Ondansetron B. Braun 2 mg/ml injekčný roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ondansetron B. Braun 2 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje:

Dihydrát hydrochloridu ondansetronu v množstve zodpovedajúcom 2 mg ondansetronu.

Každá ampulka obsahujúca 2 ml prípravku obsahuje 4 mg ondansetronu.

Každá ampulka obsahujúca 4 ml prípravku obsahuje 8 mg ondansetronu.

Pomocná látka so známym účinkom:

1 ml injekčného roztoku obsahuje 3,34 mg sodíka vo forme dihydrátu citrátu sodného a chloridu sodného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry a bezfarebný vodný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

• Prevencia a liečba nauzey a vracania vyvolaných cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou (CINV/RINV).
• Prevencia a liečba pooperačnej nauzey a vracania (PONV).

Pediatrická populácia

• Potláčanie nauzey a vracania po chemoterapii (CINV – chemoterapy-induced nausea and vomiting) u detí vo veku > 6 mesiacov.
• Prevencia a liečba pooperačnej nauzey a vracania (PONV) u detí vo veku > 1 mesiac.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Ondansetron je dostupný na perorálne, parenterálne a rektálne použitie a umožňuje tak flexibilný spôsob podávania a dávkovania. Tento liek je však určený iba na intravenózne alebo intramuskulárne použitie.

Dávkovanie

Nauzea a vracanie vyvolané chemoterapiou a rádioterapiou

Emetogénny potenciál, t.j.schopnosť vyvolávať vracanie pri liečbe onkologických ochorení, závisí od dávkovania a kombinácie použitých chemoterapeutických a rádioterapeutických režimov. Dávkovací režim sa má určovať podľa stupňa schopnosti konkrétnych liečiv vyvolávať vracanie.

Dospelí

Rozpätie dávkovania roztoku ondansetronu určeného na aplikáciu injekciou alebo infúziou je 8–32 mg denne a bližšie stanovenie dávky je uvedené v pokynoch nižšie.

• Emetogénna chemoterapia a rádioterapia
• Vysoko emetogénna chemoterapia
• Ondansetron sa môže podať ako jednotlivá dávka 8 mg podávaná pomalou intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou bezprostredne pred chemoterapiou.
• Dávky ondansetronu, väčšie než 8 mg a maximálne až do 16 mg, sa môžu zriediť iba v 50100 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 % w/v) alebo v inej kompatibilnej kvapalnej infúzii (pozri kompatibilitu s roztokmi používanými na infúziu v časti 6.6) a podávať infúziou minimálne po dobu 15 minút. Jednorazová dávka väčšia než 16 mg sa nesmie podať kvôli zvýšeniu rizika predĺženia QT intervalu závislého od dávky (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
• Pri vysoko emetogénnej chemoterapii možno podať dávku 8 mg ondansetronu pomalou intravenóznou injekciou po dobu minimálne 30 sekúnd, alebo intramuskulárnou injekciou alebo krátkodobou intravenóznou infúziou počas 15 minút bezprostredne pred chemoterapiou, po ktorej nasledujú ďalšie dve intravenózne alebo intramuskulárne dávky 8 mg s odstupom minimálne štyri hodiny, alebo trvalá infúzia 1 mg/hodinu až po dobu 24 hodín.

Účinnosť ondansetronu pri vysoko emetogénnej chemoterapii sa môže zvýšiť pridaním jednorazovej intravenóznej dávky 20 mg sodnej soli dexametazón fosfátu, podanej pred chemoterapiou.

Perorálna alebo rektálna liečba sa odporúča na ochranu pred oneskoreným alebo dlhodobým vracaním po prvých 24 hodinách.

Pediatrická populácia:

Potlačenie nauzey a vracania po chemoterapii (CINV) u detí vo veku > 6 mesiacov a u dospievajúcich.

Dávka u CINV môže byť vypočítaná podľa telesného povrchu (body surface area – BSA) alebo telesnej hmotnosti; pozri nižšie. V pediatrických klinických štúdiách bol ondansetron podaný intravenóznou infúziou, zriedený v 25–50 ml fyziologického roztoku alebo v inej kompatibilnej kvapalnej infúzii (pozri časť 6.6 – návod na použitie a zaobchádzanie s liekom), a podávaný po dobu minimálne 15 minút. Dávky odvodené od hmotnosti vedú k vyšším celkovým denným dávkam v porovnaní s dávkami odvodenými od povrchu tela (časti 4.4 a 5.1).

Injekcie ondansetronu sa majú riediť 5 % glukózou alebo 0,9 % NaCl alebo iným kompatibilným infúznym roztokom (pozri časť 6.6) a majú byť podávané intravenózne po dobu minimálne 15 minút. Nie sú k dispozícii žiadne údaje kontrolovaných klinických štúdií o použití ondansetronu v prevencii oneskoreného alebo dlhotrvajúceho CINV u detí. Nie sú k dispozícii žiadne údaje ani z klinických štúdií použitia ondansetronu pri rádioterapiou vyvolanej nauzey a vracania u detí.

Dávkovanie podľa veľkosti povrchu tela (BSA):

Ondansetron sa má podať bezprostredne pred chemoterapiou ako jednorazová intravenózna dávka 5 mg/m². Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

Perorálne podávanie môže začať po 12 hodinách a môže pokračovať až 5 dní (tab. 1).

Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, t.j. 32 mg.

Tab. 1: Dávkovanie pri chemoterapii odvodené od povrchu tela – pre deti vo veku > 6 mesiacov a dospievajúcich

a Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

b Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, t.j. 32 mg

Dávkovanie podľa telesnej hmotnosti:

Dávky odvodené od hmotnosti vedú k vyšším celkovým denným dávkam v porovnaní s dávkami odvodenými od povrchu tela (časti 4.4 a 5.1).

Ondansetron sa má podávať ako jednorazová intravenózna dávka 0,15 mg/kg bezprostredne pred chemoterapiou. Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg. Dve ďalšie intravenózne dávky majú byť podané v 4-hodinových intervaloch. Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, t.j. 32 mg.

Perorálne podávanie môže začať po 12 hodinách a môže pokračovať až 5 dní (tab. 2).

Tab. 2: Dávkovanie pri chemoterapii odvodené od telesnej hmotnosti – pre deti vo veku > 6 mesiacov a dospievajúcich

a Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

b Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, t.j. 32 mg.

Starší pacienti

Všetky intravenózne dávky sa majú riediť v 50–100 ml fyziologického roztoku alebo v inej kompatibilnej kvapalnej infúzii (pozri časť 6.6) a podávať infúziou po dobu nie kratšiu ako 15 minút. U pacientov vo veku 65 až 74 rokov sa použije dávkovací režim pre dospelých.

U pacientov vo veku 75 a starších nesmie úvodná intravenózna dávka ondansetronu prekročiť 8 mg. Po úvodnej dávke 8 mg môžu nasledovať ďalšie dve intravenózne dávky 8 mg s odstupom minimálne štyri hodiny (pozri časť 5.2).

Pozri aj časť „Osobitné skupiny pacientov“.

Pooperačná nauzea a vracanie (PONV)

Dospelí

Prevencia PONV

Na prevenciu PONV sa odporúča jednorazová 4 mg dávka injekcie ondansetronu podávaná intramuskulárnou alebo pomalou intravenóznou injekciou pri uvedení do anestézy.

Liečba už rozvinutej PONV

Na liečbu už rozvinutej PONV sa odporúča jednorazová 4 mg dávka podávaná pomalou intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou.

Pediatrická populácia: deti vo veku > 1 mesiac a dospievajúci

• Prevencia PONV
• Liečba PONV po operácii

Na liečbu PONV u pediatrických pacientov, ktorí podstúpili operáciu v celkovej anestézii, sa podáva po operácii jednotlivá dávka ondansetronu pomalou intravenóznou injekciou (najmenej po dobu 30 sekúnd) v dávke 0,1 mg/kg až do maximálnej dávky 4 mg.

Starší pacienti

K dispozícii sú iba obmedzené údaje týkajúce sa použitia ondansetronu pri prevencii a liečbe PONV u starších pacientov, avšak pacienti vo veku nad 65 rokov, ktorí dostávajú chemoterapiu znášajú ondansetron dobre.

Pozri aj časť „Osobitné skupiny pacientov“.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek

Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania, frekvencie podávania alebo spôsobu aplikácie.

Pacienti s poškodením pečene

U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je klírens ondansetronu výrazne znížený a sérový polčas odbúravania výrazne predĺžený. U takýchto pacientov nemá celková denná dávka prekročiť 8 mg.

Pacienti s nedostatočným metabolizmom sparteínu/debri­zochínu

Polčas odbúravania ondansetronu sa u pacientov s nedostatočným metabolizmom sparteínu a debrizochínu nemení. Preto u takýchto pacientov opakované dávkovanie zabezpečí rovnaké pôsobenie lieku ako u celkovej populácie. Nie je potrebná žiadna úprava dennej dávky alebo frekvencie podávania.

Spôsob podávania

Intravenózne alebo intramuskulárne použitie.

Na intravenóznu alebo intramuskulárnu injekciu alebo na intravenóznu infúziu po zriedení.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na ondansetron alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Súbežné užívanie s apomorfínom (pozri časť 4.5).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie z precitlivenosti boli zaznamenané u pacientov precitlivených na iné selektívne antagonisty 5-HT3-receptorov.

Keďže je známe, že ondansetron predlžuje dobu pasáže hrubým črevom, pacientov s príznakmi subakútnej črevnej zápchy je treba po jeho podaní sledovať.

Respiračné príhody majú byť liečené symptomaticky a lekári im majú venovať osobitnú pozornosť ako prekurzorom reakcií z precitlivenosti.

Ondansetron predlžuje QT interval v závislosti od dávky (pozri časť Klinická farmakológia). Okrem toho boli po uvedení na trh zaznamenané prípady Torsade de Pointes u pacientov užívajúcich ondansetron. Vyhnite sa ondansetronu u pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT.

Ondansetron sa musí s opatrnosťou podávať pacientom, ktorí majú alebo u ktorých môže dochádzať k predĺženiu QTc, vrátane pacientov s poruchami rovnováhy elektrolytov, s kongestívnym zlyhaním srdca, bradyarytmiami alebo pacientov užívajúcich iné lieky vedúce k predĺženiu QT intervalu alebo poruchám rovnováhy elektrolytov. Pozri časť 4.5.

Pred podávaním ondansetronu sa má korigovať hypokaliémia a hypomagneziémia.

Po uvedení na trh boli hlásené prípady popisujúce pacientov so sérotínovým syndrómom (vrátane zmeneného duševného stavu, autonómnej nestability a neuromuskulárnych abnormalít) po súbežnom užívaní ondansetronu a ďalších sérotonínergných liekov (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania noradrenalínu (SNRI)). Ak je súbežná liečba ondansetronu s ďalšími sérotonínergnými liekmi klinicky oprávnená, odporúča sa vhodné sledovanie pacienta.

Prevencia nevoľnosti alebo vracania pomocou ondansetronu u pacientov po chirurgickom vybratí mandlí môže zakrývať prejavy okultného krvácania. Preto majú byť takýto pacienti po podaní ondansetronu pozorne sledovaní.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti, ktorí dostávajú ondansetron spolu s hepatotoxicky pôsobiacimi chemoterapeutikami, je treba dôsledne sledovať, či nedochádza k poškodeniu pečeňových funkcií.

Nauzea a vracanie vyvolané chemoterapiou (CINV)

Keď sa vypočítava dávka v mg/kg telesnej hmotnosti a keď sa podávajú tri dávky v 4-hodinových intervaloch, celková denná dávka bude vyššia, ako pri podaní jednotlivej dávky 5 mg/m2 s následnou perorálnou dávkou. Porovnanie účinnosti týchto dvoch dávkovacích režimov nebolo predmetom klinického skúšania. Vzájomné porovnávanie v štúdii naznačuje podobnú účinnosť oboch režimov (pozri časť 5.1).

Tento liek obsahuje 2,3 mmol (alebo 53,5 mg) sodíka v maximálnej 32 mg dennej dávke lieku. To je treba brať do úvahy u pacientov, ktorí musia dodržiavať diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5  Liekové a iné interakcie

Neexistuje dôkaz, že ondansetron indukuje alebo inhibuje metabolizmus iných liekov, ktoré sa bežne podávajú spolu s ním. Špecifické štúdie preukázali, že ondansetron neinteraguje s alkoholom, temazepamom, furosemidom, alfentanilom, tramadolom (metabolizmus), morfínom, lignokaínom, propofolom alebo s tiopentalom.

Tramadol

Tramadol čiastočne uplatňuje analgetické účinky prostredníctvom sérotonín-dependetného mechanizmu. U ondansetronu ako antagonistu receptorov 5HT3 je suspektný vplyv na analgetický potenciál. Údaje získané z malých štúdií ďalej naznačujú, že ondansetron môže znižovať analgetický účinok tramadolu.

Liečivá inhibujúce cytochróm P-450

Ondansetron sa metabolizuje za pomoci početných pečeňových enzýmov cytochrómu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Vďaka početnosti metabolických enzýmov schopných ondansetron metabolizovať je enzýmová inhibícia alebo znížená aktivita jedného enzýmu (napr. geneticky podmienený nedostatok enzýmu CYP2D6) normálne kompenzovaná inými enzýmami a vedie len k minimálnej alebo k úplne bezvýznamnej zmene celkového klírensu ondansetronu alebo v požiadavkách na jeho dávkovanie.

Induktory CYP3A4

U pacientov liečených liekmi, ktoré silne indukujú CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín a rifampicín) bol zistený zvýšený perorálny klírens ondansetronu a znížená koncentrácia ondansetronu v krvi.

Liečivá predlžujúce interval QT (napr. antracyklíny)

Užívanie ondansetronu s liečivami predlžujúcimi QT môže viesť k ďalšiemu predĺženiu intervalu QT. Súbežné užívanie ondansetronu s kardiotoxickými liečivami, napr. antracyklínmi (ako doxorubicín, daunorubicín alebo trastuzumab), antibiotikami (ako erytromycín alebo ketokonazol), liekmi na arytmie (ako amiodaron) a beta blokátormi (ako atenolol alebo timolol) môže zvyšovať riziko arytmií (časť 4.4).

Sérotonínergné liečivá (vrátane SSRI a SNRI)

Po uvedení na trh boli hlásené prípady popisujúce pacientov so sérotínovým syndrómom (vrátane zmeneného duševného stavu, autonómnej nestability a neuromuskulárnych abnormalít) po súbežnom užívaní ondansetronu a ďalších sérotonínergných liečiv (vrátane SSRI a SNRI). (Pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Apomorfín

Na základe hlásení o výraznej hypotenzii a strate vedomia pri podaní ondansetronu s hydrochloridom apomorfínu je súbežné podávanie s apomorfínom kontraindikované.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť ondansetronu pre použitie u gravidných žien nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska gravidity, vývoja embrya alebo plodu, priebehu gravidity, pôrodu alebo perinatálneho a postnatálneho vývinu (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách však neposkytujú dostatok údajov pre odhad odpovede ľudského organizmu. Používanie ondansetronu v tehotenstve sa preto neodporúča.

Laktácia

Testy ukázali, že ondansetron prechádza do mlieka dojčiacich zvierat (pozri časť 5.3). Preto sa odporúča, aby matky, ktoré dostávajú ondansetron, svoje deti nedojčili.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri psychomotorickom testovaní ondansetron nezhoršuje výkonnosť ani nespôsobuje sedáciu. Z farmakológie ondansetronu nie sú predikované žiadne škodlivé účinky na tieto aktivity.

Ondansetron B. Braun 2 mg/ml preto nemá žiadny alebo iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcej časti sú nežiaduce účinky usporiadané podľa tried orgánových systémov a frekvencií nasledovne:

veľmi časté: (>1/10); časté: (>1/100 až <1/10);

menej časté: (>1/1 000 až <1/100);

zriedkavé:( >1/10 000 až <1/1 000);

veľmi zriedkavé: (<1/10 000)

Neznáme: (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Veľmi časté, časté a menej časté príhody boli všeobecne stanovené z údajov klinických skúšaní, získaných pre originálny liek. Do úvahy bola vzatá incidencia u placeba. Zriedkavé a veľmi zriedkavé príhody boli všeobecne stanovené z údajov po uvedení na trh, získaných pre originálny liek.

Uvedené frekvencie sú odhadnuté pri štandardných odporúčaných dávkach ondansetronu.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Okamžité reakcie z precitlivenosti, niekedy vážne, vrátane anafylaxie. Anafylaxia môže byť smrteľná.

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Bolesti hlavy

Menej časté: Boli pozorované poruchy mimovoľných pohybov, akými sú extrapyramidálne

reakcie, napr. okulogyrická kríza/dystonické reakcie a dyskinéza bez definitívneho dôkazu trvalých klinických následkov a záchvaty (napr. epileptické kŕče), hoci na základe žiadnych známych farmakologických mechanizmov nemožno považovať za príčinu týchto účinkov ondansetron.

Zriedkavé: Závraty počas rýchleho intravenózneho podávania.

Psychické poruchy

Veľmi zriedkavé: Depresia.

Poruchy oka

Zriedkavé: Dočasné poruchy videnia (napr. zastreté videnie), prevažne počas rýchleho

intravenózneho podávania.

Veľmi zriedkavé: Dočasná slepota prevažne počas rýchleho intravenózneho podávania. Väčšina hlásených prípadov slepoty odznela počas 20 minút. Väčšina pacientov dostávala chemoterapeutické prípravky obsahujúce cisplatinu. Niektoré prípady dočasnej slepoty boli hlásené ako prípady kortikálneho pôvodu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: Bolesť v hrudníku sprevádzaná poklesom ST alebo bez poklesu, srdcová arytmia a

bradykardia. Srdcová arytmia môže byť v osobitných prípadoch smrteľná.

Zriedkavé: predĺženie QTc (vrátane Torsade de Pointes)

Poruchy ciev

Časté: Pocity horúčavy alebo tepla.

Menej časté: Hypotenzia.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Štikútka.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: Je známe, že ondansetron zvyšuje čas prechodu potravy hrubým črevom

a u niektorých pacientov môže spôsobiť zápchu.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: Asymptomatické zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov. Tieto reakcie boli

často pozorované u pacientov na chemoterapii, ktorá obsahovala cisplatinu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: Môžu sa objaviť reakcie z precitlivenosti okolo miesta vpichu injekcie (napr.

vyrážka, žihľavka, svrbenie).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Lokálne reakcie na mieste intravenóznej injekčnej aplikácie.

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich účinkov u detí a dospievajúcich je porovnateľný s profilom u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

K dispozícii sú iba obmedzené údaje týkajúce sa predávkovania ondansetronom. Vo väčšine prípadov sú príznaky podobné tým, ktoré boli hlásené u pacientov užívajúcich odporúčané dávky (pozri časť 4.8). Hlásené prejavy zahŕňali poruchy videnia, vážnu zápchu, hypotenziu a vazovagálnu príhodu s prechodným AV blokom druhého stupňa. Vo všetkých prípadoch príznaky úplne odzneli. Ondansetron predlžuje QT interval v závislosti od dávky. V prípadoch predávkovania sa odporúča monitorovanie EKG.

Liečba

Proti predávkovaniu ondansetronom neexistuje žiadna špecifická protilátka. Vo všetkých prípadoch, kde je podozrenie na predávkovanie, sa má preto použiť primeraná symptomatická a podporná liečba..

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká, antagonisty sérotonínu (5HT3), ATC kód: A04AA01

Mechanizmus účinku

Ondansetron je silný, vysoko selektívny antagonista 5-hydroxytryptamín receptorov HT3 (5HT3).

Presný mechanizmus jeho účinku pri kontrole nauzey a vracania nie je známy. Chemoterapeutické prostriedky a rádioterapia môžu spôsobiť uvoľňovanie 5HT v tenkom čreve, čo vyvoláva dáviaci reflex stimuláciou nervových dráh blúdivého nervu prostredníctvom 5HT3 receptorov. Ondansetron blokuje spustenie tohto reflexu.

Aktivácia prenosu vzruchov aferentných nervových dráh blúdivého nervu môže spôsobiť aj uvoľnenie 5HT v area postrema, uloženej na spodine IV. mozgovej komory, čo môže centrálnym mechanizmom tiež podnecovať vracanie.

Z tohto dôvodu je účinok ondansetronu pri liečbe nauzey a vracania vyvolaných cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou pravdepodobne spôsobený antagonizmom 5HT3 receptorov voči neurónom nachádzajúcim sa tak v periférnom ako aj v centrálnom nervovom systéme. Mechanizmy účinku pri pooperačnej nevoľnosti (nauzee) a dávení nie sú známe, ale môžu byť analogické s mechanizmom pri nauzee a dávení, ktoré sú vyvolané cytotoxickými látkami.

Ondansetron nemení koncentráciu prolaktínu v krvnej plazme.

Farmakodynamické účinky

Úloha ondansetronu pri liečbe vracania vyvolaného opiátmi ešte nie je preskúmaná.

Účinok ondansetronu na interval QTc bol vyhodnotený v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom a pozitívnom (moxifloxacín) skríženom skúšaní u 58 zdravých dospelých mužov a žien. Ondansetron bol podávaný v dávkach 8 mg a 32 mg intravenóznou infúziou po dobu viac ako 15 minút. Pri najvyššej testovanej dávke 32 mg bol maximálny priemerný (horný limit 90 % Cl) rozdiel QTcF oproti placebu po základnej korekcii 19,6 (21,5) ms. Pri nižšej testovanej dávke 8 mg bol maximálny priemerný (horný limit 90 % Cl) rozdiel QTcF oproti placebu po základnej korekcii 5,8 (7,8) ms. V tejto štúdii neboli žiadne merania QTcF väčšie než 480 ms a žiadne predĺženie QTcF väčšie než 60 ms. Neboli pozorované žiadne významné zmeny u elektrokardi­ograficky nameraného PR alebo QRS intervalu.

Pediatrická populácia

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou (CINV)

Účinnosť ondansetronu na zvládnutie nauzey a vracania vyvolaných protinádorovou chemoterapiou bola vyhodnotená v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní 415 pacientov vo veku od 1 do 18 rokov (S3AB3006). Počas dní chemoterapie pacienti dostali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózne + perorálne 4 mg ondansetronu po 8–12 hodinách alebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózne + placebo perorálne po 8–12 hodinách. Počas najkritickejšieho dňa chemoterapie sa dávenie nevyskytlo u 49 % (5 mg/m2 intravenózne + 4 mg ondansetronu perorálne) a u 41 % (0,45 mg/kg + placebo perorálne). Po skončení chemoterapie obidve skupiny dostali 4 mg ondansetronu v perorálnom roztoku dva krát denne po tri dni. Medzi oboma liečebnými skupinami nebol zistený žiadny rozdiel v celkovej incidencii alebo charaktere nežiaducich účinkov.

Dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie (S3AB4003) u 438 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov preukázalo kompletné potlačenie vracania v najkritickejšom dni chemoterapie u:

• – 73 % pacientov, ktorým bol ondansetron podaný intravenózne v dávke 5 mg/m2 spolu s 2–4 mg dexametazónu perorálne.

• – 71 % pacientov, ktorým bol v dňoch chemoterapie podaný ondansetron vo forme perorálneho roztoku v dávke 8 mg + 2–4 mg dexametazónu.

Po chemoterapii obe skupiny dostávali 4 mg perorálneho roztoku ondansetronu dva krát denne po dva dni.

Medzi oboma liečebnými skupinami nebol zistený žiadny rozdiel v celkovej incidencii alebo charaktere nežiaducich účinkov.

Účinnosť ondansetronu u 75 detí vo veku 6–48 mesiacov bola skúmaná v otvorenom, nekomparatívnom klinickom skúšaní v jednej vetve (S3A40320). Všetky deti dostávali tri intravenózne dávky 0,15 mg/kg podané 30 minút pred začiatkom chemoterapie a následne za 4 a 8 hodín od prvej dávky.

Kompletná kontrola dávenia bola dosiahnutá u 56 % pacientov.

Iné otvorené, nekomparatívne klinické skúšanie s jednou vetvou (S3A239) skúmalo účinnosť jednej intravenóznej dávky 0,15 mg/kg ondansetronu, po ktorej nasledovali dve perorálne dávky ondansetronu 4 mg u detí vo veku < 12 rokov a 8 mg vo veku > 12 rokov (celkový počet detí n=28). Kompletná kontrola dávenia bola dosiahnutá u 42 % pacientov.

Pooperačná nevoľnosť a vracanie (PONV)

Účinnosť jednotlivej dávky v prevencii pooperačnej nauzey a vracania bola sledovaná v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u 670 detí vo veku 1–24 mesiacov (vek teoretický > 44 týždňov, hmotnosť > 3 kg). Zahrňovalo pacientov s ASA < III, u ktorých bola plánovaná operácia v celkovej narkóze. Jednotlivá dávka ondansetronu 0,1 mg/kg bola podávaná po dobu 5 minút následne po úvode do anestézie. Podiel tých ktorý mali aspoň jednu epizódu zvracania počas 24 hodinového hodnoteného obdobia bol vyšší u tých, čo dostali placebo ako u tých, ktorým bol podaný ondansetron (28 % voči 11 %, p < 0,0001).

Štyri dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšania boli vykonané na 1469 pacientoch oboch pohlaví, ktorí sa podrobili celkovej anestézii (vo veku 2–12 rokov). Pacienti boli randomizovaní do skupín – buď s jednotlivou dávkou ondansetronu (0,1 mg/kg pre pediatrických pacientov o hmotnosti < 40 kg, 4 mg pre pediatrických pacientov s hmotnosťou viac ako 40 kg, počet pacientov n=735) alebo s placebom (počet pacientov n=734). Hodnotené liečivo bolo podávané po dobu dlhšiu ako 30 sekúnd bezprostredne pred alebo po úvode do anestézie. V prevencii nauzey a vracania bol ondansetron signifikantne účinnejší ako placebo. Prehľad výsledkov je uvedený v tabuľke 3.

CR= žiadne epizódy vracania, zotavenie alebo ukončenie

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu sa pri opakovaných dávkach nemenia.

Nebola zistená priama korelácia koncentrácie v krvnej plazme a antiemetického účinku.

Absorpcia

Po perorálnom podávaní sa ondansetron pasívne a úplne absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu a podlieha first pass efektu -metabolizmu pri prvom prechode pečeňou (biologická dostupnosť je približne 60 %). Maximálne koncentrácie v krvnej plazme – okolo 30 ng/ml – sa dosahujú približne za 1,5 hodiny po podaní 8 mg dávky. Pri dávkach vyšších, než 8 mg sa systémová expozícia zvyšuje s dávkou ondansetronu viac ako proporcionálne, čo môže odrážať určité zníženie metabolizmu pri prvom prechode pečeňou pri vyšších dávkach podávaných perorálne. Biologická dostupnosť po perorálnom podaní sa mierne zlepšuje za prítomnosti potravy, ale antacidá ju neovplyvňujú. Intravenózna infúzia 4 mg ondansetronu podaná počas 5 minút vedie k maximálnej plazmatickej koncentrácii 65 ng/ml. Po intramuskulárnom podaní ondansetronu je maximálna plazmatická koncentrácia 25 ng/ml, ktorá sa dosiahne v priebehu 10 minút po injekcii.

Distribúcia

Stav ondansetronu po perorálnej, intramuskulárnej (IM) a intravenóznej (IV) aplikácii je podobný ako distribučný objem v ustálenom stave, okolo 140 litrov. Rovnaký systémový prejav sa dosiahne po intramuskulárnom a intravenóznom podaní ondansetronu. Väzba na proteíny je priemerná (70–76 %).

Biotransformácia

Ondansetron sa odbúrava zo systémového obehu najmä pečeňovým metabolizmom prostredníctvom viacerých enzymatických reakcií. Neprítomnosť enzýmu CYP2D6 (polymorfizmus debrizochínu) neovplyvňuje farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminácia

Menej než 5 % absorbovanej dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme. Konečný polčas rozpadu je približne 3 hodiny.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Pediatrická populácia (vo veku 1 mesiac až 17 rokov)

U pediatrických pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov (n=19), ktorí sa podrobili chirurgickému výkonu, bol klírens v pomere ku telesnej hmotnosti približne o 30 % nižší ako u pacientov vo veku 5 do 24 mesiacov (n=22), ale porovnateľný s pacientmi vo veku 3–12 rokov. V populácii pacientov vo veku 1 až 4 mesiace bol nájdený priemerný polčas 6,7 hodín v porovnaní s 2,9 hodinami u pacientov vo veku 5–24 mesiacov a v rozmedzí 3–12 rokov. Rozdiely vo farmakokinetických parametroch u populácie pacientov vo veku 1–4 mesiace môže byť čiastočne vysvetlený vyšším percentom vody v tele novorodencov a dojčiat a vyšším distribučným objemom vo vode rozpustných liekov ako je ondansetron.

U pediatrických pacientov vo veku 3 až 12 rokov, podstupujúcich plánovaný chirurgický výkon v celkovej anestézii, sú absolútne hodnoty klírensu a distribučného objemu ondansetronu znížené v porovnaní s hodnotami u dospelých jedincov. Obidva parametre sa lineárne zvyšujú s telesnou hmotnosťou a okolo 12-teho roku dosahujú hodnoty ako u mladých dospelých. V prípade že klírens a distribučný objem boli prepočítané na základe telesnej hmotnosti, dosahovali podobné hodnoty v rôznych vekových kategóriách. Dávkovanie stanovené na základe telesnej hmotnosti kompenzuje zmeny súvisiace s vekom a je u pediatrických pacientov účinné v normalizácii systémovej expozície.

Farmakokinetická analýza populácie bola po intravenóznom podaní vykonaná u 428 pacientov (onkologickí pacienti, pacienti po operácii a zdraví dobrovoľníci) vo veku od 1 mesiaca do 44 rokov. Na základe tejto analýzy, systémová expozícia (AUC) ondansetronom po perorálnom alebo intravenóznom podaní u detí a adolescentov bola porovnateľná s dospelými, s výnimkou dojčiat od 1 do 4 mesiacov. Kvôli nízkemu počtu pacientov v tejto vekovej kategórii v klinickom skúšaní je náročné vyvodiť záver, či zníženie klírens bolo dané vekom dojčiat, alebo išlo o vrodenú variabilitu. Keďže pacienti vo veku do 6 mesiacov budú dostávať pri PONV iba jednotlivú dávku, pokles klírens nebude klinicky relevantný.

Staršie osoby

Štúdie (skorá fáza I) vykonané na zdravých starších dobrovoľníkoch preukázali nepatrné, vekom podmienené zníženie klírensu a zvýšenie polčasu rozpadu ondansetronu. Veľká variabilita medzi jednotlivými účastníkmi však viedla k značnému prekrytiu farmakokinetických parametrov medzi mladšími (vo veku < 65 rokov) a staršími pacientmi (vo veku > 65 rokov), pričom neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi mladšími a staršími pacientmi s rakovinou, ktorí boli zaradení do klinického skúšania CINV, pre podporu iného odporúčania dávkovania pre starších pacientov.

Na základe novšieho modelovania plazmatických koncentrácií ondansetronu a expozičnej odpovede sa predpokladá väčší vplyv na QTcF u pacientov > 75 rokov v porovnaní s mladými dospelými účastníkmi. Uvádzané sú konkrétne informácie o dávkovaní pre pacientov vo veku nad 65 rokov a nad 75 rokov (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15–60 ml/min) sa po intravenóznom podaní ondansetronu znížil systémový klírens i objem distribúcie, čo má za následok mierne, avšak klinicky nevýznamné zvýšenie polčasu eliminácie (5,4 hodiny). Štúdia na pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí potrebovali pravidelnú hemodialýzu (boli študovaní medzi dialýzami) preukázala, že farmakokinetika ondansetronu zostáva po intravenóznom podaní bez podstatnejšej zme­ny.

Porucha funkcie pečene

Po perorálnom, intravenóznom alebo intramuskulárnom podávaní u pacientov s vážnou poruchou funkcie pečene sa systémové klírens ondansetronu výrazne znižuje a polčas eliminácie sa predlžuje (15–32 hod.) a biologická dostupnosť po perorálnom podávaní sa zároveň približuje k hodnote 100 % vďaka zníženému metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.

Rozdiely podmienené pohlavím

Boli zistené rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ondansetronu medzi pohlaviami, keďže u žien bola rýchlosť a miera absorpcie po perorálnom podaní dávky vyššia a znížený bol systémový klírens a objem distribúcie (určené podľa hmotnosti).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Ondansetron a jeho metabolity sa hromadili v materskom mlieku potkanov, pomer mlieko/plazma bol 5,2:1.

Štúdia vykonaná na naklonovaných ľudských bunkách srdcových kanálov na prenos iónov ukázala, že ondansetron by mohol ovplyvňovať srdcovú repolarizáciu prostredníctvom zablokovania HERG kanálov draslíka. Klinická závažnosť štúdie je neistá.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Dihydrát citranu sodného

Monohydrát kyseliny citrónovej

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorený:

Sklenená ampulka 2 ml: 36 mesiacov

Sklenená ampulka 4 ml: 24 mesiacov

Ampulky z polyetylénu (LDPE): 24 mesiacov

Injekcia:

Po prvom otvorení sa má liek okamžite použiť.

Infúzia

Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita po dobu 48 hodín pri teplote 25 °C pri používaní s roztokmi uvedenými v časti 6.6.

Z mikrobiologického hľadiska sa má tento liek použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za bežných okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri teplote 2 až 8°C, pokiaľ zriedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Zriedené roztoky uchovávajte chránené pred svetlom.

• 6.4 Špeciálne upozornenie na uchovávanie

Uchovávajte ampulky vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Ampulky z polyetylénu (LDPE): Uchovávajte pri teplote do 25 .

Sklenené ampulky: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

• Ampulky z bezfarebného skla typu I (Ph. Eur.), obsah: 2 ml, 4 ml Veľkosti balenia: 5 × 2 ml. 10 × 2 ml,
• Polyetylénové ampulky (LDPE), obsah 4 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jednorazové použitie. Po použití obal a nepoužitý obsah zlikvidujte.

Pred použitím treba roztok vizuálne skontrolovať (tak isto po nariedení). Majú sa používať iba roztoky číre, bezfarebné, prakticky bez častíc.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Riedenie

Ondansetron B. Braun 2 mg/ml injekčný roztok sa môže riediť nasledujúcimi infúznymi roztokmi na koncentrácie ondansetronu, ktoré sú uvedené v časti 4.2:

roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 % w/v)

roztok glukózy 50 mg/ml (5 % w/v)

roztok manitolu 100 mg/ml (10 % w/v)

Ringerov laktátový roztok

Poznámka:

Roztok na injekciu sa nesmie sterilizovať v autokláve!

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

B.Braun Melsungen AG

Carl-Braun-StraBe 1

34212 Melsungen,

Nemecko

Poštová adresa:

34209 Melsungen,

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

20/0255/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. júl 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: