Onsetrogen 8 mg - súhrnné informácie

Onsetrogen 8 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 8 mg ondansetrónu (vo forme dihydrátu ondansetrónium­chloridu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje 169,00 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Každá 8 mg filmom obalená tableta je svetložltá okrúhla bikonvexná, s vyrazeným nápisom „42“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

Ondansetrón je indikovaný na prevenciu a liečbu nevoľnosti a vracania vyvolaných cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou a na prevenciu pooperačnej nevoľnosti a vracania (post-operative nausea and vomiting, PONV).

Pediatrická populácia

Ondansetrón je indikovaný na prevenciu a liečbu nevoľnosti a vracania vyvolaných chemoterapiou (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) deťom vo veku > 6 mesiacov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Intenzita nevoľnosti a vracania pri liečbe nádorových ochorení sa mení v závislosti od použitých dávok liekov a kombinácie režimov chemoterapie a rádioterapie. Dávka samá určiť na základe závažnosti emetogénneho potenciálu.

Emetogénna chemoterapia a rádioterapia

Pacientom, ktorí dostávajú emetogénnu chemoterapiu alebo rádioterapiu sa ondansetrón podáva perorálne, intravenózne (i.v.), intramuskulárne (i.m.) alebo rektálne. Pri perorálnom podaní: 8 mg 1–2 hodiny pred liečbou, nasledované 8 mg o 12 hodín neskôr.

Aby sa zabránilo oneskorenému alebo dlhotrvajúcemu vracaniu po prvých 24 hodinách, je potrebné v liečbe ondansetrónom perorálne alebo rektálne pokračovať až do 5 dní po ukončení liečebného cyklu. Odporúčaná perorálna dávka je 8 mg dvakrát denne.

Vysoko emetogénna chemoterapia

U pacientov, ktorí dostávajú vysoko emetogénnu chemoterapiu, napr. cisplatinu vo vysokých dávkach, sa ondansetrón môže podávať perorálne, intravenózne, intramuskulárne alebo rektálne. Jednorazová dávka do 24 mg ondansetrónu sa môže užívať perorálne spolu s 12 mg dinátriumdexa­metazónfosfátu, 1 alebo 2 hodiny pred začiatkom chematerapie.

Aby sa zabránilo oneskorenému alebo dlhotrvajúcemu vracaniu po prvých 24 hodinách, je potrebné v perorálnej alebo rektálnej liečbe ondansetrónom pokračovať až do 5 dní po ukončení liečebného cyklu.

Odporúčaná dávka pri perorálnom podávaní je 8 mg dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou (CINV) u detí > 6 mesiacov a dospievajúcich

Dávku na liečbu nevoľnosti a vracania vyvolaných chemoterapiou je možné vypočítať na základe hodnoty telesného povrchu (body surface area, BSA) alebo hmotnosti (pozri nižšie). V pediatrických klinických štúdiách sa ondansetrón podával vo forme intravenóznej infúzie zriedenej v 25–50 ml fyziologického roztoku alebo iného kompatibilného infúzneho roztoku v priebehu najmenej 15 minút. Dávkovanie na základe hmotnosti vedie k vyšším denným dávkam v porovnaní s dávkovaním na základe telesného povrchu (pozri časť 4.4).

O používaní ondansetrónu na prevenciu oneskorenej alebo dlhodobej nevoľnosti a vracania vyvolaného chemoterapiou alebo rádioterapiou u detí nie sú k dispozícii žiadne údaje z kontrolovaných klinických štúdií.

Dávkovanie podľa telesného povrchu (BSA):

Ondansetrón sa má podať bezprostredne pred chemoterapiou vo forme jednorazovej intravenóznej dávky 5 mg/m2. Intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

Perorálna liečba môže začať o 12 hodín neskôr a môže pokračovať až do 5 dní. (tabuľka 1).

Celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Tabuľka 1: dávkovanie na základe telesného povrchu pri chemoterapii – deti vo veku > 6 mesiacov a dospievajúci

• a intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

• b celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Upozornenie: nie všetky liekové formy môžu byť dostupné.

Dávkovanie podľa telesnej hmotnosti:

Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti vedie k vyšším celkovým denným dávkam v porovnaní s dávkovaním na základe telesného povrchu (pozri časti 4.4 a 5.1).

Ondansetrón sa má podať bezprostredne pred začiatkom chemoterapie ako jednorazová intravenózna dávka v množstve 0,15 mg/kg. Jednorazová intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

Môžu sa podať dve ďalšie intravenózne dávky v 4-hodinových intervaloch. Celková denná dávka (v dvoch častiach) nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Perorálne podávanie môže začať o dvanásť hodín neskôr a môže pokračovať až do 5 dní (tabuľka 2).

Tabuľka 2: dávkovanie na základe telesnej hmotnosti pri chemoterapii – deti vo veku > 6 mesiacov a dospievajúci

a intravenózna dávka nesmie prekročiť 8 mg.

b celková denná dávka nesmie prekročiť dávku pre dospelých, ktorá predstavuje 32 mg.

Upozornenie: nie všetky liekové formy môžu byť dostupné.

Starší ľudia

Pacienti vo veku nad 65 rokov dobre znášajú liečbu ondansetrónom a v tejto vekovej skupine nie je potrebná žiadna úprava denného dávkovania, intervalu ani spôsobu podávania.

Pozri tiež časť „Osobité skupiny pacientov“.

Dospelí

Prevencia PONV

Na prevenciu PONV sa ondansetrón môže podávať perorálne alebo formou intravenóznej injekcie.

Perorálne podávanie:

• – 16 mg ondansetrónu 1 hodinu pred anestéziou.

Liečba preukázanej PONV

Na liečbu preukázanej PONV sa odporúča intravenózne podanie ondansetrónu.

Pediatrická populácia

PONV u detí vo veku > 1 mesiac a dospievajúcich

Perorálne liekové formy:

Neuskutočnili sa štúdie na použitie perorálne podávaného ondansetrónu v prevencii alebo liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania; pre tento účel sa odporúča pomalá intravenózna injekcia (nie kratšia ako 30 sekúnd).

Injekčné podanie:

Na prevenciu PONV u pediatrických pacientov, ktorí podstupujú operáciu pod celkovou anestéziou, sa môže podať jednorazová dávka ondansetrónu formou pomalej intravenóznej injekcie (nie kratšej ako 30 sekúnd) v dávke 0,1 mg/kg až do maximálnej dávky 4 mg pred, pri alebo po uvedení do anestézie.

Na liečbu PONV po operácii vykonanej v celkovej anestézii u pediatrických pacientov sa môže podať jednorazová dávka ondansetrónu formou pomalej intravenóznej injekcie (nie kratšej ako 30 sekúnd) v dávke 0,1 mg/kg až do maximálnej dávky 4 mg ondansetrónu.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití ondansetrónu na liečbu pooperačného vracania u detí mladších ako 2 roky.

Starší ľudia

Skúsenosti s použitím ondansetrónu na prevenciu a liečbu pooperačnej nevoľnosti a vracania u starších ľudí sú obmedzené, avšak pacienti starší ako 65 rokov, ktorí dostávajú chemoterapiu, dobre znášajú podávanie ondansetrónu.

Pozri tiež časť „Osobitné skupiny pacientov“.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U týchto pacientov nie je potrebná žiadna úprava denného dávkovania, intervalu ani spôsobu podávania ondansetrónu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene je klírens ondansetrónu podstatne znížený a plazmatický polčas ondansetrónu významne predĺžený. Celková denná dávka ondansetrónu nesmie v prípade týchto pacientov prekročiť dávku 8 mg.

Pacienti s poruchou sparteín/debri­sochínového metabolizmu

Polčas eliminácie ondansetrónu sa nemení u pacientov považovaných za pomalých metabolizérov sparteínu a debrisochínu. Z toho dôvodu opakované podávanie ondansetrónu týmto pacientom vedie k rovnakej liekovej expozícii ako u celkovej populácie. Nie je potrebná žiadna úprava denného dávkovania ani intervalu podávania.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety prehĺtajte vcelku a zapite ich pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné selektívne antagonisty 5-HT3 receptora (napr. granisetrón, dolasetrón).

Súbežné užívanie s apomorfínom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s precitlivenosťou na iné selektívne antagonisty 5-HT3 receptora sa zaznamenali reakcie z precitlivenosti na ondansetrón. Respiračné príhody majú byť liečené symptomaticky a lekári im majú venovať zvláštnu pozornosť ako prekurzorom reakcií z precitlivenosti.

Predĺženie QT intervalu

Ondansetrón predlžuje v závislosti od dávky QT interval (pozri časť 5.1). Okrem toho boli u pacientov užívajúcich ondansetrón po uvedení na trh hlásené prípady torsade de pointes. U pacientov s vrodeným syndrómom predĺženého QT intervalu je potrebné sa vyhnúť podávaniu ondansetrónu. Ondansetrón sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú alebo u ktorých sa môže vyskytnúť predĺženie QTc, vrátane pacientov s poruchou rovnováhy elektrolytov, kongestívnym zlyhaním srdca, bradyarytmiami, poruchami srdcového rytmu, poruchami vedenia vzruchu alebo u pacientov liečených antiarytmikami, betablokátormi alebo inými liekmi, ktoré spôsobujú predĺženie QT intervalu alebo abnormality elektrolytov. Má sa postupovať s opatrnosťou, ak sa ondansetrón podáva pacientom so srdcovými ťažkosťami, ktorí súbežne dostávajú anestéziu.

Hypokaliémia a hypomagneziémia majú byť pred podaním ondansetrónu upravené.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady opisujúce pacientov so sérotonínovým syndrómom (vrátane zmeneného duševného stavu, autonómnej nestability a nervovosvalových porúch) po súbežnom užití ondansetrónu a iných sérotonergných liekov (vrátané selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI)). Ak je liečba ondansetrónom a inými sérotonergnými liekmi klinicky opodstatnená, odporúča sa primerané pozorovanie pacienta.

Keďže je známe, že ondansetrón predlžuje dobu pasáže hrubým črevom, pacienti s prejavmi subakútnej črevnej nepriechodnosti sa majú po podaní ondansetrónu monitorovať.

Ondansetrón nie je indikovaný na profylaxiu a liečbu pooperačnej nevoľnosti a vracania u detí po vnútrobrušných chirurgických zákrokoch.

Prevencia nevoľnosti a vracania po chirurgickej operácii krčných a nosných mandlí pomocou ondansetrónu môže zakryť prejavy okultného krvácania. Z tohto dôvodu je potrebné týchto pacientov po podaní ondansetrónu pozorne sledovať.

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má ondansetrón užívať s opatrnosťou.

Filmom obalené tablety ondansetrónu sa nemajú podávať deťom s telesným povrchom menej ako 0,6 m2.

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti, ktorým sa podáva ondansetrón s hepatotoxickými chemoterapeutikami, sa majú pozorne sledovať kvôli poruche funkcie pečene.

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou (CINV):

Pri výpočte dávky na základe mg/kg a podávaní troch dávok v 4-hodinových intervaloch bude celková denná dávka vyššia než v prípade jednorazovej dávky 5 mg/m2 nasledovanej perorálnou dávkou. Komparatívna účinnosť týchto dvoch rôznych režimov dávkovania nebola preskúmaná v klinických štúdiách. Krížové porovnávanie štúdií indikuje podobnú účinnosť v oboch režimoch (pozri časť 5.1).

Laktóza

Onsetrogen obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o tom, že ondansetrón indukuje alebo inhibuje metabolizmus iných liekov, ktoré sa s ním zvyčajne podávajú v kombinácii. Špecifické štúdie nepreukázali žiadne interakcie pri podávaní ondansetrónu s alkoholom, temazepamom, furosemidom, alfentanilom, tramadolom, morfínom, lidokaínom, tiopentalom alebo propofolom.

Ondansetrón sa metabolizuje prostredníctvom viacerých enzýmov pečeňového cytochrómového systému P450: CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2. Kvôli početnosti enzýmov schopných metabolizovať ondansetrón, enzýmová inhibícia alebo znížená aktivita jedného enzýmu (napr. genetický deficit CYP2D6) sa bežne kompenzuje aktivitou ostatných enzýmov, čo vedie len k minimálnej, prípadne k nevýznamnej zmene celkového klírensu ondansetrónu alebo požiadaviek na dávku.

Užívanie ondansetrónu s liekmi predlžujúcimi QT interval môže viesť k ďalšiemu predĺženiu QT intervalu. Súbežné užívanie ondansetrónu s kardiotoxickými liekmi (napr. antracyklínmi, ako je doxorubicín, daunorubicín alebo trastuzimab), antibiotikami (ako je erytromycín alebo ketokonazol), antiarytmikami (ako je amiodarón) a betablokátormi (ako je atenolol alebo timolol) môže zvýšiť riziko arytmií (pozri časť 4.4).

Sérotonergné lieky (napr.: SSRIs a SNRI)

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli hlásenia opisujúce pacientov so sérotonínovým syndrómom (vrátane zmeneného duševného stavu, autonómnej nestability a nervovosvalových porúch) po súbežnom užití ondansetrónu a iných sérotonergných liekov (vrátané SSRI a SNRI) (pozri časť 4.4).

Apomorfín

Na základe hlásení silnej hypotenzie a straty vedomia pri podaní ondansetrónu

s apomorfínium­chloridom je súbežné užívanie ondansetrónu s apomorfínom kontraindikované.

Fenytoín, karbamazepín a rifampicín

U pacientov liečených silnými induktormi enzýmu CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín a rifampicín) sa pozoroval zvýšený perorálny klírens a znížená koncentrácia ondansetrónu v krvi.

Tramadol

Údaje získané v štúdiách s malým počtom pacientov naznačujú, že ondansetrón môže znižovať analgetickú účinnosť tramadolu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť užívania ondansetrónu počas gravidity u ľudí nebola preukázaná. Vyhodnotenie štúdií na zvieratách nepreukázalo priame ani nepriame škodlivé účinky na embryonálny/fetálny vývoj, priebeh tehotenstva a peri- a postnatálny vývin. Štúdie na zvieratách však často nedostatočne predpovedajú odpoveď u ľudí, preto sa užívanie ondansetrónu v tehotenstve neodporúča.

Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali, že ondansetrón sa vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Z toho dôvodu sa odporúča, aby matky užívajúce ondansetrón nedojčili svoje deti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ondansetrón neznižuje výkonnosť v psychomotorických testoch ani nespôsobuje sedáciu. Na základe farmakológie ondansetrónu sa nepredpokladá žiadny nepriaznivý účinok na tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované nasledovne:

(> 1/10)

(> 1/100 až < 1/10)

(> 1/1 000 až < 1/100)

(> 1/10 000 až < 1/1 000)

(< 1/10 000)

(z dostupných údajov)

Veľmi časté, časté a menej časté udalosti boli všeobecne stanovené na základe údajov z klinického skúšania. Zohľadnený bol ich výskyt pri placebe. Zriedkavé a veľmi zriedkavé udalosti boli všeobecne stanovené na základe spontánne hlásených údajov po uvedení lieku na trh.

Nasledujúce frekvencie boli stanovené pri štandardných odporúčaných dávkach ondansetrónu v súlade s indikáciou a liekovou formou.

• 1 Pozorované bez definitívneho dôkazu pretrvávajúcich klinických následkov.

• 2 Väčšina hlásených prípadov slepoty ustúpila počas 20 minút. Väčšine pacientov boli podané chemoterapeutiká, ktoré obsahovali cisplatinu. Niektoré prípady prechodnej slepoty boli hlásené ako majúce kortikálny pôvod.

• 3 Tieto udalosti boli často pozorované u pacientov, ktorým bola podávaná chemoterapia s obsahom cisplatiny.

Pediatrická populácia

Profily nežiaducich účinkov u detí a dospievajúcich boli porovnateľné s profilmi pozorovanými u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

K dispozícii je len obmedzené množstvo údajov o predávkovaní ondansetrónom. Vo väčšine prípadov boli príznaky podobné tým, ktoré boli hlásené u pacientov užívajúcich odporúčané dávky (pozri časť 4.8). Medzi hlásené prejavy patrili poruchy zraku, závažná zápcha, hypotenzia a vazovagálna príhoda s prechodnou atrioventrikulárnou blokádou II. stupňa.

Ondansetrón predlžuje QT interval v závislosti od dávky. V prípade predávkovania sa odporúča sledovanie EKG.

Pediatrická populácia

U dojčiat a detí vo veku 12 mesiacov až 2 rokov boli hlásené prípady neúmyselného perorálneho predávkovania ondansetrónom (užitie dávky presahujúce odhadom 4 mg/kg), ktoré boli zhodné so sérotonínovým syndrómom.

Liečba

Pre ondansetrón nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum, a preto sa pri akomkoľvek podozrení na predávkovanie odporúča symptomatická a podporná liečba.

Ďalšia liečba má pokračovať tak, aby vyhovovala klinickému stavu alebo na základe odporúčaní národného toxikologického centra.

Použitie uragogy pravej (Uragoga ipecacuanha) na liečbu predávkovania ondansetrónom sa neodporúča, keďže pacienti pravdepodobne nebudú na liečbu odpovedať kvôli antiemetickému účinku samotného ondansetrónu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká, antagonisty sérotonínu (5-HT3) ATC kód: A04AA01

Mechanizmus účinku

Ondansetrón je účinný, vysoko selektívny antagonista 5-HT3 receptorov. Presný mechanizmus antiemetického a antinauzeálneho účinku nie je známy.

Chemoterapeutiká a rádioterapia môžu spôsobiť uvoľnenie sérotonínu v tenkom čreve, v dôsledku čoho sa aktivuje dávivý reflex stimuláciou aferentných nervových dráh blúdivého nervu prostredníctvom 5-HT3 receptorov. Ondansetrón tlmí aktiváciu tohto reflexu. Stimulácia aferentných nervových dráh blúdivého nervu môže viesť k uvoľneniu sérotonínu v area postrema na spodine IV. mozgovej komory, čo môže taktiež vyvolať vracanie v dôsledku centrálneho mechanizmu. Z toho dôvodu je pravdepodobné, že účinok ondansetrónu v liečbe nevoľnosti a vracania vyvolaného cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou je pravdepodobne sprostredkovaný antagonizmom 5-HT3 receptorov nachádzajúcich sa na neurónoch periférneho aj centrálneho nervového systému.

Mechanizmus jeho účinku v prevencii a liečbe pooperačnej nevoľnosti a vracania nie je známy, hoci môže byť rovnaký ako pri liečbe nevoľnosti a vracania vyvolaného cytotoxickou chemoterapiou a rádioterapiou.

Farmakodynamické účinky

Vo farmako-psychologickej štúdii, zahŕňajúcej dobrovoľníkov, ondansetrón nepreukázal žiadne sedatívne účinky.

Ondansetrón neovplyvňuje plazmatické koncentrácie prolaktínu.

Význam ondansetrónu v liečbe vracania vyvolaného opiátmi zatiaľ nie je známy.

Predĺženie QT intervalu

Vplyv ondansetrónu na QTc interval sa hodnotil v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanom, skríženom klinickom skúšaní u 58 zdravých dospelých mužov a žien. Dávky ondansetrónu zahŕňajúce 8 mg a 32 mg sa podávali intravenóznou infúziou počas 15 minút. Pri najvyššej skúšanej dávke 32 mg bol maximálny priemerný (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) rozdiel v QTcF v porovnaní s placebom po korekcii oproti východiskovej hodnote 19,6 (21,5) ms. Pri najnižšej testovanej dávke 8 mg bol maximálny priemerný (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) rozdiel v QTcF v porovnaní s placebom po korekcii oproti východiskovej hodnote 5,8 (7,8) ms. V tejto štúdií neboli žiadne merania QTcF dlhšie ako 480 ms a žiadne predĺženie QTcF nebolo dlhšie ako 60 ms. V nameraných PR alebo QRS intervaloch na EKG sa nepozorovali žiadne signifikantné zme­ny.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pediatrická populácia:

Deti a dospievajúci (vo veku od 1 do 17 rokov)

Nevoľnosť a vracanie vyvolané chemoterapiou (CINV)

Účinnosť ondansetrónu pri kontrole vracania a nevoľnosti indukovanej chemoterapiou rakoviny sa vyhodnocovala v dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní u 415 pacientov vo veku od 1 do 18 rokov (S3AB3006). V dňoch chemoterapie bol pacientom podaný ondansetrón v dávke 5 mg/m2 intravenózne + ondansetrón 4 mg perorálne po 8 až 12 hodinách alebo ondansetrón v dávke 0,45 mg/kg intravenózne + placebo perorálne po 8 až 12 hodinách. Po chemoterapii bola obidvom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Úplná kontrola vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie bola 49 % (5 mg/m2 intravenózne + 4 mg ondansetrónu perorálne) a 41 % (0,45 mg/kg intravenózne + placebo perorálne). Po chemoterapii bola obidvom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 3 dní. Medzi dvomi liečebnými skupinami sa nepozorovali rozdiely v celkovom výskyte a povahe nežiaducich účinkov.

• Dvojito zaslepené randomizované placebom kontrolované skúšanie (S3AB4003) u 438 pacientov vo veku od 1 do 17 rokov preukázalo úplnú kontrolu vracania počas najhoršieho dňa chemoterapie u: 73 % pacientov, keď bol ondansetrón podávaný intravenózne v dávke 5 mg/m2 intravenózne spolu s 2 až 4 mg dexametazónu perorálne,
• 71 % pacientov, keď bol ondansetrón podávaný ako sirup v dávke 8 mg + 2 až 4 mg dexametazónu perorálne v dňoch chemoterapie.

Po chemoterapii bola obidvom skupinám podávaná dávka 4 mg ondansetrónu vo forme sirupu dvakrát denne počas 2 dní. Medzi dvomi liečebnými skupinami sa nepozorovali rozdiely v celkovom výskyte a povahe nežiaducich účinkov.

Účinnosť ondansetrónu u 75 detí vo veku 6 až 48 mesiacov bola preskúmaná v rámci otvorenej, nekomparatívnej a jednoramennej štúdii (S3A40320). Všetkým deťom boli podané tri dávky 0,15 mg/kg intravenózneho ondansetrónu 30 minút pred začiatkom chemoterapie a potom 4 a 8 hodín po prvej dávke. Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 56 % pacientov.

Ďalšia otvorená, nekomparatívna jednoramenná štúdia (S3A239) skúmala účinnosť jednej intravenóznej dávky 0,15 mg/kg ondansetrónu, po ktorej nasledovali dve perorálne dávky ondansetrónu 4 mg u detí vo veku < 12 rokov a 8 mg u detí vo veku > 12 rokov (celkový počet detí n = 28). Úplná kontrola vracania sa dosiahla u 42 % pacientov.

Prevencia pooperačnej nevoľnosti a vracania (PONV)

Účinnosť jednorazovej dávky ondansetrónu pri prevencii pooperačnej nevoľnosti a vracania sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii u 670 detí vo veku od 1 do 24 mesiacov (postkonceptuálny vek > 44 týždňov, hmotnosť >3 kg). U zahrnutých subjektov bol naplánovaný elektívny chirurgický zákrok v celkovej anestézii a ich stav ASA bol < III. Jednorazová dávka ondansetrónu v koncentrácii 0,1 mg/kg bola podaná do piatich minút po indukcii anestézie. Pomer subjektov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna epizóda vracania počas 24-hodinového obdobia hodnotenia (ITT), bol vyšší u pacientov s placebom než u pacientov prijímajúcich ondansetrón (28 %, resp. 11 % p < 0,0001).

Štyri dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie sa vykonali u 1 469 pedia­trických pacientov (vo veku 2 až 12 rokov), ktorí podstúpili celkovú anestéziu. Pacienti boli randomizovaní do skupiny s jednorazovými intravenóznymi dávkami ondansetrónu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientov s hmotnosťou 40 kg alebo menej, 4 mg u pediatrických pacientov s hmotnosťou viac ako 40 kg; počet pacientov = 735) alebo s placebom (počet pacientov = 734). Študované liečivo sa podávalo po dobu aspoň 30 sekúnd, bezprostredne pred alebo po indukcii anestézie. Ondansetrón bol signifikantne účinnejší v prevencii nauzey a vracania ako placebo. Výsledky týchto štúdií sú zhrnuté v Tabuľke č. 3.

Tabuľka 3: prevencia a liečba PONV u pediatrických pacientov – odpoveď na liečbu počas 24 hodín

CR = žiadne epizódy vracania, záchrany alebo ukončenia

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri opakovanom podávaní ondansetrónu sa jeho farmakokinetické vlastnosti nemenia.

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa ondansetrón pasívne a úplne vstrebáva v tráviacom trakte a podlieha metabolizmu prvého prechodu pečeňou. Maximálne plazmatické koncentrácie cca 30 ng/ml sa dosiahnu približne 1,5 hodiny po podaní 8 mg dávky. Pri dávkach vyšších ako 8 mg sa systémová expozícia zvyšuje s dávkou ondansetrónu viac ako proporcionálne, čo môže odrážať určité zníženie metabolizmu prvého prechodu pečeňou pri vyšších perorálnych dávkach.

Priemerná biologická dostupnosť u zdravých mužov po perorálnom podaní jednorazovej 8 mg tablety je približne 55 až 60 %.

Biologická dostupnosť po perorálnom podaní sa mierne zvyšuje v prítomnosti potravy, avšak antacidá na ňu nemajú žiadny vplyv.

Distribúcia

Ondansetrón sa viaže na plazmatické bielkoviny v rozsahu 70–76 %.

Eliminácia ondansetrónu je podobná po perorálnom, intramuskulárnom a intravenóznom podaní, pričom distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 140 hodín.

Medzi plazmatickou koncentráciou ondansetrónu a jeho antiemetickým účinkom sa nepozorovala priama súvislosť.

Ondansetrón sa eliminuje zo systémovej cirkulácie, najmä pečeňovým metabolizmom, prostredníctvom viacerých enzýmových dráh. Deficit enzýmu CYP2D6 (debrisochínový polymorfizmus) nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku ondansetrónu.

Eliminácia

Menej ako 5 % z absorbovanej dávky sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.

Eliminácia ondansetrónu je podobná po perorálnom, intramuskulárnom a intravenóznom podaní, pričom terminálny polčas je približne 3 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie

Rozdiely týkajúce sa pohlavia sa preukázali pri eliminácii ondansetrónu, u žien s vyššou rýchlosťou a rozsahom absorpcie po perorálnom podaní a zníženým systémovým klírensom a distribučným objemom (upravený podľa hmotnosti).

Deti a dospievajúci (vo veku od 1 mesiaca do 17 rokov)

U pediatrických pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov (n=19) podstupujúcich zákrok bol klírens normalizovaný na hmotnosť približne o 30 % pomalší než u pacientov vo veku od 5 do 24 mesiacov (n=22), ale porovnateľný s pacientmi vo veku od 3 do 12 rokov. Priemerný nahlásený polčas u populácie pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov bol 6,7 hodiny v porovnaní s 2,9 hodiny u pacientov vo veku od 5 do 24 mesiacov a od 3 do 12 rokov. Rozdiely vo farmakokinetických parametroch populácie pacientov vo veku od 1 do 4 mesiacov je možné čiastočne vysvetliť vyššou percentuálnou hodnotou celkového obsahu vody v tele u novorodencov a detí a vyšším distribučným objemom pre vo vode rozpustné lieky, ako ondansetrón.

U pediatrických pacientov vo veku 3 až 12 rokov, ktorí podstúpili elektívny operačný výkon v celkovej anestézii, boli absolútne hodnoty klírensu a distribučného objemu ondansetrónu nižšie v porovnaní s hodnotami u dospelých pacientov. Hodnoty oboch parametrov lineárne rástli spolu s rastúcimi hodnotami hmotnosti a vo veku 12 rokov sa hodnoty približovali hodnotám mladých dospelých jedincov. Keď boli hodnoty klírensu a distribučného objemu normalizované podľa telesnej hmotnosti, hodnoty týchto parametrov boli v populáciách rôznych vekových skupín podobné. Použitie dávkovania na základe telesnej hmotnosti kompenzuje zmeny spojené s vekom a je efektívne pri normalizovaní systémovej expozície u pediatrických pacientov.

Farmakokinetická analýza populácie sa vykonala u 428 jedincov (pacienti s rakovinou, pacienti s chirurgickým zákrokom a zdraví dobrovoľníci) vo veku 1 mesiac až 44 rokov po intravenóznom podaní ondansetrónu. Na základe tejto analýzy bola systémová expozícia (AUC) ondansetrónu po perorálnom alebo intravenóznom podaní u detí a dospievajúcich porovnateľná s dospelými s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace. Objem súvisel s vekom a bol nižší u dospelých ako u dojčiat a detí. Klírens súvisel s hmotnosťou, ale nie s vekom, s výnimkou dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace. Je ťažké dospieť k záveru, či došlo k ďalšiemu zníženiu klírensu v súvislosti s vekom u dojčiat vo veku 1 až 4 mesiace alebo jednoducho prirodzenou variabilitou vzhľadom na nízky počet jedincov sledovaných v tejto vekovej skupine. Vzhľadom na to, že pacienti vo veku menej ako 6 mesiacov dostanú len jednu dávku pri PONV, znížený klírens nie je pravdepodobne klinicky relevantný.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 15–60 ml/min) dochádza po intravenóznom podaní ondansetrónu k zníženiu celkového klírensu a distribučného objemu, čo vedie k miernemu, avšak klinicky nevýznamnému predĺženiu eliminačného polčasu (5,4 h). U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí si vyžadovali pravidelnú dialýzu (sledovanie v období medzi dialýzami), sa po intravenóznom podaní v podstate nezmenila farmakokinetika ondansetrónu.

Starší ľudia

Skoré štúdie fázy I so zdravými staršími dobrovoľníkmi dokázali malé, vekom podmienené zníženie klírensu a predĺženie eliminačného polčasu ondansetrónu. Široká interindividuálna variabilita však mala za následok značné prekrývanie sa farmakokinetických parametrov medzi mladými (vo veku < 65 rokov) a staršími (vo veku > 65 rokov) osobami a nepozorovali sa žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi mladými a staršími onkologickými pacientmi zaradenými do klinických skúšaní zameraných na CINV, ktoré by podporovali odporúčanie odlišných dávok pre starších pacientov.

Na základe nedávneho modelovania plazmatickej koncentrácie ondansetrónu a vzťahu medzi expozíciou a odpoveďou sa u pacientov vo veku > 75 rokov v porovnaní s mladými dospelými predpokladá väčší vplyv na QTcF interval. Pre pacientov starších ako 65 rokov a starších ako 75 rokov sú pre intravenózne podávanie poskytnuté osobitné informácie týkajúce sa dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Po perorálnom, intravenóznom alebo intramuskulárnom podaní, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, sa výrazne znižuje systémový klírens ondansetrónu, predlžuje sa polčas jeho eliminácie (15–32 hodín) a perorálna biologická dostupnosť dosahuje 100 % v dôsledku zníženia presystémového metabolizmu. Farmakokinetika ondansetrónu po podaní čapíkov sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nehodnotila.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Ondansetrón a jeho metabolity sa akumulujú v mlieku potkanov, pričom pomer jeho koncentrácie v mlieku a plazme bol 5,2.

V štúdii s klonovanými iónovými kanálmi ľudského srdca sa zistilo, že ondansetrón v klinicky relevantných koncentráciach môže ovplyvniť fázu srdcovej repolarizácie akčného potenciálu prostredníctvom inhibície draslíkových kanálov hERG. Klinický význam tohto poznatku nie je známy. Predĺženie QT intervalu závislé od dávky sa zaznamenalo v detailnej štúdii QT intervalu na ľudských dobrovoľníkoch (pozri časť 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

hydrolyzát kukuričného škrobu magnéziumstearát

Obal tablety:

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

hydroxypropyl­celulóza

makrogol

sorbitanoleát

kyselina sorbová

vanilín

chinolínová žltá (E104)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/Al)

Veľkosti balenia:

• 3, 6, 9, 10, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 200, 300 a 500 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

20/0415/05-S