Olmita 40 mg/10 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Olmita 20 mg/5 mg filmom obalené tablety

Olmita 40 mg/5 mg filmom obalené tablety

Olmita 40 mg/10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Olmita 20 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg olmesartanu medoxomilu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Olmita 40 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg olmesartanu medoxomilu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Olmita 40 mg/10 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg olmesartanu medoxomilu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Olmita 20 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 4,20 mg monohydrátu laktózy.

Olmita 40 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 8,40 mg monohydrátu laktózy.

Olmita 40 mg/10 mg filmom obalené tablety:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 8,40 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (Tableta)

Olmita 20 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Biele alebo takmer biele, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety so skosenými hranami.

Rozmer tablety: priemer: 7 mm, hrúbka: 2,5 – 4,2 mm.

Olmita 40 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Bledé hnedastožlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety so skosenými hranami, s vyrazeným označením “5” na jednej strane tablety. Rozmer tablety: priemer: 9 mm, hrúbka: 3,6 – 5,3 mm.

Olmita 40 mg/10 mg filmom obalené tablety:

Hnedastočervené, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety so skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane tablety. Rozmer tablety: 9 mm, hrúbka: 3,6 – 5,3 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Olmita je indikovaná u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný olmesartanom medoxomilom alebo amlodipínom v monoterapii (pozri časť 4.2 a časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávanie

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka Olmity je 1 tableta denne.

Olmita 20 mg/5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný podávaním samotného 20 mg olmesartanu medoxomilu alebo 5 mg amlodipínu.

Olmita 40 mg/5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný Olmitou 20 mg/5 mg.

Olmita 40 mg/10 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný Olmitou 40 mg/5 mg.

Pred zmenou na liečbu fixnou kombináciou sa odporúča postupná titrácia dávok jednotlivých zložiek. Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na fixnú kombináciu.

Na uľahčenie sa môže pacientom liečba olmesartanom medoxomilom a amlodipínom v jednotlivých tabletách zmeniť na liečbu Olmitou s rovnakým obsahom obidvoch týchto liečiv.

Olmita sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a viac)

U starších ľudí sa vo všeobecnosti nevyžaduje žiadna úprava odporučeného dávkovania, ale zvyšovanie dávky vyžaduje opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Ak je požadovaná titrácia na maximálnu dávku 40 mg olmesartanu medoxomilu denne, vyžaduje sa dôsledné monitorovanie krvného tlaku.

Porucha funkcie obličiek

Maximálna dávka olmesartanu medoxomilu u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 20 – 60 ml/min) je 20 mg jedenkrát denne, keďže skúsenosti s podávaním vyšších dávok tejto skupine pacientov sú obmedzené. Podávanie Olmity pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <20 ml/min) sa neodporúča (pozri časti 4.4, 5.2).

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovať hladiny draslíka a kreatinínu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má Olmita podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.4, 5.2).

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 10 mg olmesartanu medoxomilu jedenkrát denne a maximálna dávka nemá presiahnuť 20 mg jedenkrát denne. Dôsledné monitorovanie krvného tlaku a funkcie obličiek sa odporúča u tých pacientov s poruchou funkcie pečene, ktorí už užívajú diuretiká a/alebo iné antihypertenzíva. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie sú s podávaním olmesartanu medoxomilu žiadne skúsenosti.

Tak, ako v prípade iných antagonistov vápnika, je biologický polčas amlodipínu predĺžený u pacientov s poruchou funkcie pečene a odporúčania týkajúce sa dávkovania stanovené neboli. Preto je u týchto pacientov potrebné podávať Olmitu s opatrnosťou. Farmakokinetika amlodipínu nebola sledovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Liečba amlodipínom u pacientov s poruchou funkcie pečene sa má začať najnižšou dávkou a pomaly titrovať. Použitie Olmity u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Olmity sa u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nestanovila. Nie sú dostupné údaje.

Spôsob podávania

Tabletu treba prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny (napr. zapiť jedným pohárom vody). Tableta sa nesmie žuť a odporúča sa užívať každý deň v rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá, na deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Závažná hepatálna insuficiencia a obštrukcia žlčových ciest (pozri časť 5.2).

• – Súbežné používanie Olmity s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované pacientom s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

• – Kvôli obsahu amlodipínu je Olmita kontraindikovaná aj pacientom:

• – s ťažkou hypotenziou,

• – so šokom (vrátane kardiogénneho),

• – s obštrukciou výtoku z ľavej komory (t.j. aortálnou stenózou vysokého stupňa),

• – s hemodynamicky nestabilným zlyhávaním srdca po akútnom infarkte myokardu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s hypovolémiou alebo depléciou sodíka:

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka v dôsledku intenzívnej diuretickej liečby, dietetického obmedzenia príjmu solí, hnačky alebo vracania môže vzniknúť symptomatická hypotenzia, zvlášť po podaní prvej dávky. Pred podaním Olmity je potrebné tento stav upraviť, alebo sa na začiatku liečby odporúča dôsledný lekársky dohľad.

Iné podmienky, ktoré aktivujú systém renín-angiotenzín-aldosterón:

U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a renálna funkcia závisia najmä od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napríklad pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhávaním srdca alebo primárnym ochorením obličiek vrátane arteriálnej stenózy), býva liečba ďalšími liečivami, ktoré ovplyvňujú tento systém, ako sú antagonisty receptorov angiotenzínu II, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo aj s akútnym renálnym zlyhaním.

Renovaskulárna hypertenzia:

Počas liečby liečivami, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, vzniká zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou renálnej artérie u pacientov s jednou funkčnou obličkou.

Porucha funkcie obličiek, transplantácia obličky:

Keď Olmitu užívajú pacienti s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka a kreatinínu v sére. Podávanie Olmity sa neodporúča pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Olmity pacientom s transplantovanou obličkou alebo pacientom v koncovom štádiu poruchy funkcie obličiek (t. j. klírens kreatinínu < 12 ml/min).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie pečene:

Expozícia amlodipínu a olmesartanu medoxomilu je u pacientov s poruchou funkcie pečene zvýšená (pozri časť 5.2). Opatrnosť si vyžaduje podávanie Olmity pacientom s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene dávka olmesartanu medoxomilu nemá presiahnuť 20 mg (pozri časť 4.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má liečba amlodipínom začínať najnižšou možnou dávkou a pacient má byť sledovaný na začiatku liečby aj pri zvyšovaní dávky.

Použitie Olmity u pacientov so závažnou poruchou pečene je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Hyperkaliémia:

Tak, ako pri liečbe inými antagonistami angiotenzínu II a ACE inhibítormi, môže počas liečby vzniknúť hyperkaliémia, hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo srdcovým zlyhaním (pozri časť 4.5). U rizikových pacientov sa odporúča dôsledné monitorovanie hladiny draslíka v sére. Súbežné podávanie draslíkových náhrad, diuretík šetriacich draslík, náhrady solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka (heparín a iné), vyžaduje opatrnosť a pravidelné monitorovanie hladín draslíka.

Lítium:

Kombinácia Olmity s lítiom, rovnako ako iných antagonistov receptorov angiotenzínu II, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne; obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia:

Kvôli amlodipínu, zložke Olmity, rovnako ako pri všetkých liečivách s vazodilatačným účinkom, treba venovať mimoriadnu pozornosť pacientom so stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Primárny aldosteronizmus:

Pacienti s primárnym aldosteronizmom obvykle nereagujú na liečbu antihypertenzívami, ktorých mechanizmom účinku je inhibícia renín-angiotenzínového systému. Použitie Olmity sa preto týmto pacientom neodporúča.

Zlyhávanie srdca:

V dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón možno u citlivých pacientov očakávať zmeny vo funkcii obličiek. U pacientov so závažným zlyhávaním srdca, ktorých funkcia obličiek závisí od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a antagonistami receptora angiotenzínu spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a (zriedkavo) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím.

Pacienti so zlyhávaním srdca majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii, bol pri podávaní amlodipínu pacientom so závažným zlyhávaním srdca (NYHA III a IV) hlásený výskyt pľúcnych edémov vyšší v skupine pacientov s amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála vrátane amlodipínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, keďže môžu zvyšovať riziko vzniku kardiovaskulárnych príhod a úmrtí.

Enteropatia podobná sprue:

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená chronická hnačka s významným úbytkom hmotnosti u pacientov, ktorí užívali olmesartan niekoľko mesiacov až rokov, pravdepodobne spôsobená lokálnou reakciou oneskorenej precitlivenosti. Biopsie čreva u týchto pacientov často ukázali atrofiu klkov. Ak u pacientov vzniknú tieto príznaky počas liečby olmesartanom a nie je pravdepodobná iná etiológia, liečba olmesartanom musí byť okamžite ukončená a nesmie sa obnoviť. Ak sa hnačka nezlepší v priebehu jedného týždňa po ukončení liečby, je nutná konzultácia s ďalším odborníkom (napr. gastroenterológom).

Etnické rozdiely:

Tak ako pri iných antagonistoch angiotenzínu II, aj v prípade podávania Olmity je znižovanie krvného tlaku o niečo nižšie u pacientov čiernej rasy ako u pacientov inej rasovej príslušnosti, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii stavov s nízkou hladinou renínu v populácii pacientov čiernej rasy s hypertenziou.

Starší pacienti:

Starším pacientom sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Gravidita:

Liečba antagonistami angiotenzínu II sa nesmie začínať počas gravidity. Ak sa pokračovanie v liečbe antagonistami angiotenzínu II nepovažuje za nevyhnutné, pacientkám, ktoré plánujú otehotnieť, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil v gravidite. Pri diagnostikovanej gravidite sa má liečba antagonistami angiotenzínu II okamžite ukončiť a v prípade potreby sa má začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Iné:

Nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže vyvolať, rovnako ako pri iných antihypertenzívnych liečivách, infarkt myokardu alebo mozgovú príhodu.

Olmita obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcieJe potrebné zvážiť súbežné používanie

Iné antihypertenzíva:

Antihypertenzívny účinok Olmity sa môže súbežným užívaním iných antihypertenzívnych liekov zvýšiť (napr. s alfablokátormi, diuretikami).

Možné interakcie, ktoré súvisia s olmesartanom medoxomilom, zložkou Olmity:

Súbežné užívanie, ktoré sa neodporúča

ACE inhibítory, blokátory receptora angiotenzínu II alebo aliskirén:

Údaje z klinických skúšaní preukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka:

Súbežné užívanie diuretík šetriacich draslík, draslíkových doplnkov, náhrady solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (ako je napr. heparín, ACE inhibítory), môže viesť k zvýšeniu hladín draslíka v sére (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne s Olmitou predpísať lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka, odporúča sa monitorovať hladinu draslíka.

Lítium:

Opísané je reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia počas jeho súbežného podávania s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a zriedkavo s antagonistami angiotenzínu II. Preto sa súbežné podávanie Olmity a lítia neodporúča (pozri časť 4.4). Pokiaľ je podávanie Olmity potrebné, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín lítia v sére.

Súbežné podávanie, ktoré vyžaduje opatrnosť

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID) vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej v dávkach > 3 g/deň a neselektívnych NSAID: Ak sa podávajú antagonisty angiotenzínu II súbežne s NSAID, môže dôjsť k zníženiu ich antihypertenzívneho účinku. Okrem toho, súbežným používaním antagonistov angiotenzínu II a NSAID sa môže zvýšiť riziko zhoršenia funkcie obličiek a môže to viesť k zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa odporúča na začiatku súbežnej liečby monitorovať renálne funkcie a zabezpečiť náležitú hydratáciu pacienta.

Kolesevelam, sekvestrant žlčových kyselín:

Súbežné podávanie kolesevelamium­chloridu, liečiva ktoré sa viaže na žlčové kyseliny a odvádza ich z tela, znižuje systémovú expozíciu a maximálne plazmatické koncentrácie olmesartanu a znižuje t1/2. Podávanie olmesartanu medoxomilu najmenej 4 hodiny pred užitím kolesevelamium­chloridu zníži účinok interakcie týchto liečiv. Preto sa má zvážiť podanie olmesartanu medoxomilu aspoň 4 hodiny pred podaním dávky kolesevelamium­chloridu (pozri časť 5.2).

Po liečbe antacidom (hydroxid hlinito-horečnatý) sa zaznamenalo mierne zníženie biologickej dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nemal žiadny signifikantný účinok na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku warfarínu alebo farmakokinetiku digoxínu. Pri súbežnom podávaní olmesartanu medoxomilu s pravastatínom zdravým dobrovoľníkom sa nezistili žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku jednotlivých liečiv.

Olmesartan nemal žiadny klinicky relevantný inhibičný efekt na enzýmy ľudského cytochrómu P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 in vitro a žiadny alebo minimálny indukčný účinok na aktivitu cytochrómu P450 u potkana. Nepredpokladajú sa žiadne klinicky významné interakcie medzi olmesartanom a liekmi, ktoré sa metabolizujú vyššie uvedenými enzýmami cytochrómu P450.

Možné interakcie, ktoré súvisia s amlodipínom, zložkou Olmity:

Účinok iných liečiv na amlodipín

Inhibítory CYP3A4:

Súbežné podávanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môžu významne zvýšiť expozíciu amlodipínu. Klinický prejav týchto zmien môže byť výraznejší u starších ľudí. Preto sa vyžaduje klinické monitorovanie a úprava dávkovania.

Induktory CYP3A4:

Nie sú dostupné údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné podávanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže znížiť plazmatickú koncentráciu amlodipínu. Počas liečby induktormi CYP3A4 a amlodipínom je nutná opatrnosť.

Súbežné podávanie amlodipínu s grapefruitovou šťavou alebo s grapefruitom sa neodporúča, keďže u niektorých pacientov môže vyvolať zvýšenie biodostupnosti, ktoré spôsobí zvýšenie antihypertenzívneho účinku.

Dantrolén (infúzia):

U zvierat bola pozorovaná letálna komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Kvôli riziku hyperkaliémie sa neodporúča podávanie blokátorov kalciového kanála ako je amlodipín pacientom náchylným na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie.

Účinok amlodipínu na iné liečivá

Amlodipín zvyšuje antihypertenzívny účinok iných antihypertenzív.

V klinických interakčných štúdiách súbežné podávanie amlodipínu s atorvastatínom, digoxínom alebo warfarínom nemalo žiadny významný vplyv na farmakokinetiku týchto liečiv.

Simvastatín:

Súbežné podávanie opakovaných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu zvýšilo expozíciu simvastatínu o 77% v porovnaní s podávaním simvastatínu samotného. Dávka simvastatínu u pacientov liečených amlodipínom je obmedzená do 20 mg denne.

Takrolimus:

Pri súbežnom podávaní s amlodipínom je riziko zvýšených hladín takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanizmus tejto interakcie nebol doteraz úplne objasnený. S cieľom vyhnúť sa toxicite takrolimu, podávanie amlodipínu pacientom liečeným takrolimom vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu v krvi, a ak je to potrebné, úpravu dávky takrolimu.

Klaritromycín:

Klaritromycín je inhibítor CYP3A4. U pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom existuje zvýšení riziko hypotenzie. Odporúča sa pozorné sledovanie pacientov užívajúcich amlodipín súbežne s klaritromycínom.

Cyklosporín:

Nevykonali sa štúdie liekových interakcií s cyklosporínom a amlodipínom so zdravými dobrovoľníkmi alebo inými populáciami. Štúdie boli vykonané len s pacientmi po transplantácii obličky a pozorovali sa premenlivé zvýšenia najnižšej koncentrácie pred podaním ďalšej dávky (trough concentration) (v priemere 0% – 40%) cyklosporínu. U pacientov po transplantácii obličky užívajúcich Olmitu sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita (pozri časť 4.3)

Doteraz nie sú žiadne skúsenosti s používaním Olmity u gravidných pacientok. Štúdie reprodukčnej toxicity s Olmitou na zvieratách sa neuskutočnili.

Olmesartan medoxomil (liečivo v Olmite)

Podávanie antagonistov angiotenzínu II v prvom trimestri gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Podávanie antagonistov angiotenzínu II v 2. a 3. trimestri gravidity je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý; mierne zvýšenie rizika sa však nedá vylúčiť. Pokiaľ nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika v súvislosti s antagonistami angiotenzínu II, takéto riziká môže predstavovať aj táto skupina liečiv. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientkám, ktoré chcú otehotnieť, sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil v gravidite. Pri diagnostikovanej gravidite sa má liečba antagonistami angiotenzínu II okamžite ukončiť a akje to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že liečba antagonistami angiotenzínu II v priebehu 2. a 3. trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii antagonistom angiotenzínu II od 2. trimestra gravidity a neskôr, odporúčajú sa ultrazvukové vyšetrenia funkcie obličiek a lebky. Novorodenci, ktorých matky boli liečené antagonistom angiotenzínu II, musia byť starostlivo sledovaní pre možnosť hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Amlodipín (liečivo v Olmite)

Údaje z limitovaného počtu gravidít vystavených amlodipínu nenaznačujú, že amlodipín alebo iné antagonisty kalciového receptoru majú škodlivý účinok na zdravie plodu. Existuje však riziko predĺženého pôrodu.

V dôsledku toho sa užívanie Olmity neodporúča v priebehu 1. trimestra gravidity a je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Olmesartan sa u laktujúcich potkanov vylučuje do mlieka. Nie je však známe, či olmesartan prechádza do ľudského materského mlieka. Nie je známe či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Podobné blokátory kalciového kanála dihydropyridínového typu sa vylučujú do ľudského materského mlieka.

Nie sú žiadne informácie o používaní olmesartanu a amlodipínu počas dojčenia, preto sa Olmita neodporúča a počas dojčenia sa uprednostňuje alternatívna liečba s lepšie preukázateľným bezpečnostným profilom, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny v hlavičkách spermatozoí. Nie sú známe klinické údaje o potenciálnom účinku amlodipínu na fertilitu. V štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Olmita môže mať mierny alebo stredne silný účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Závraty, bolesť hlavy, nevoľnosť alebo únava sa môžu niekedy vyskytnúť u pacientov užívajúcich antihypertenzíva a ovplyvniť ich schopnosť reagovať. Opatrnosť sa odporúča najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky počas liečby olmesartanom/am­lodipínom boli periférny edém (11,3 %), bolesť hlavy (5,3 %) a závraty (4,5 %).

Nežiaduce účinky olmesartanu/am­lodipínu z klinických štúdií, bezpečnostných štúdií po uvedení lieku na trh a spontánne hlásené nežiaduce účinky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke rovnako ako nežiaduce účinky jednotlivých zložiek olmesartanu medoxomilu a amlodipínu na základe ich známych bezpečnostných profilov.

Výskyt nežiaducich účinkov je definovaný nasledovne:

Veľmi časté: (> 1/10)

Časté: (> 1/100 až < 1/10)

Menej časté: (> 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé: (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé: (< 1/10 000)

Neznáme (nemožno stanoviť z dostupných údajov)

Pri užívaní blokátorov receptoru angiotenzínu II boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Jednotlivé prípady extrapyramidálneho syndrómu boli hlásené u pacientov liečených amlodipínom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním olmesartanom/am­lodipínom. Najpravdepodob­nejšími účinkami predávkovania olmesartanom medoxomilom sú hypotenzia a tachykardia; bradykardia by mohla byť vyvolaná stimuláciou parasympatika (cez nervus vagus). Dá sa predpokladať, že predávkovanie amlodipínom môže viesť k nadmernej periférnej vazodilatácii s výraznou hypotenziou a prípadnou reflexnou tachykardiou. Bola hlásená výrazná a potenciálne prolongovaná systémová hypotenzia prejavujúca sa šokom s fatálnym koncom.

Liečba

Krátko po užití sa môže zvážiť gastrická laváž. U zdravých jedincov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia okamžite alebo do 2 hodín po užití podstatne znižuje absorpciu amlodipínu.

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním Olmitou vyžaduje aktívnu podporu kardiovaskulárneho systému vrátane dôsledného monitorovania funkcie srdca a pľúc, uloženia končatín do vyvýšenej polohy a sledovanie objemu cirkulujúcej tekutiny a množstva vylúčeného moču. Na úpravu vaskulárneho tonusu a krvného tlaku možno zvážiť podanie vazokonstrikčných liečiv, ak nie sú kontraindikované. Intravenózne podanie glukonátu vápenatého môže byť prospešné na úpravu blokády kalciového kanála.

Vzhľadom nato, že amlodipín sa v značnej miere viaže na plazmatické bielkoviny, dialýza by bola pravdepodobne neúčinná. Dialyzovateľnosť olmesartanu nie je známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála

ATC kód: C09DB02.

Mechanizmus účinku

Olmita je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu II, olmesartanu medoxomilu, a blokátora kalciového kanála, amlodipíniumbe­silátu. Kombinácia týchto liečiv vykazuje aditívny antihypertenzívny účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako v prípade jednotlivých liečiv v monoterapii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Fixná kombinácia olmesartan/am­lodipín

V 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s dizajnom na hodnotenie viacerých faktorov u 1 940 pacientov (71% pacienti bielej rasy a 29% iného pôvodu) sa zistilo, že liečbou každou dávkou kombinácie olmesartan/am­lodipín sa dosiahlo významne vyššie zníženie diastolického a systolického tlaku ako liečbou jednotlivými zložkami v monoterapii. Priemerná zmena v systolickom/di­astolickom tlaku bola závislá od dávky: –24/-14 mmHg (20 mg/5 mg kombinácia, –25/-16 mmHg (40 mg/5 mg kombinácia) a –30/-19 mmHg (40 mg/10 mg kombinácia).

Olmesartan/am­lodipín 40 mg/5 mg znižoval systolický/di­astolický tlak v sede o ďalších 2,5/1,7 mmHg v porovnaní s olmesartanom/am­lodipínom 20 mg/5 mg. Podobne olmesartan/am­lodipín 40 mg/10 mg znižoval systolický/di­astolický tlak v sede o ďalších 4,7/3,5 mmHg v porovnaní s olmesartanom/am­lodipínom 40 mg/5 mg.

Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (<140/90 mmHg pre pacientov bez diabetu a <130/80 mmHg pre pacientov s diabetom), bol 42,5% pre olmesartan/am­lodipín 20 mg/5 mg, 51,0% pre olmesartan/am­lodipín 40 mg/5 mg a 49,1% pre olmesartan/am­lodipín 40 mg/10 mg.

Vo väčšine prípadov sa antihypertenzívny účinok olmesartanu/am­lodipínu dosiahol v priebehu prvých dvoch týždňov liečby.

V druhej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii sa hodnotila účinnosť pridania amlodipínu k liečbe pacientov bielej rasy, ktorých krvný tlak nebol dostatočne kontrolovaný 8-týždňovou monoterapiou olmesartanom medoxomilom v dávke 20 mg.

U pacientov, ktorí pokračovali v užívaní iba 20 mg olmesartanu medoxomilu sa po ďalších 8 týždňoch systolický/di­astolický tlak znížil o –10,6/ –7,8 mmHg. Pridanie 5 mg amlodipínu počas 8 týždňov sa prejavilo v znížení systolického/di­astolického tlaku o –16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).

Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (< 140/90 mmHg pre pacientov bez diabetu a < 130/80 mmHg pre pacientov s diabetom), bol 44,5% pre kombináciu 20 mg/5 mg v porovnaní s 28,5% pre olmesartan medoxomil v dávke 20 mg.

V ďalšom skúšaní sa hodnotilo pridanie rôznych dávok olmesartanu medoxomilu u pacientov bielej rasy, ktorých krvný tlak nebol dostatočne kontrolovaný po 8 týždňoch monoterapie amlodipínom v dávke 5 mg.

U pacientov, ktorí pokračovali v užívaní iba 5 mg amlodipínu, sa po ďalších 8 týždňoch systolický/di­astolický tlak znížil o –9,9/-5,7 mmHg. Pridanie 20 mg olmesartanu medoxomilu sa prejavilo v znížení systolického/di­astolického tlaku o –15,3/-9,3 mmHg a pridanie 40 mg olmesartanu medoxomilu sa prejavilo znížením krvného tlaku o –16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).

Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty krvného tlaku (< 140/90 mmHg pre pacientov bez diabetu a < 130/80 mmHg pre pacientov s diabetom) bol 29,9% v skupine, ktorá pokračovala v užívaní 5 mg amlodipínu samostatne, 53,5% pre olmesartan/am­lodipín 20 mg/5 mg a 50,5% pre olmesartan/am­lodipín 40 mg/5 mg.

Randomizované údaje porovnávajúce u pacientov s nekompenzovanou hypertenziou užívanie stredne vysokých dávok kombinácie olmesartan/am­lodipín s užívaním zvyšujúcich sa dávok amlodipínu alebo olmesartanu až po maximálnu dávku v monoterapii nie sú k dispozícii.

Tri uskutočnené štúdie potvrdili, že olmesartan/am­lodipín podávaný jedenkrát denne udržal zníženie krvného tlaku v intervale 24 hodín, s najvyšším pomerom 71% až 82% pre systolický a diastolický tlak a s dostatočnou 24 hodinovou účinnosťou potvrdenou ambulantným monitorovaním krvného tlaku.

Antihypertenzívny účinok olmesartanu/am­lodipínu nezávisel od veku a pohlavia a bol porovnateľný u pacientov s diabetom aj bez neho.

V dvoch otvorených, nerandomizovaných, rozšírených štúdiách sa preukázal stály účinok liečby olmesartanom/am­lodipínom 40 mg/5 mg po 1 roku u 49 – 67% pacientov.

Olmesartan medoxomil (liečivo v Olmite)

Olmesartan medoxomil, je selektívny antagonista receptoru (AT1) angiotenzínu II. Olmesartan medoxomil sa rýchlo premieňa na farmakologicky účinný metabolit, olmesartan. Angiotenzín IIje primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón a má signifikantnú úlohu v patofyziológii hypertenzie. Účinky angiotenzínu II zahŕňajú vazokonstrikciu, stimuláciu syntézy a uvoľňovania aldosterónu, kardiálnu stimuláciu a reabsorpciu sodíka obličkami. Olmesartan blokuje vazokonstrikčné účinky a účinky angiotenzínu II na sekréciu aldosterónu blokádou jeho väzby na AT 1 receptor v tkanivách, vrátane hladkého svalstva ciev a nadobličiek. Účinok olmesartanu je nezávislý od pôvodu alebo spôsobu syntézy angiotenzínu II. Dôsledkom selektívneho antagonizmu olmesartanu voči receptorom angiotenzínu II (AT1) je zvýšenie plazmatickej koncentrácie renínu, koncentrácie angiotenzínu I a angiotenzínu II a určité zníženie plazmatickej koncentrácie aldosterónu.

Pri hypertenzii olmesartan medoxomil v závislosti od dávky vyvoláva dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách. Doteraz nebolo dokázané, že by došlo k hypotenzii po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k prudkému vzostupu krvného tlaku (rebound fenomén) po náhlom ukončení liečby.

Po podaní jedenkrát denne pacientom s hypertenziou vykazuje olmesartan medoxomil účinné a rovnomerné zníženie krvného tlaku v 24-hodinovom intervale dávkovania. Dávkovaním jedenkrát denne dochádza k podobnému zníženiu krvného tlaku ako pri dávkovaní dvakrát denne pri tej istej dennej dávke.

Pri kontinuálnej liečbe sa maximálny pokles krvného tlaku dosiahne do 8 týždňov po začatí liečby, hoci podstatný pokles krvného tlaku sa pozoruje už po 2 týždňoch liečby.

Vplyv olmesartanu medoxomilu na morbiditu a mortalitu nie je doteraz známy.

Randomizovaná štúdia prevencia diabetickej mikroalbuminúrie a olmesartan (ROADMAP) so 4 447 pacientmi s diabetom typu II s normoalbuminúriou a najmenej jedným ďalším rizikovým faktorom pre vznik kardiovaskulárneho ochorenia skúmala, či liečba olmesartanom môže oddialiť vznik mikroalbuminúrie. Počas 3,2 rokov (stredná doba sledovania), pacienti užívali olmesartan alebo placebo spolu s liekom proti hypertenzii okrem ACE inhibítorov alebo blokátorov receptorov angiotenzínu.

Štúdia ukázala signifikantnú redukciu rizika v čase vzniku mikroalbuminúrie v prospech olmesartanu. Po úprave podľa rozdielu tlaku krvi táto redukcia rizika nebola viac štatisticky významná.

Mikroalbuminúria vznikla u 8,2 % pacientov v skupine s olmesartanom (178 z 2160 p­acientov) a u 9,8 % pacientov v skupine s placebom 210z 2 139 pacientov).

Sekundárny parameter, kardiovaskulárne príhody, vznikli u 96 pacientov (4,3 %) s olmesartanom a u 94 pacientov (4,2 %) s placebom. Incidencia kardiovaskulárnej mortality bola vyššia s olmesartanom v porovnaní s placebom (15 pacientov (0,7%) vs 3 pacienti (0,1 %)), napriek podobnému pomeru non-fatálnych mozgových príhod (14 pacientov (0,6 %) vs 8 pacientov (0,4 %)), non-fatálnych infarktov myokardu (17 pacientov (0,8 %) vs 26 pacientov (1,2 %)) a non-kardiovaskulárnej mortality (11 pacientov (0,5 %) vs 12 pacientov (0,5 %)). Celková mortalita olmesartanu bola číselne vyššia (26 pacientov (1,2 %) vs 15 pacientov (0,7 %)) zväčša vyšším počtom fatálnych kardiovaskulárnych príhod. Štúdia vplyvu olmesartanu na zníženie incidencie koncového štádia ochorenia obličiek pri diabetickej nefropatii (ORIENT) skúmala účinok olmesartanu na obličky a kardiovaskulárny systém u 577 randomi­zovaných pacientov s diabetom typu II so zjavnou nefropatiou v Japonsku a Číne. 3,1 roka bola stredná doba sledovania pacientov, ktorí užívali olmesartan alebo placebo spolu s antihyperten­zívami vrátane ACE inhibítorov.

Primárny parameter (čas do prvého zdvojnásobenia hladiny sérového kreatinínu, koncové štádium obličkového ochorenia, smrť zo všetkých príčin) sa vyskytol u 116 pacientov v skupine

s olmesartanom (41,1 %) a 129 pacientov v skupine s placebom (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI 0,75 –1,24); p= 0,791). Sekundárny kardiovaskulárny parameter sa vyskytol u 40 pacientov liečených olmesartanom (14,2 %) a 53 pacientov s placebom (18,7 %). Tento kardiovaskulárny parameter vrátane smrti z kardiovasku­lárnych príčin bol u 10 (3,5 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 3 (1,1 % ) užívajúcich placebo, celková mortalita 19 (6,7 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 20 (7,0 %) užívajúcich placebo, non-fatálna mozgová príhoda 8 (2,8 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 11 (3,9 %) užívajúcich placebo a non-fatálny infarkt myokardu 3 (1,1 %) pacientov užívajúcich olmesartan vs 7 (2,5 %) užívajúcich placebo.

Amlodipín (liečivo v Olmite)

Amlodipín je blokátorom kalciového kanála, ktorý inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov cez potenciálovo závislé kanály L-typu do srdca a hladkého svalu. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové, ako aj nedihydropyridínové väzbové miesta. Amlodipín voči cievam vykazuje relatívnu selektivitu, s väčším účinkom na bunky hladkého svalstva ciev ako na svalové bunky srdca. Antihypertenzívny účinok amlodipínu pochádza z priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo artérií, čo vedie k zníženiu periférnej rezistencie a tým k zníženiu krvného tlaku.

U pacientov s hypertenziou vyvoláva amlodipín v závislosti od dávky dlhotrvajúce zníženie krvného tlaku v artériách. Doteraz nebolo dokázané, že by došlo k hypotenzii po prvej dávke, tachyfylaxii počas dlhodobej liečby alebo k prudkému vzostupu krvného tlaku (rebound fenomén) po náhlom ukončení liečby.

Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou, amlodipín účinne znižuje krvný tlak v polohe v ľahu, sede i v stoji. Chronické používanie amlodipínu nesúvisí s významnými zmenami srdcovej frekvencie alebo hladín katecholamínov v plazme. U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu znižujú vaskulárnu rezistenciu a zvyšujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie a efektívny prietok plazmy obličkami, bez zmeny filtračnej frakcie alebo proteinúrie.

V hemodynamických skúšaniach u pacientov so srdcovým zlyhaním a v klinických skúšaniach s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA II-IV sa preukázalo, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje zhoršenie klinického stavu.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so zlyhávaním srdca triedy NYHA III-IV užívajúcich digoxín, diuretiká a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázala, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko úmrtia alebo kombinovaného rizika mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

V nadväzujúcej dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) sa ukázalo, že amlodipín nemal vplyv na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu u pacientov so srdcovým zlyhaním NYHA III-IV neischemického pôvodu bez klinických symptómov, užívajúcich stabilné dávky ACE inhibítorov, digitalisu a diuretík. V tejto istej štúdii bola liečba amlodipínom spojená s vyšším výskytom pľúcneho edému, napriek nevýznamnému rozdielu v incidencii zhoršenia zlyhávania srdca v porovnaní s placebom.

Štúdia liečby na prevenciu infarktu (ALLHAT)

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia morbidity-mortality nazvaná Štúdia antihypertenzívnej a tuky znižujúcej liečby na prevenciu srdcového infarktu (ALLHAT) porovnávala nové liekové terapie: amlodipín 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinopril 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako prvá línia terapie spolu s tiazidovými diuretikami, chlortalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri stredne ťažkej až ťažkej hypertenzii.

33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 a viac rokov bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali najmenej jeden rizikový faktor pre ochorenie srdcových ciev vrátane prechádzajúceho infarktu myokardu alebo mozgovej príhody (viac ako 6 mesiacov pred zaradením) alebo diagnostikované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (51,5 %), diabetes mellitus typu II (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej srdcovej komory diagnostikovanú EKG alebo echokardiografiou (20,9 %), fajčenie (21,9 %).

Primárnym parametrom bolo fatálne ochorenie srdcových ciev alebo nefatálny infarkt myokardu.

V primárnom parametri nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne a chlortalidóne: RR 0,98 95% CI (0,90 – 1,07), p=0,65. Spomedzi sekundárnych parametrov bol signifikantne vyšší výskyt zlyhania srdca (komponentu zmiešaného kardiovaskulárneho parametra) v skupine s amlodipínom v porovnaní s chlortalidónom (10,2 % vs 7,7%, RR 1,38, 95 % CI (1,251,52), p<0,001). V celkovej mortalite však medzi amlodipínom a chlortalidónom nebol signifikantný rozdiel (RR 0,96 % 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Ďalšie informácie:

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine s aliskirénom bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine na placebe a v skupine s aliskirénom boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine na placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Fixná kombinácia olmesartan/am­lodipín

Po perorálnom užití fixnej kombinácie olmesartan/am­lodipín sa maximálne plazmatické koncentrácie olmesartanu dosiahnu do 1,5 – 2 hodín a amlodipínu do 6 – 8 hodín. Rýchlosť a miera absorpcie oboch liečiv fixnej kombinácie olmesartan/am­lodipín zodpovedajú rýchlosti a miere absorpcie po užití oboch liečiv v samostatných tabletách. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť olmesartanu a amlodipínu v ich kombinácii.

Olmesartan medoxomil (liečivo v Olmite)

Absorpcia a distribúcia

Olmesartan medoxomil je proliečivo. Počas absorpcie z gastrointes­tinálneho traktu sa rýchlo premieňa na farmakologicky aktívny metabolit, olmesartan, prostredníctvom esteráz v črevnej sliznici a v portálnej krvi. V plazme ani v exkrétoch sa nenašiel žiadny intaktný olmesartan medoxomil alebo intaktný bočný reťazec medoxomilovej zložky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť olmesartanu z tabletovej formy bola 25,6 %.

Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) olmesartanu sa po perorálnom podaní olmesartanu medoxomilu dosiahne približne do 2 hodín, plazmatická koncentrácia olmesartanu sa zvyšuje približne lineárne so zvyšujúcimi sa jednorazovými perorálnymi dávkami až do dávky približne 80 mg.

Potrava mala minimálny vplyv na biologickú dostupnosť olmesartanu, a preto sa olmesartan medoxomil môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike olmesartanu v súvislosti s pohlavím.

Olmesartan sa vo významnej miere viaže na plazmatické proteíny (99,7 %), ale potenciál pre klinicky významné interakcie spôsobené vytesnením z väzby na proteíny medzi olmesartanom a inými súbežne podávanými liečivami, ktoré sa významne viažu na plazmatické proteíny, je nízky (ako sa potvrdilo chýbaním klinicky signifikantných interakcií medzi olmesartanom medoxomilom a warfarínom).

Väzba olmesartanu na krvné bunky je zanedbateľná. Priemerný distribučný objem po intravenóznom podaní je nízky (16 – 29 l).

Biotransformácia a eliminácia

Celkový plazmatický klírens bol typicky 1,3 l/h (CV 19 %) a v porovnaní s prietokom krvi pečeňou bol relatívne pomalý (cca 90 l/h). Po jednorazovej perorálnej dávke rádioaktívne značeného 14C olmesartanu medoxomilu sa 10 – 16 % podanej rádioaktivity vylúčilo močom (prevažná väčšina podanej dávky do 24 hodín) a zvyšná časť zachytenej rádioaktivity sa vylúčila v stolici. Na základe systémovej dostupnosti 25,6 % sa dá vypočítať, že vstrebaný olmesartan sa eliminuje obličkami (cca 40 %), aj hepatobiliárne (cca 60 %). Celá zachytená rádioaktivita bola identifikovaná ako olmesartan. Žiadne iné významné metabolity neboli zaznamenané. Enterohepatálna recyklácia olmesartanu je minimálna. Vzhľadom na to, že veľká časť olmesartanu sa vylučuje v žlči, pacientom s biliárnou obštrukciou je jeho použitie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Terminálny eliminačný polčas olmesartanu po opakovanom perorálnom podaní je medzi 10 a 15 hodinami. Rovnovážny stav sa dosiahne po niekoľkých prvých dávkach a po 14 dňoch opakovaného podávania sa ďalšia akumulácia nedokázala. Renálny klírens je približne 0,5 – 0,7 l/h a nie je závislý od dávky.

Liekové interakcie

Kolesevelam, sekvestrant žlčových kyselín:

Súbežné podávanie 40 mg olmesartanu medoxomilu a 3 750 mg kolesevelamium­chloridu zdravým dobrovoľníkom viedlo k 28% zníženiu Cmax a k 39% zníženiu AUC olmesartanu. Menšie účinky, 4% a 15% zníženie Cmax a AUC v uvedenom poradí bolo pozorované, keď bol podávaný olmesartan medoxomil 4 hodiny pred kolesevelamium­chloridom. Eliminačný polčas olmesartanu bol znížený o 50 až 52% bez ohľadu na to, či bol podávaný súbežne alebo 4 hodiny pred kolesevelamium­chloridom (pozri časť 4.5).

Absorpcia a distribúcia:

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s dosiahnutím maximálnej hladiny v krvi medzi 6–12 h po podaní dávky. Predpokladá sa, že absolútna biodostupnosť je medzi 64 a 80%. Distribučný objem je cca 21 l/kg. Štúdie in vitro preukázali, že cca 97,5% cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické proteíny.

Absorpcia amlodipínu nie je ovplyvnená súbežným príjmom potravy.

Biotransformácia a eliminácia:

Terminálny eliminačný plazmatický polčas je 35–50 h po dávkovaní jedenkrát denne. Amlodipín sa výrazne metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity. Cca 10% materského liečiva a 60% metabolitov sa vylúči močom.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia (menej ako 18 rokov):

Farmakokinetické údaje o pediatrických pacientoch nie sú k dispozícii.

Starší pacienti (vo veku 65 rokov a starší):

U pacientov s hypertenziou je AUC olmesartanu v rovnovážnom stave zvýšená u starších pacientov (65–75 rokov) o približne 35 % a u veľmi starých pacientov (> 75 rokov) o približne 44 % v porovnaní s mladšími vekovými skupinami (pozri časť 4.2). To by mohlo aspoň čiastočne súvisieť s miernym poklesom funkcie obličiek v tejto skupine pacientov. Odporúčané dávkovanie pre starších pacientov je však rovnaké, aj keď pri zvyšovaní dávok je potrebná opatrnosť.

Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií je podobný u starších aj mladších osôb. U starších ľudí má klírens amlodipínu klesajúcu tendenciu, výsledkom čoho je zvýšenie AUC a eliminačného polčasu. Zvýšenie AUC a eliminačného polčasu u pacientov so zlyhávaním srdca bolo v štúdii s pacientmi v tejto vekovej skupine očakávané (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek:

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa AUC olmesartanu v rovnovážnom stave zvýšila o 62 % pri miernej, o 82 % pri stredne závažnej alebo o 179 % pri závažnej poruche funkcie obličiek v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých osôb(pozri časti 4.2 a 4.4).

Amlodipín sa vo významnej miere metabolizuje na inaktívne metabolity. 10 % liečiva sa vylučuje močom v nezmenenej podobe. Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nezodpovedajú stupňu poruchy funkcie obličiek. Takýmto pacientom sa amlodipín môže podávať v bežnej dávke. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Porucha funkcie pečene:

Po jednorazovej perorálnej dávke sú hodnoty AUC olmesartanu vyššie o 6 % a 65 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých osôb. Nenaviazaná časť olmesartanu po dvoch hodinách po podaní zdravým osobám bola 0,26 %, pacientom s miernou poruchou funkcie pečene bola 0,34 % a 0,41% u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Po opakovanom podaní pacientom so stredne závažnou poruchou pečene je priemerná AUC opäť o 65% vyššia ako v kontrolnej skupine zdravých osôb. Priemerná Cmax olmesartanu je u pacientov s poruchou funkcie pečene takmer rovnaká ako u zdravých osôb. Olmesartan medoxomil nebol hodnotený u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4).

Klinické údaje o podávaní amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene sú veľmi obmedzené. Klírens amlodipínu je znížený a eliminačný polčas je predĺžený u pacientov s poruchou funkcie pečene, čo sa prejavuje zvýšením AUC o približne 40% až 60% (pozri časti 4.2, 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe predklinického toxikologického profilu jednotlivých liečiv sa pre ich kombináciu nepredpokladá žiadne zvýraznenie toxických účinkov, pretože cieľové miesta účinku liečiv sú rôzne, t.j. obličky v prípade olmesartanu medoxomilu a srdce v prípade amlodipínu.

V trojmesačnej štúdii toxicity po opakovanom podaní perorálnych dávok kombinácie olmesartan medoxomil/amlodipín sa u potkanov pozorovali nasledovné zmeny: zníženie v ukazovateľoch týkajúcich sa počtu červených krviniek a zmeny týkajúce sa obličiek, pričom oba môžu byť indukované olmesartanom medoxomilom; zmeny v črevách (luminálna dilatácia a difúzne zhrubnutie sliznice ilea a hrubého čreva), zmeny v nadobličkách (hypertrofia glomerulárnych kortikálnych buniek a vakuolizácia fascikulárnych kortikálnych buniek) a hypertrofia kanálikov v prsnej žľaze, ktoré môžu byť indukované amlodipínom. Tieto zmeny nezvyšovali skôr hlásenú ani existujúcu toxicitu jednotlivých zložiek, ani nevyvolávali nové toxické pôsobenie a synergické toxické pôsobenie nebolo pozorované.

Olmesartan medoxomil (liečivo v Olmite)

V štúdiách zameraných na chronickú toxicitu uskutočnených na potkanoch a psoch mal olmesartan medoxomil podobné účinky ako iné antagonisty AT1 receptorov a ACE inhibítory: v krvi bola zvýšená hodnota močoviny (BUN) a kreatinínu; zníženie hmotnosti srdca, zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), histologické nálezy naznačujúce poškodenie obličiek (regeneračné lézie renálneho epitelu, zhrubnutie bazálnej membrány, dilatácia tubulov). Tieto nežiaduce účinky spôsobené farmakologickou aktivitou olmesartanu medoxomilu sa vyskytli aj v predklinických štúdiách s inými antagonistami AT1 receptorov a ACE inhibítormi a možno ich znížiť súbežným podaním chloridu sodného perorálne. U obidvoch druhov zvierat sa zistilo zvýšenie aktivity renínu v plazme a hypertrofia/hy­perplázia juxtaglomerulárnych buniek v obličkách. Predpokladá sa však, že tieto zmenypripisované skupinovému účinku ACE inhibítorov a iným antagonistom AT1 receptorov, nemajú žiadnu klinickú významnosť.

Zistilo sa, že rovnako ako iné antagonisty AT1 receptorov, aj olmesartan medoxomil zvyšoval incidenciu chromozómových zlomov v bunkových kultúrach in vitro. V niekoľkých in vivo štúdiách s olmesartanom medoxomilom podávaným vo veľmi vysokých perorálnych dávkach, až do 2 000 mg/kg, sa nezistili žiadne relevantné účinky. Súhrnné údaje z programu komplexného testovania genotoxicity poukazujú na to, že genotoxický účinok olmesartanu v klinickom používaní je veľmi nepravdepodobný.

Olmesartan medoxomil nebol karcinogénny ani u potkanov v štúdii trvajúcej 2 roky, ani vo dvoch 6-mesačných štúdiách karcinogenicity na transgénnych myšiach.

V reprodukčných štúdiách na potkanoch olmesartan medoxomil neovplyvňoval fertilitu a nezistil sa žiaden teratogénny účinok. Rovnako ako pri iných antagonistoch angiotenzínu II, aj po expozícii olmesartanu medoxomilu sa prežívanie potomstva znížilo a po expozícii samíc v neskorých štádiách gravidity a počas laktácie došlo k dilatácii obličkovej panvičky. Rovnako ako iné antihypertenzíva, aj olmesartan medoxomil bol toxickejší pre brezivé králiky, ako pre brezivé potkany, ale bez akéhokoľvek náznaku fetotoxického účinku.

Amlodipín (liečivo v Olmite)

Reprodukčná toxikológia:

V reprodukčných štúdiách na potkanoch a myšiach sa prejavilo oneskorenie pôrodu, predĺženie pôrodnej doby a zníženie prežívania mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí stanovená v mg/kg.

Poruchy fertility:

Neprejavil sa vplyv na plodnosť potkanov, ktorým bol podávaný amlodipín (samcom 64 dní a samiciam 14 dní pred párením v dávkach do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky pre človeka 10 mg na mg/m2). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej bol samcom potkanov podávaný amlodipíniumbesilát po dobu 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou v mg/kg odporúčanou pre človeka, bol zaznamenaný pokles folikuly stimulujúceho hormónu v plazme a testosterónu a zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Karcinogenita a mutagenita:

U myší a potkanov, ktorým bol podávaný amlodipín počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa dosiahli denné dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/deň nebola preukázaná karcinogenita. Najvyššia dávka (pre myši a podobne pre potkany dvojnásobok* maximálnej odporúčanej klinicky používanej dávky 10 mg na mg/m2) bola blízka maximálnej tolerovanej dávke pre myši, nie však pre potkany.

Štúdie mutagenity nepreukázali žiaden účinok spojený s podávaním liečiva na gény ani na chromozómy.

• * na základe telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza

Kukuričný škrob, predželatinovaný

Monohydrát laktózy

Sodná soľ kroskarmelózy

Stearan horečnatý (E470b)

Filmový obal pre 20 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastenec

Filmový obal pre 40 mg/5 mg filmom obalené tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastenec

Oxid železitý, žltý (E172)

Filmový obal pre 40 mg/10 mg filmom obalené tablety:

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastenec

Oxid železitý, žltý (E172)

Oxid železitý, červený (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko