Súhrnné informácie o lieku - Neurotop retard 600 mg
1. NÁZOV LIEKU
Neurotop retard 600 mg tbl plg
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje: liečivo: carbamazepinum 600 mg Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tablety s predĺženým uvoľňovaním.
Vzhľad: biele až ľahko nažltlé podlhovasté tablety, s deliacou ryhou, priemer 8×18 mm, výška 6,5 –7,0 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Epileptické záchvaty
Komplexné alebo simplexné parciálne záchvaty (so stratou vedomia alebo bez nej), so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej.
Generalizované tonicko-klonické záchvaty. Zmiešané formy záchvatov.
Neurotop retard 600 mg je liek vhodný tak na monoterapiu, ako aj na kombinovanú terapiu epileptických záchvatov. Karbamazepín obvykle neúčinkuje proti absenciám (petit mal) a myoklonickým záchvatom (pozri časť 4.4).
Akútna mánia a udržiavacia liečba na prevenciu alebo zmiernenie recidívy pri bipolárnych afektívnych poruchách.
Alkoholový abstinenčný syndróm
Idiopatická neuralgia trojklaného nervu a neuralgia trojklaného nervu pri sclerosis multiplex (typická alebo atypická). Idiopatická glosofaryngeálna neuralgia.
Bolestivá diabetická neuropatia.
Diabetes insipidus centralis. Polyúria a polydipsia neurohormonálneho pôvodu.
Doterajšie klinické skúsenosti neoprávňujú považovať karbamazepín za liek prvej voľby pri liečbe diabetes insipidus centralis.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Neurotop retard 600 mg sa má podať ako monoterapia vždy keď je to možné.
Vzhľadom na liekové interakcie a odlišnú farmakokinetiku antiepileptík sa má pri určení dávkovania lieku u starších pacientov postupovať opatrne.
Liečba sa má začať nízkou dennou dávkou, ktorá sa pomaly zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku.
Pri určení optimálneho dávkovania môže pomôcť stanovenie hladín v plazme (pozri časť 4.4).
Ak sa Neurotop retard 600 mg pridáva k inej antiepileptickej liečbe, treba to urobiť postupne pri rovnakom alebo, ak je to potrebné, pri upravenom dávkovaní pôvodného antiepileptika (pozri časť4.5).
Pacienti čínskeho (Han) a thajského pôvodu majú byť pred začiatkom liečby testovaní na výskyt HLA-B*1502, pretože táto alela súvisí s rizikom vzniku Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, ktorý sa spája s užívaním karbamazepínu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Pre nižšie dávkovanie je k dispozícii Neurotop retard 300 mg.
Epileptické záchvaty:
Odporúča sa pomalé zvyšovanie dávkovania karbamazepínu súčasne s postupným znižovaním dávok predtým podávaného antiepileptika.
Dospelí a deti nad 10 rokov veku:
Vo všeobecnosti sa má začať s dávkovaním 150 mg dvakrát denne, potom pomaly zvyšovať, až kým sa dosiahne individuálne optimálne dávkovanie. Prednostne sa má zvyšovať večerná dávka. Udržiavacia dávka je zvyčajne okolo 600 mg a pokiaľ sa užíva raz denne, podáva sa prednostne večer. Deti od 6 do 10 rokov veku:
15–20 mg/kg telesnej hmotnosti denne: 150– 300 mg ráno a večer.
Profylaxia bipolárnej afektívnej poruchy (manicko-depresívnej):
Dávkovanie je obyčajne 600 mg za deň.
Pri akútnej mánii sa má dávkovanie zvyšovať pomerne rýchlo, zatiaľ čo zvyšovanie dávky po malých množstvách sa odporúča pri udržiavacej liečbe bipolárnych porúch, aby sa zaistila optimálna znášanlivosť.
Neuralgia trojklaného nervu:
Zo začiatku vo všeobecnosti 300 mg za deň, potom pomalé zvyšovanie dávkovania, kým sa nedosiahne bezbolestnosť. Potom treba stanoviť minimálne účinné dávkovanie postupnou redukciou dávky. Priemerná denná dávka je 600 mg.
Diabetická neuropatia, diabetes insipidus centralis:
Priemerné denné dávkovanie je 600 mg; buď v jednej dávke, alebo v dvoch rozdelených dávkach –300 mg ráno a 300 mg večer.
Akútne symptómy alkoholovej abstinencie:
Priemerné denné dávkovanie je 600 mg. V ťažkých prípadoch možno podávať počas niekoľkých prvých dní liečby 1200 mg, odstup medzi dávkami je 12 hodín, liečba je vždy dlhodobá.
Dávkovanie u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou:
U pacientov s klírensom kreatinínu pod 10 ml/min. a u pacientov s dialýzou sa má podávať 75 % zvyčajnej dennej dávky.
Spôsob podávania:
Prehltnúť a zapiť malým množstvom tekutiny počas jedla alebo po jedle.
Tablety možno rozdeliť a rozpustiť bez straty ich predĺženého účinku. Je možné ich rozpustiť v rôznych tekutinách (v pohári vody, čaju, pomarančového džúsu alebo mlieka, avšak nie v grepovom džúse, pozri časť 5.2). Roztok sa má vypiť hneď po rozpustení tablety.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na karbamazepín alebo liečivá s príbuznou štruktúrou (napr. tricyklické antidepresíva), alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Atrioventrikulárny blok, ťažká hepatálna insuficiencia, útlm kostnej drene aj v anamnéze, akútna intermitentná porfýria v anamnéze, deti do 6 rokov. Kvôli príbuznosti štruktúry karbamazepínu a tricyklických antidepresív sa neodporúča jeho používanie v kombinácii s inhibítormi monoaminooxydázy (IMAO); liečba inhibítormi MAO sa má ukončiť aspoň 2 týždne pred podaním lieku Neurotop retard 600 mg, prípadne aj dlhšie, ak to klinická situácia dovoľuje.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Karbamazepín sa spájal s agranulocytózou a aplastickou anémiou, avšak vzhľadom na veľmi nízku incidenciu týchto ochorení je ťažké získať štatisticky významný odhad rizika pri lieku Neurotop retard 600 mg. Celkové riziko u neliečenej populácie vo všeobecnosti sa odhadlo na 4,7 osôb z milióna za rok pri agranulocytóze a 2 osoby z milióna za rok pri aplastickej anémii. V súvislosti s použitím karbamazepínu sa príležitostne až často vyskytuje prechodné alebo trvalé zníženie počtu trombocytov alebo leukocytov. Vo väčšine prípadov sú však tieto účinky prechodné a nie je pravdepodobné, že by signalizovali začiatok aplastickej anémie alebo agranulocytózy. Napriek tomu sa má pred začiatkom liečby a neskôr v pravidelných intervaloch, prvý mesiac 1-krát týždenne, potom 1-krát mesačne stanovovať úplný krvný obraz vrátane trombocytov a prípadne retikulocytov a železa v sére. Ak je počet leukocytov alebo trombocytov jednoznačne nízky alebo sa zníži počas liečby, treba dôsledne sledovať pacienta a jeho úplný krvný obraz. Neurotop retard 600 mg sa má vysadiť, ak sa objavia akékoľvek dôkazy významného útlmu kostnej drene.
Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky závažných kožných reakcií (napr. Stevensovho- Johnsonovho syndrómu, Lyellovho syndrómu), Neurotop retard 600 mg sa má okamžite vysadiť. Neurotop retard 600 mg sa má podávať len pod dohľadom lekára.
Opatrne treba postupovať pri podávaní karbamazepínu pacientom so zmiešanými formami záchvatov, ku ktorým patria absencie, a to typické alebo atypické. Pri všetkých týchto ochoreniach môže karbamazepín vyvolať záchvaty. Pri exacerbácii epileptických záchvatov sa Neurotop retard 600 mg má vysadiť.
Pred začiatkom terapie treba urobiť testy funkcie pečene, predovšetkým u pacientov, ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene, a u starších pacientov.
Počas liečby treba kontrolovať hodnotu hepatálnych enzýmov: každé 3 až 4 mesiace pri normálnych nálezoch; v prípade patologických hodnôt v kratších intervaloch.
Liek sa má okamžite vysadiť pri zhoršení poruchy funkcie pečene alebo pri aktívnom ochorení pečene.
Pacientov treba upozorniť na včasné toxické prejavy a príznaky prípadnej hematologickej poruchy, ako aj na prejavy kožných alebo pečeňových reakcií.
Liek sa má použiť len po kritickom zvážení prínosu a rizika liečby a pri dôslednom sledovaní u pacientov, ktorí majú v anamnéze poškodenie srdca, pečene, alebo obličiek, nežiaduce hematologické reakcie a iné liečivá alebo prerušenie liečby liekom Neurotop retard 600 mg. Pacientom treba povedať, aby sa okamžite poradili s lekárom, ak sa u nich vyskytnú reakcie ako horúčka, bolesti v hrdle, exantém, ulcerácie v ústnej dutine, ľahko sa tvoriace podliatiny, petéchie alebo prejavy krvácania charakteru purpury.
Pred začatím liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby sa odporúča vykonávať úplnú analýzu moču a stavovenie urey v krvi.
Mierne kožné reakcie, napr. izolovaný makulárny alebo makulopapulózny exantém, sú väčšinou prechodné a nie sú nebezpečné, a zvyčajne vymiznú v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov, buď počas pokračujúcej liečby, alebo po znížení dávkovania. Pacient však má byť pod dôsledným dohľadom.
Neurotop retard 600 mg má slabý anticholinergný účinok, preto treba pacientov so zvýšeným vnútroočným tlakom počas liečby starostlivo sledovať.
Treba brať do úvahy možnosť aktivácie latentnej psychózy a u starších pacientov zmätenosti alebo agitovanosti.
Zaznamenali sa ojedinelé správy o poruchách mužskej fertility a abnormálnej spermatogenéze. Príčinná súvislosť sa nedokázala.
Sú správy o prienikovom krvácaní u žien užívajúcich Neurotop retard 600 mg súčasne s perorálnymi kontraceptívami; Neurotop retard 600 mg môže nepriaznivo ovplyvniť spoľahlivosť perorálnych kontraceptív a ženám v plodnom veku treba poradiť, aby počas užívania lieku Neurotop retard 600 mg uvážili použitie iných foriem antikoncepcie.
Hoci korelácie medzi dávkovaním a hladinami karbamazepínu v plazme, ako aj medzi plazmatickými hladinami a klinickou účinnosťou alebo znášanlivosťou nie sú jednoznačné, monitorovanie hladín karbamazepínu v plazme môže byť užitočné za nasledujúcich okolností; prudké zvýšenie frekvencie záchvatov a overenie si compliance pacienta; v gravidite; pri liečbe detí a mladistvých; pri podozrení na poruchy absorpcie; pri podozrení na toxicitu, ak sa podáva viac ako jedno liečivo (pozri časť 4.5). Náhle vysadenie lieku Neurotop retard 600 mg môže vyvolať epileptické záchvaty. Ak sa liečba liekom Neurotop retard 600 mg musí náhle prerušiť u pacienta s epileptickými záchvatmi, nastavenie pacienta na iné antiepileptikum sa má vykonať pod clonou vhodného liečiva (napr. barbiturátov alebo diazepamu i. v. alebo rektálne, alebo fenytoínu i. v.).
Niekoľko prípadov epileptických záchvatov a útlmu dýchania u novorodencov sa spájalo s užívaním karbamazepínu a súbežne iných antikonvulzív matkami. V súvislosti s užívaním karbamazepínu matkami sa u novorodencov zaznamenalo aj niekoľko prípadov vracania, hnačky a zníženého príjmu potravy. Tieto reakcie môžu predstavovať novorodenecký abstinenčný syndróm.
Počas liečby sa nemá požívať alkohol.
Náhle prerušenie podávania karbamazepínu alebo zmena na iné antikonvulzívum sa má urobiť len v prípade, že pacient dostáva barbituráty alebo diazepam ako protektívnu liečbu.
Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u karbamazepínu.
Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.
Preukázalo sa, že pacienti čínskeho (Han) a thajského pôvodu, ktorí majú HLA-B*1502 a užívajú karbamazepín, majú riziko vzniku ťažkých kožných reakcií typu Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS). Pred začiatkom liečby karbamazepínom majú byť títo pacienti testovaní na výskyt tejto alely. Ak je tento test pozitívny, karbamazepín sa má začať užívať iba vtedy, ak nie je k dispozícii alternatívny liek. Pacienti, ktorí majú test na výskyt HLA-B*1502 negatívny, majú nižšie riziko vzniku SJS, hoci napriek tomu sa reakcie môžu veľmi zriedkavo vyskytnúť.
Kvôli nedostatku údajov nie je celkom známe, či všetci jedinci juhovýchodného ázijského pôvodu majú toto riziko.
Asociácia alely HLA-B*1502 so vznikom SJS sa nepreukázala u pacientov kaukazského pôvodu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Cytochróm P 450 3A4 (CYP 3A4) je najdôležitejší enzým, ktorý katalyzuje tvorbu karbamazepín –10,11-epoxidu. Súčasné podávanie s inhibítormi CYP 3A4 môže mať za následok zvýšenie koncentrácií v plazme, čo môže vyvolať nežiaduce reakcie. Súbežné podávanie s induktormi CYP 3A4 môže zrýchliť metabolizmus karbamazepínu a tak viesť k prípadnému poklesu hladiny karbamazepínu v sére a možnému zníženiu terapeutického účinku.
Látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny lieku Neurotop retard 600 mg v plazme:
Izoniazid, verapamil, diltiazem, dextropropoxyfén, viloxazín, fluoxetín, fluvoxamín, možno cimetidín, acetazolamid, danazol, možno desipramín, nikotínamid (u dospelých a iba vo vysokých dávkach), nefazodon, makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, troleandomycín, josamycín, klaritromycín), azoly (napr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol), terfenadín, loratadín. Pretože zvýšené hladiny karbamazepínu v plazme môžu viesť k nežiaducim reakciám (napr. závratom, ospalosti, ataxii, diplopii), je potrebné primerane upraviť dávkovanie lieku Neurotop retard 600 mg a sledovať hladiny v plazme.
Látky, ktoré môžu znížiť hladiny lieku Neurotop retard 600 mg v plazme:
Fenobarbital, fenytoín, primidón, progabid, teofylín, metsuximid, fensuximid, rifampicín, cisplatina, doxorubicín a, hoci údaje sú čiastočne protichodné, možno klonazepam, kyselina valproová a valpromid. Naproti tomu sú správy o tom, že kyselina valproová, valpromid a primidón zvyšujú plazmatické hladiny farmakologicky aktívneho metabolitu karbamazepín-10,11-epoxidu. V dôsledku toho sa dávkovanie lieku Neurotop retard 600 mg možno musí upraviť. Súbežné podávanie s felbamátom môže znížiť koncentráciu karbamazepínu v sére a zároveň zvýšiť koncentráciu karbamazepínepoxidu, ako aj znížiť sérovú koncentráciu felbamátu. Sú správy o tom, že izotretinoín mení biologickú dostupnosť a klírens karbamazepínu a karbamazepín-10,11-epoxidu; majú sa sledovať hladiny karbamazepínu v plazme.
Vplyv lieku Neurotop retard 600 mg na plazmatické hladiny súbežne podávaných látok:
Karbamazepín môže znížiť plazmatické hladiny alebo zoslabiť, prípadne až odstrániť účinok niektorých liečiv. Dávkovanie nasledujúcich liečiv môže byť potrebné prispôsobiť klinickým požiadavkám: klobazam, klonazepam, etosuximid, primidón, kyselina valproová, alprazolam, kortikosteroidy (napr. prednizolón, dexametazón); cyklosporín, digoxín, doxycyklín, felodipín, haloperidol, metadón, perorálne kontraceptíva (je potrebné uvážiť alternatívne metódy antikoncepcie), teofylín, perorálne antikoagulanciá (warfarín, fenprokumon, dikumarol), felbamát, lamotrigín, zonisamid, tigabín, topiramát, tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, amitryptilín, nortryptilín, klomipramín), klozapín. Sú správy o tom, že karbamazepín zvýšil alebo znížil hladiny fenytoínu v plazme a v zriedkavých prípadoch zvýšil plazmatické hladiny mefenytoínu.
Kombinácie, ktoré je potrebné zohľadniť:
Súbežné podávanie karbamazepínu a paracetamolu môže znížiť biologickú dostupnosť paracetamolu. Sú správy o zvýšení hepatotoxicity izoniazidu pri súbežnom užívaní karbamazepínu a izoniazidu. Kombinované užívanie karbamazepínu a lítia alebo metoklopramidu, prípadne karbamazepínu a neuroleptík (haloperidolu, tioridazínu) môže mať za následok zosilnenie neurologických nežiaducich reakcií (pri druhej uvedenej kombinácii dokonca aj pri „terapeutických plazmatických hladinách“). Súbežná liečba karbamazepínom a niektorými diuretikami (napr. hydrochlorotiazidom, furosemidom) môže viesť k symptomatickej hyponatriémii.
Karbamazepín môže antagonizovať účinky nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. pankurónia). Ich dávkovanie je možno potrebné zvýšiť a pacientov treba starostlivo sledovať vzhľadom na rýchlejší ústup neuromuskulárnej blokády, než aký sa očakáva.
Neurotop retard 600 mg môže, tak ako aj iné psychoaktívne liečivá, znižovať toleranciu alkoholu, preto sa odporúča, aby pacient nepožíval alkoholické nápoje.
Karbamazepín sa nesmie podávať súčasne s inhibítormi MAO, ani 14 dní po ukončení ich podávania. Grepový džús signifikantne zvyšuje biologickú dostupnosť karbamazepínu a preto sa má vyhýbať jeho užívaniu (pozri časť 5.2).
Vplyv na laboratórne parametre: môžu byť zmenené parametre funkcie štítnej žľazy.
4.6 Gravidita a laktácia
U zvierat (myší, potkanov, králikov) malo perorálne podávanie karbamazepínu počas organogenézy za následok zvýšenú úmrtnosť embryí pri denných dávkach, ktoré boli toxické pre matky (viac ako 200 mg/kg telesnej hmotnosti denne, t. j. 10 – 20-násobok zvyčajnej dávky u ľudí). U potkanov boli aj určité dôkazy o potrate pri 300 mg/kg telesnej hmotnosti denne. U plodov potkanov krátko pred termínom pôrodu sa pozorovalo spomalenie rastu, opäť pri dávkach toxických pre matky. Teratogénny potenciál sa nedokázal u troch testovaných zvierat, ale v jednej štúdii na myšiach vyvolal karbamazepín (40 – 240 mg/kg telesnej hmotnosti denne p. o.) poruchy (hlavne rozšírenie komôr mozgu) u 4,7% plodov v porovnaní s 1,3% v kontrolnej skupine. Pri liečbe gravidných žien s epilepsiou treba postupovať zvlášť opatrne.
Ženám v plodnom veku sa má Neurotop retard 600 mg predpisovať ako monoterapia vždy, keď je to možné, pretože incidencia vrodených chýb u detí žien, ktoré sú liečené kombináciou antiepileptík, je vyššia ako u detí matiek, ktoré dostávali jednotlivé liečivá ako monoterapiu.
Majú sa podávať čo najnižšie účinné dávky a odporúča sa sledovanie plazmatických hladín. Ak žena užívajúca Neurotop retard 600 mg otehotnie alebo ak problém začatia liečby liekom Neurotop retard 600 mg vznikne v gravidite, možná prospešnosť liečiva sa musí starostlivo uvážiť vzhľadom na možné riziká, predovšetkým v prvých troch mesiacoch gravidity.
Je známe, že deti matiek s epileptickými záchvatmi sú viac náchylné na vývojové chyby vrátane malformácií. Sú správy o tom, že karbamazepín môže zvýšiť toto riziko, tak ako všetky významné antiepileptiká, hoci chýbajú jednoznačné dôkazy z kontrolovaných štúdií s karbamazepínom ako monoterapiou. V súvislosti s karbamazepínom však sú hlásené zriedkavé prípady vývojových chýb a malformácií vrátane spina bifida. Pacientky treba upozorniť na možnosť zvýšeného rizika malformácií a umožniť u nich vykonanie antenatálneho skríningu.
Je známe, že v gravidite sa vyskytuje nedostatok kyseliny listovej. Sú správy o zhoršení nedostatku kyseliny listovej antiepileptikami. Tento nedostatok môže prispieť k zvýšenej incidencii vrodených chýb u detí žien s epilepsiou, ktoré sa liečia. Preto sa odporúča suplementácia kyseliny listovej pred a počas gravidity.
Odporúča sa tiež podávanie vitamínu K1 matkám v posledných týždňoch gravidity, ako aj novorodencom, aby sa u novorodencov zabránilo poruchám koagulácie.
Užívanie počas laktácie
Karbamazepín prestupuje do materského mlieka (asi 25 – 60% koncentrácií v plazme). Prospešnosť dojčenia treba uvážiť vzhľadom na malú možnosť nežiaducich účinkov u dojčaťa. Matky užívajúce Neurotop retard 600 mg môžu dojčiť za predpokladu, že u dojčaťa sa sledujú prípadné nežiaduce reakcie (napr. výrazná ospalosť, alergické kožné reakcie).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Karbamazepín môže narušiť reaktivitu, čím ovplyvňuje spôsobilosť viesť motorové vozidlo, obsluhu strojov a pod. Schopnosť pacienta reagovať môžu zhoršiť závraty alebo ospalosť, ktoré vyvoláva Neurotop retard 600 mg zvlášť na začiatku liečby alebo v súvislosti s úpravou dávkovania.
4.8 Nežiaduce účinky
Na začiatku liečby karbamazepínom sa môže objaviť anorexia, suchosť v ústach, nauzea, hnačka alebo zápcha. Sporadicky sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky: bolesť hlavy, závraty, ospanlivosť, únava, ataxia, poruchy zrakovej akomodácie, nystagmus, diplopia, parestézie, parézy dolných končatín a poruchy reči. U starších pacientov sa môže prípadne objaviť aj zmätenosť, vzrušenie a veľmi zriedka zrakové halucinácie. Tieto nežiaduce účinky obyčajne vymiznú v priebehu 8 – 14 dní samy od seba bez akýchkoľvek opatrení alebo po dočasnom znížení dávky.
Vznik nežiaducich reakcií CNS môže byť prejavom relatívneho predávkovania alebo významného kolísania hladín v plazme. V takýchto prípadoch sa odporúča sledovať plazmatické hladiny.
Odhad frekvencie: veľmi časté > 10%; časté > 1% a < 10%; menej časté > 0,1% a < 1%; zriedkavé > 0,01% a < 0,1%; veľmi zriedkavé < 0,01%.
Poruchy nervového systému
Neurologické účinky
Veľmi časté: závraty, ataxia, ospanlivosť, únava.
Časté: bolesť hlavy, diplopia, poruchy akomodácie (napr. neostré videnie).
Menej časté: abnormálne mimovoľné pohyby (napr. chvenie, asterixis, dystónia, tiky), nystagmus. Zriedkavé: orofaciálna dyskinéza, okohybné poruchy, poruchy reči (napr. dyzartria, splývanie slov), choreoatetotické poruchy, periférna neuritída, parestézie, svalová slabosť a paretické symptómy. Príčinná súvislosť karbamazepínu s vyvolaním alebo podieľaním sa na vzniku malígneho neuroleptického syndrómu nie je jasná.
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Zriedkavé: halucinácie (zrakové alebo sluchové), depresia, strata chuti do jedenia, nepokoj, agresívne správanie, agitovanosť, zmätenosť.
Veľmi zriedkavé: aktivácia psychóz.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alergické kožné reakcie, urtikária, ktorá môže byť závažná.
Menej časté: exfoliatívna dermatitída a erytrodermia.
Zriedkavé: syndróm podobný lupus erythematosus, svrbenie.
Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, fotosenzitivita, multiformný a nodózny erytém, zmeny pigmentácie kože, purpura, akné, potenie, vypadávanie vlasov. Sú správy o veľmi zriedkavých prípadoch hirsutizmu, ale príčinná súvislosť nie je jasná.
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: leukopénia.
Časté: trombocytopénia, eozinofília.
Zriedkavé: leukocytóza, lymfadenopatia, nedostatok kyseliny listovej.
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza, aplastická anémia, čistá aplázia erytrocytov, megaloblastická anémia, akútna intermitentná porfýria, retikulocytóza a prípadne hemolytická anémia.
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: zvýšenie gamaglutamyltransferázy (následkom indukcie pečeňových enzýmov), ktoré zvyčajne nie je klinicky významné.
Časté: zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy.
Menej časté: zvýšenie aminotransferáz.
Zriedkavé: cholestatická, parenchymálna (hepatocelulárna) alebo zmiešaná forma hepatitídy, žltačka. Veľmi zriedkavé: granulomatózna hepatitída.
Poruchy a ochorenia gastroinestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, vracanie, nechutenstvo. Časté: sucho v ústach.
Menej časté: hnačka alebo zápcha.
Zriedkavé: bolesť brucha.
Veľmi zriedkavé: glositída, stomatitída, pankreatitída, cholestatický/hepatocelulárny ikterus.
Reakcie z precitlivenosti
Zriedkavé: neskoré multiorgánové reakcie z precitlivenosti s horúčkou, exantémom, vaskulitídou, lymfadenopatiou, poruchami pripomínajúcimi lymfóm, artralgiou, leukopéniou, eozinofíliou, hepatosplenomegáliou a odchýlkami v testoch funkcie pečene, vyskytujúce sa v rôznych kombináciach. Môžu byť postihnuté aj iné orgány (napr. pľúca, obličky, pankreas, myokard, hrubé črevo).
Veľmi zriedkavé: aseptická meningitída s myoklóniou a periférnou eozinofíliou, anafylaktické reakcie, angioedém.
Pri vzniku takýchto reakcií z precitlivenosti sa má liečba ukončiť.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Zriedkavé: poruchy srdcového vedenia, hypertenzia alebo hypotenzia.
Veľmi zriedkavé: bradykardia, arytmie, AV blokáda so synkopou, kolaps, kongestívne zlyhanie srdca, zhoršenie ochorenia koronárnych tepien, tromboflebitída, tromboembólia.
Časté: edém, retencia tekutiny, zvýšenie hmotnosti, hyponatrémia a zníženie osmolality plazmy následkom účinku podobnému ako pri ADH, ktorý v zriedkavých prípadoch má za následok intoxikáciu vodou sprevádzanú letargiou, vracaním, bolesťou hlavy, duševnou zmätenosťou a neurologickými poruchami.
Veľmi zriedkavé: Zvýšené vylučovanie prolaktínu s klinickými prejavmi galaktorey alebo bez nich, gynekomastia; odchýlky v testoch funkcie štítnej žľazy: zníženie hodnôt L-tyroxínu (FT4,T4,T3) a zvýšenie hodnôt TSH, obvykle bez klinických prejavov; poruchy metabolizmu kostí (zníženie hladiny vápnika a 25-OH-cholekalciferolu v plazme), ktoré vedie k osteomalácii; zvýšenie hladín cholesterolu, vrátane HDL cholesterolu, a triglyceridov.
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi zriedkavé: intersticiálna nefritída, zlyhanie obličiek, poruchy funkcie obličiek (napr. albuminúria, hematúria, oligúria a zvýšenie hladín urey), časté močenie, retencia moču, sexuálne poruchy/impotencia.
Ochorenia ucha a labyrintu
Veľmi zriedkavé: poruchy sluchu, napr. tinnitus, hyperakúzia, zmena vnímania výšky tónov.
Veľmi zriedkavé: zákal šošovky, konjunktivitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé: artralgie, svalová bolesť alebo svalové kŕče.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: pľúcne reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa napr. horúčkou, dyspnoe, pneumonitídou alebo pneumóniou.
Veľmi zriedkavo sa môžu vyskytnúť poruchy chuti.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a prejavy:
vyskytujúce sa príznaky a prejavy predávkovania zvyčajne postihujú centrálny nervový systém, kardiovaskulárny a respiračný systém.
Centrálny nervový systém
Útlm CNS: dezorientácia, somnolencia, agitovanosť, halucinácie, kóma; neostré videnie, splývanie slov, dyzartria, nystagmus, ataxia, dyskinéza, spočiatku hyperreflexia, neskôr hyporeflexia; kŕče, psychomotorické poruchy, myoklónia, hypotermia, mydriáza.
Respiračný systém
Útlm dýchania, edém pľúc.
Kardiovaskulárny systém
Tachykardia, hypotenzia, niekedy hypertenzia, poruchy srdcového vedenia s rozšírením komplexu QRS; synkopa spojená so zastavením srdca.
Gatrointestinálny systém
Vracanie, spomalené vyprázdňovanie žalúdka, znížená motilita čriev.
Funkcia obličiek
Retencia moču, oligúria alebo anúria; retencia tekutiny, intoxikácia vodou následkom účinku karbamazepínu podobnému ako pri ADH.
Laboratórne nálezy
Hyponatriémia, možná je metabolická acidóza a hyperglykémia, zvýšenie svalovej kreatinínfosfokinázy.
Liečba
Liečba je symptomatická.
Nie je špecifické antidotum.
O postupe liečby sa má spočiatku rozhodnúť na základe klinického stavu pacienta; hospitalizácia. Stanovenie hladiny v plazme, aby sa potvrdila otrava karbamazepínom a zistila sa miera predávkovania.
Vyprázdnenie žalúdka, výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia. Spomalené vyprázdňovanie žalúdka môže mať za následok spomalenú resorpciu, ktorá vedie k relapsu počas zotavovania sa z intoxikácie. Podporná liečba na jednotke intenzívnej starostlivosti s monitorovaním činnosti srdca a starostlivým vyrovnávaním porúch rovnováhy elektrolytov.
Zvláštne odporúčania
Hypotenzia: podajte dopamín alebo dobutamín i. v.
Poruchy srdcového rytmu: treba zvládnuť individuálne.
Kŕče: podajte benzodiazepín (napr. diazepam) alebo iné antiepileptikum, napr. fenobarbital (opatrne vzhľadom na prehĺbenie útlmu dýchania), alebo paraldehyd.
Hyponatriémia (intoxikácia vodou): obmedzenie prívodu tekutín a pomalé a opatrné podanie NaCl 0,9% i. v. infúziou. Tieto opatrenia môžu byť užitočné ako prevencia poškodenia mozgu.
Odporúčala sa hemoperfúzia cez aktívne uhlie. Nútená diuréza, hemodialýza a peritoneálna dialýza boli podľa správ neúčinné.
Relaps a zhoršenie symptomatológie kvôli spomalenej resorpcii treba očakávať na 2. a 3. deň po predávkovaní.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum/derivát karboxamidu, ATC kód: N03AF01
Ako antiepileptikum má nasledujúce spektrum účinku: parciálne záchvaty (simplexné a komplexné) so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej; generalizované tonicko-klonické záchvaty, ako aj kombinácie týchto typov záchvatov. V klinických štúdiách, v ktorých sa karbamazepín podával ako monoterapia pacientom s epileptickými záchvatmi, predovšetkým deťom a mladistvým, sa zaznamenali jeho psychotropné účinky vrátane pozitívneho ovplyvnenia symptómov úzkosti a depresie, ako aj zníženia podráždenosti a agresivity. Pokiaľ ide o kognitívne a psychomotorické výkony, v niektorých štúdiách boli hlásené nejednoznačné alebo negatívne účinky, ktoré záviseli aj od podaných dávok.
V iných štúdiách sa pozoroval pozitívny účinok na pozornosť, kognitívne výkony/ pamäť.
Ako neurotropná látka je karbamazepín klinicky účinný pri celom rade neurologických ochorení, napr. zabraňuje paroxyzmálnym záchvatom bolesti pri idiopatickej a sekundárnej neuralgii trojklaného nervu; okrem toho sa používa na zmiernenie neurogénnej bolesti pri rôznych ochoreniach vrátane tabes dorsalis, pri poúrazových parestéziach a pri postherpetickej neuralgii; pri alkoholovom abstinenčnom syndróme zvyšuje znížený prah kŕčov a zmierňuje abstinenčné symptómy (napr. hyperexcitabilitu, chvenie, neistotu pri chôdzi); pri diabetes insipidus centralis zmenšuje objem moču a zmierňuje pocit smädu.
Ako psychotropná látka preukázal karbamazepín klinickú účinnosť pri afektívnych poruchách t. j. ako liečba akútnej mánie, ako aj pri udržiavacej liečbe bipolárnych afektívnych porúch (manicko-depresívnych), keď sa podával buď ako monoterapia, alebo v kombinácii s neuroleptikami, antidepresívami alebo lítiom, pri agitovaných schizoafektívnych poruchách a agitovanej mánii v kombinácii s inými neuroleptikami, a pri rýchlo cyklujúcich epizódach. Mechanizmus účinku karbamazepínu, účinnej látky karbamazepínu, je len čiastočne vysvetlený. Karbamazepín stabilizuje nadmerne excitované nervové membrány, zabraňuje opakovaným neuronálnym výbojom a obmedzuje šírenie excitačných impulzov na synapsách. Možno predpokladať, že bránenie opakovaným výbojom akčných potenciálov závislých od sodíka na depolarizovaných neurónoch prostredníctvom blokády sodíkových kanálov závislej od napätia môže byť jeho hlavným mechanizmom účinku.
Zatiaľ čo jeho antiepileptické účinky možno vysvetliť predovšetkým znížením uvoľňovania glutamátu a stabilizáciou membrán neurónov, tlmivý účinok na premenu dopamínu a noradrenalínu môže byť zodpovedný za antimanické vlastnosti karbamazepínu.
Má aj určité anticholinergné, sedatívne a antidepresívne vlastnosti, ako aj centrálne podmienený antidiuretický efekt.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Predĺžený účinok lieku nie je ovplyvnený stravou. Neurotop retard 600 mg dokonca môže byť aj rozpustený v tekutine (voda, čaj, pomarančový džús, mlieko), ak je to žiaduce a to bez toho, že by strácal na predĺženom účinku.
Inhibíciou enzýmov CYP-450-IIIA4 v črevnej stene a v pečeni, grepový džús výrazne zvyšuje biologickú dostupnosť karbamazepínu (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).
Karbamazepín sa z tabliet absorbuje takmer úplne, ale pomerne pomaly. Pokiaľ ide o resorbované množstvo účinnej látky, nie je medzi perorálnymi liekovými formami klinicky významný rozdiel. Po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg karbamazepínu (tablety) je priemerná maximálna koncentrácia nezmeneného karbamazepínu v plazme približne 4,5 ^g/ml.
Pri jednorazovom a opakovanom podávaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním je maximálna koncentrácia účinnej látky v plazme asi o 25% nižšia ako pri konvenčných tabletách; maximá sa dosahujú v priebehu 24 hodín. Pri tabletách s predĺženým uvoľňovaním je v rovnovážnom stave štatisticky významne znížený index fluktuácie, ale nie je významne znížená Cmin. Kolísanie plazmatických koncentrácií pri dávkovaní dvakrát denne je malé.
Príjem potravy nemá významný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie, a to bez ohľadu na liekovú formu lieku Neurotop retard 600 mg.
Rovnovážne plazmatické koncentrácie karbamazepínu sa dosiahnu za 1 – 2 týždne, čo závisí individuálne od autoindukcie karbamazepínom a heteroindukcie inými liečivami indukujúcimi enzýmy, ako aj od stavu pred liečbou, dávkovania a trvania liečby.
Distribúcia
Na bielkoviny séra sa viaže 70 – 80 % karbamazepínu. Koncentrácia nezmenenej látky
v mozgovomiechovom moku a slinách zodpovedá podielu v plazme, ktorý nie je viazaný na bielkoviny (20 – 30%). Zistilo sa, že koncentrácie v materskom mlieku sa rovnajú 25 – 60% zodpovedajúcich hladín v plazme.
Karbamazepín prechádza cez placentárnu bariéru. Ak sa predpokladá úplná resorpcia karbamazepínu, zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 0,8 – 1,9 l/kg.
Eliminácia
Polčas eliminácie nezmeneného karbamazepínu po jednorazovej perorálnej dávke je priemerne asi 36 hodín, zatiaľ čo po opakovanom podávaní je to v závislosti od trvania liečby len 16 – 24 hodín (autoindukcia monooxygenázového enzýmového systému v pečeni). U pacientov, ktorí súbežne dostávajú iné liečivá indukujúce pečeňové enzýmy (napr. fenytoín, fenobarbital), sa zistili priemerné hodnoty polčasu 9 –10 hodín.
Priemerný polčas eliminácie 10, 11-epoxidového metabolitu z plazmy po jednorazových perorálnych dávkach samotného epoxidu je asi 6 hodín.
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg karbamazepínu sa 72% vylúči močom a 28% stolicou. V moči sa asi 2% dávky nachádzajú ako nezmenená látka a asi 1% ako farmakologicky účinný 10,11-epoxidový metabolit. Karbamazepín sa metabolizuje v pečeni, kde najvýznammnejšia je epoxidová dráha biotransformácie, ktorou vznikajú ako hlavné metabolity 10, 11-transdiolový derivát a jeho glukuronid. Cytochróm P450 3A4 sa identifikoval ako najdôležitejšia izoforma, ktorá je zodpovedná za vznik karbamazepín-10,11-epoxidu z karbamazepínu. 9-hydroxymetyl-10-karbamoylakridan je vedľajší metabolit, ktorý súvisí s touto dráhou.
Po jednorazovom perorálnom podaní karbamazepínu sa asi 30% dávky objaví v moči ako konečné produkty epoxidovej dráhy.
Ďalšie dôležité biotransformačné dráhy karbamazepínu vedú k vzniku rôznych monohydroxylovaných zlúčenín, ako aj N-glukuronidu karbamazepínu.
Charakteristika u pacientov
Rovnovážne plazmatické koncentrácie karbamazepínu, ktoré sa považujú za „terapeutické rozmedzie“, sa medzi jednotlivcami značne líšia: u väčšiny pacientov sa zaznamenalo rozmedzie 4–12 ^g/ml, čo zodpovedá 17–50 ^mol/l. Koncentrácie karbamazepín-10,11-epoxidu (farmakologicky aktívneho metabolitu): asi 30% hladín karbamazepínu. Kvôli zvýšenej eliminácii karbamazepínu deti môžu potrebovať vyššie dávky karbamazepínu (v mg/kg) ako dospelí.
Nie sú dôkazy o zmenenej farmakokinetike karbamazepínu u starších pacientov v porovnaní s mladými dospelými.
Nie sú dostupné údaje o farmakokinetike karbamazepínu pacientov so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Ako pri iných látkach indukujúcich hepatálne enzýmy sa vyššia incidencia hepatómov a benígnych testikulárnych adenómov našla u potkanov kŕmených 2 roky denne až do 250 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Význam týchto nálezov pre ľudí nie je známy. Testy na mutagenitu karbamazepínu a niektorých jeho metabolitov na baktériach a cicavcoch boli negatívne.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Copolymerum methacrylatum RL PO, copolymerum MA/EA 1:1 dispersio 30%, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, talcum, carboxymethylamylum natricum A, cellulosum microcristallinum.
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
60 mesiacov.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať pri teplote do 25°C. Chrániť pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistrové balenie zložené z PVC/PVDC fólie a hliníkovej fólie, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľa
Veľkosť balenia: 50 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
21/0194/02-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
29.10.2002