívnych reakcií na alopurinol.

Amantadín: Tiazidy môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Salicyláty: Pri vysokých dávkach salicylátov môže hydrochlorotiazid zvyšovať toxický účinok salicylátov na centrálny nervový systém.

Cyklosporín: Súbežná liečba cyklosporínom môže zvyšovať riziko hyperurikémie a dne podobných komplikácií.

Kontrastné látky s obsahom jódu: v prípade dehydratácie navodenej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri použití vysokých dávok látok s obsahom jódu. Pacienti pred podaním majú byť rehydrovaní.

Možné interakcie súvisiace s kombináciou nebivololu a hydrochloroti­azidu:

- Súbežné používanie, ktoré je potrebné zvážiť

Ďalšie antihypertenzíva: Pri súbežnom podávaní s ďalšími antihypertenzívami sa môžu vyskytnúť aditívne hypotenzné účinky alebo ich zosilnenie.

Antipsychotiká, tricyklické antidepresíva, barbituráty, narkotiká a alkohol: súbežné podávanie Nebiletu HCTZ môže viesť k zvýšeniu hypotenzného účinku a/alebo k ortostatickej hypotenzii.

Farmakokinetické interakcie:

Nebivolol

Vzhľadom na to, že nebivolol je metabolizovaný CYP2D6 izoenzýmom, súbežné podanie látok inhibujúcich tento enzým, najmä paroxetínu, fluoxetínu, tioridazínu a chinidínu, môže zvyšovať plazmatické hladiny nebivololu súvisiace so zvýšeným rizikom nadmernej bradykardie a nežiaducich účinkov.

Súbežné podanie s cimetidínom zvyšuje hladinu nebivololu v plazme bez ovplyvnenia klinického účinku. Súbežné užívanie ranitidínu neovplyvňovalo farmakokinetiku nebivololu. Súbežné užívanie s antacidami je možné za predpokladu, že nebivolol sa užíva s jedlom a antacidum medzi jedlami.

Kombinácia nebivololu a nikardipínu mierne zvyšuje plazmatické hladiny obidvoch liečiv bez zmeny klinického účinku. Súbežné podávanie alkoholu, furosemidu alebo hydrochlorotiazidu nemalo vplyv na farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarínu.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená v prítomnosti aniónových ionomeničových živíc (napr. cholestyramínu a cholestipolu).

Cytotoxické látky: Pri súbežnom podávaní hydrochlorotiazidu a cytotoxických látok (napr. cyklofosfamidu, fluórouracilu, metotrexátu) je potrebné očakávať zvýšenú toxicitu na kostnú dreň (najmä granulocytopéniu).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

O používaní Nebiletu HCTZ u tehotných žien nie je dostatok údajov. Skúšania na zvieratách vykonané s obidvoma liečivami jednotlivo nie sú dostatočné v súvislosti s účinkami kombinácie nebivololu a hydrochlorotiazidu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Nebivolol

Nie je dostatok údajov o používaní nebivololu u žien v gravidite, ktoré by mohli poukazovať na jeho škodlivý vplyv. Napriek tomu, nebivolol má farmakologické účinky, ktoré môžu mať na graviditu a/alebo plod/novorodenca škodlivé účinky. Vo všeobecnosti beta-adrenergné blokátory znižujú placentárnu perfúziu, čo súvisí s retardáciou rastu, vnútromaternicovou smrťou, spontánnym potratom alebo predčasným pôrodom. Nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia) môžu postihnúť plod alebo novorodenca.

Ak je podávanie blokátorov beta-adrenoreceptorov nevyhnutné, preferujeme selektívne blokátory beta1-adrenoreceptorov.

Ak to nie je nevyhnutné, nebivolol sa nemá užívať počas tehotenstva. Ak je liečba nebivololom nevyhnutná, je potrebné monitorovať uteroplacentárny krvný obeh a rast plodu. V prípade škodlivého účinku na tehotenstvo alebo plod sa musí uvažovať o alternatívnej liečbe. Novorodenec musí byť dôsledne monitorovaný. Symptómy hypoglykémie a bradykardie sú vo všeobecnosti očakávané počas prvých troch dní.

Hydrochlorotiazid

S používaním hydrochlorotiazidu v tehotenstve, najmä počas prvého trimestru, nie je dostatok skúseností. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou. Na základe mechanizmu účinku môže hydrochlorotiazid používaním v druhom a treťom trimestri potlačiť feto-placentárnu perfúziu a u plodu a novorodenca spôsobiť ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu pre riziko zníženého plazmatického objemu a placentárnej hypoperfúzie bez benefičného efektu na priebeh choroby.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na liečbu esenciálnej hypertenzie u tehotných žien okrem zriedkavých prípadov, kedy sa nedá použiť iný liek.

Laktácia

Nie je známe, či sa nebivolol vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali, že nebivolol sa do materského mlieka zvierat vylučuje. Väčšina beta blokátorov, najmä lipofilných ako je nebivolol a jeho aktívne metabolity, prechádza do mlieka v rôznom rozsahu.

Hydrochlorotiazid prechádza do materského mlieka v malom množstve. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu zastaviť tvorbu mlieka. Použitie Nebiletu HCTZ počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa počas dojčenia používa, dávky by mali byť najnižšie ako je možné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne skúšania účinkov na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní stroja však treba brať do úvahy, že pri užívaní antihypertenzívnej liečby sa príležitostne môže vyskytnúť závrat a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené oddelene pre každé liečivo.

Nebivolol

Nežiaduce účinky po podaní nebivololu, ktoré sú vo väčšine prípadov mierne až stredne ťažké, sú uvedené nižšie, rozdelené podľa tried orgánových systémov a podľa častosti ich výskytu:

V prípade niektorých beta-adrenergných antagonistov boli hlásené aj nasledovné nežiaduce účinky: halucinácie, psychózy, zmätenosť, chladné/cyanotické končatiny, Raynaudov fenomén, pocit suchých očí, a okulomukokutánna toxicita praktololového ty­pu.

Hydrochlorotiazid

Nežiaduce účinky hlásené pri používaní hydrochlorotiazidu zahŕňajú nasledovné:

Poruchy krvi a lymfatického systému: leukopénia, neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, hemolytická anémia, útlm kostnej drene.

Poruchy imunitného systému: anafylaktické reakcie.

Poruchy metabolizmu a výživy: anorexia, dehydrátacia, dna, diabetes mellitus, metabolická alkalóza, hyperurikémia, nerovnováha elektrolytov (vrátane hyponatriémie, hypokaliémie, hypomagneziémie, hypochlorémie, hyperkalciémie), hyperglykémia, hyperamylazémia.

Psychické poruchy: apatia, zmätenosť, depresia, nervozita, nepokoj, poruchy spánku.

Poruchy nervového systému: kŕče, znížené vedomie, kóma, bolesť hlavy, závrat, parestézia, paréza.

Poruchy oka: xantopsia, rozmazané videnie, myopia (zhoršenie), zníženie slzotvorby.

Poruchy ucha a labyrintu: vertigo.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: srdcová arytmia, palpitácie.

Poruchy ciev: ortostatická hypotenzia, trombóza, embólia, šok.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: dýchavičnosť, pneumónia, intersticiálna choroba pľúc, pľúcny edém.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu: sucho v ústach, nevoľnosť, vracanie, žalúdočné ťažkosti, hnačka, zápcha, bolesť brucha, paralytický ileus, plynatosť, sialoadenitída, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest: cholestatická žltačka, cholecystitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: pruritus, purpura, urtikária, fotosenzitívne reakcie, vyrážka, kožný lupus erythematosus, nekrotizujúca vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: svalové spazmy, myalgia.

Poruchy obličiek a močových ciest: zhoršenie funkcie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída, glykozúria.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: erektilná dysfunkcia. .

Celkové poruchy v mieste podania: asténia, horúčka, únava, smäd.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia: zmeny v EKG, zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov v krvi.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek

podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky:

O predávkovaní nebivololom nie sú dostupné žiadne údaje. Príznakmi predávkovania beta-adrenergnými antagonistami sú bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a akútna srdcová insuficiencia.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a s dehydratáciou spôsobenou nadmernou diurézou. Najčastejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nevoľnosť a ospalosť. Hypokaliémia môže viesť k svalovým kŕčom a/alebo zvýrazneniu srdcových arytmií v súvislosti so súbežnou liečbou srdcovými glykozidmi alebo určitými antiarytmikami.

Liečba:

Ak dôjde k predávkovaniu alebo k reakcii typu precitlivenosti, pacienta je nutné dôsledne sledovať a umiestniť na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je potrebná kontrola glykémie. Rovnako je potrebná častá kontrola hladiny elektrolytov sére a hladiny kreatinínu. Absorpcii akýchkoľvek zvyškov liečiva v gastrointes­tinálnom trakte sa dá zabrániť výplachom žalúdka a podaním aktívneho uhlia a laxatív. Niekedy môže byť potrebné riadené dýchanie. Bradykardia alebo rozsiahla reakcia nervus vagus sa potlačia podávaním atropínu alebo metylatropínu. Pri hypotenzii a šoku je nutné podávať plazmu alebo jej náhrady, keď je to potrebné aj katecholamíny. Nerovnováhu elektrolytov je potrebné korigovať. Beta-blokujúci účinok sa môže rušiť pomalým intravenóznym podaním hydrochloridu izoprenalínu s počiatočnou dávkou približne 5pg /min, alebo dobutamínu, začínajúc s dávkou 2,5 pg /min, pokiaľ sa nedosiahne požadovaný účinok. V prípade nedostatočného účinku sa môže izoprenalín kombinovať s dopamínom. Pokiaľ sa ani takto nedosiahne požadovaný účinok, môže sa uvažovať o intravenóznom podaní glukagónu 50 – 100 pg/kg. Ak je to nutné, parenterálna terapia sa môže opakovať v priebehu jednej hodiny, v prípade potreby môže nasledovať i.v. infúzia 70 pg/kg/h glukagónu. V mimoriadnych prípadoch rezistentnej bradykardie je vhodné použiť kardiostimulátor.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne beta-blokátory a tiazidové diuretiká

Kód ATC: C07BB12

Nebilet HCTZ predstavuje kombináciu nebivololu, selektívneho antagonistu beta-receptorov a hydrochlorotiazidu, tiazidového diuretika. Kombinácia týchto liečiv má aditívny antihypertenzný účinok, ktorý znižuje krvný tlak vo väčšej miere ako každé jedno liečivo samostatne.

Nebivolol je racemát dvoch enantiomérov, SRRR-nebivololu (alebo d-nebivololu) a RSSS-nebivololu (alebo l-nebivololu). Uplatňuje sa v ňom duálny farmakologický mechanizmus:

• kompetitívny a selektívny beta-receptorový antagonizmus: tento účinok je pripisovaný SRRR-enantioméru (d-enantiomér)
• mierne vazodilatačné vlastnosti, ktoré sú pravdepodobne dôsledkom interakcie s metabolickou dráhou L-arginín /oxid dusíka.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podávanie nebivololu a hydrochlorotiazidu nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť jednotlivých liečiv. Kombinovaná tableta je bioekvivalentná so súbežne oddelene podávanými liečivami.

Nebivolol

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa obidva enantioméry nebivololu rýchlo absorbujú. Jedlo absorpciu nebivololu neovplyvňuje, nebivolol sa môže podávať súčasne s jedlom alebo bez jedla.

Biologická dostupnosť nebivololu po perorálnom podaní je v priemere 12% u jedincov s rýchlym metabolizmom a prakticky úplná u jedincov s pomalým metabolizmom. V rovnovážnom stave a pri rovnakej dávke je plazmatický vrchol koncentrácie približne 23-krát vyšší u osôb s nízkym stupňom metabolizácie ako u osôb s rýchlym metabolizmom. Pri zohľadnení nezmenenej účinnej látky a aktívneho metabolitu je rozdiel v maximálnej plazmatickej koncentrácii 1,3 až 1,4– násobný.

Vzhľadom na rozdiely v rýchlosti metabolizácie sa dávka nebivololu má pacientovi vždy stanoviť individuálne; u pacientov s nízkym stupňom metabolizácie sa môžu vyžadovať nižšie dávky.

Plazmatické koncentrácie sú úmerné dávkam od 1 do 30 mg. Farmakokinetika nebivololu nie je ovplyvnená vekom pacienta.

Distribúcia

V plazme sa obidva enantioméry nebivololu viažu hlavne na albumín. Väzba na plazmatické bielkoviny je 98,1% pre SRRR-nebivolol a 97,9 % pre RSSS-nebivolol.

Biotransformácia

Nebivolol sa extenzívne metabolizuje sčasti na aktívne hydroxymetabolity. Nebivolol sa metabolizuje prostredníctvom alicyklickej a aromatickej hydroxylácie, N-dealkylácie a glukuronidácie; okrem toho vznikajú glukuronidy hydroxymetabolitov. Metabolizmus nebivololu aromatickou hydroxyláciou podlieha CYP2D6 závislému genetickému polymorfizmu oxidácie.

Eliminácia

U pacientov s rýchlou metabolizáciou eliminačné polčasy enantiomérov nebivololu predstavujú v priemere 10 hodín. U pacientov s pomalou metabolizáciou sú 3 až 5-krát dlhšie. Pri rýchlej metabolizácii sú plazmatické hladiny RSSS-enantioméru nepatrne vyššie ako SRRR-enantioméru. Pri pomalej metabolizácii je tento rozdiel väčší. Pri rýchlej metabolizácii sú eliminačné polčasy hydroxymetabolitov obidvoch enantiomérov v priemere 24 hodín približne 2-krát dlhšie ako pri pomalej metabolizácii.

Rovnovážne plazmatické hladiny sa u väčšiny pacientov (s rýchlou metabolizáciou) dosiahnu v priebehu 24 hodín pre nebivolol a v priebehu niekoľkých dní pre hydroxymetabolity.

Jeden týždeň po podaní nebivololu sa 38 % dávky vylučuje močom a 48 % stolicou. Vylučovanie nezmeneného nebivololu močom predstavuje menej ako 0,5 % dávky.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Hydrochlorotiazid sa po perorálnom podaní absorbuje dobre (65 až 75 %). Koncentrácie v plazme lineárne závisia od podanej dávky. Absorpcia hydrochlorotiazidu závisí od doby prechodu črevom, pri pomalom prechode črevom je zvýšená, napr. pri jeho podaní spolu s jedlom. Pri sledovaní plazmatických hladín najmenej 24 hodín sa zistilo, že polčasy v plazme sa pohybujú v rozmedzí 5,6 až 14,8 hodín a najvyššie hladiny v plazme boli v rozmedzí 1 až 5 hodín po podaní dávky.

Distribúcia

Hydrochlorotiazid je zo 68 % naviazaný na plazmatické bielkoviny a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83 až 1,14 l/kg. Hydrochlorotiazid prechádza placentárnou bariérou, ale nie hematoencefalickou bariérou.

Biotransformácia

Hydrochlorotiazid sa metabolizuje veľmi slabo. Takmer úplne sa vylučuje v nezmenenej forme močom.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa eliminuje hlavne obličkami. Viac ako 95% hydrochlorotiazidu sa v moči objaví 3 až 6 hodín po podaní perorálnej dávky. U pacientov s ochorením obličiek sú koncentrácie hydrochlorotiazidu v plazme zvýšené a eliminačný polčas je predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu jednotlivých liečiv neodhalili špeciálne riziko kombinácie nebivololu a hydrochlorotiazidu pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

olysorbát 80 (E433) hypromelóza (E464) monohydrát laktózy kukuričný škrob sodná soľ kroskarmelózy) (E468) mikrokryštalická celulóza) (E460) bezvodý oxid kremičitý) (E551) magnéziumstea­rát (E572)

Obal

hypromelóza) (E 464) mikrokryštalická celulóza (E460) makrogol 40 stearát typu I oxid titaničitý (E171) karmíny (hlinitý lak kyseliny karmínovej E120)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v blistroch (PP/COC/PP/Al blistroch). Veľkosti balenia po 7, 14, 28, 30, 56, 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg A.S.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxemburg

Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

Nebilet HCTZ 5 mg/12,5 mg: 58/0202/09-S

Nebilet HCTZ 5 mg/25 mg: 58/0203/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14.5.2009

Dátum posledného predĺženia: 28.11.2012