Optivate 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Optivate 250 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Optivate 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Optivate 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok ľudský koagulačný faktor VIII

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Optivate je dodávaný ako prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok obsahujúci nominálne 250 IU, 500 IU alebo 1 000 IU ľudského koagulačného faktora VIII v jednej injekčnej liekovke.

Optivate obsahuje približne 100 IU/ml ľudského koagulačného faktora VIII po rozpustení v 2,5 ml (250 IU), 5 ml (500 IU) alebo 10 ml (1 000 IU) sterilizovanej vody na injekcie.

Účinnosť (IU) sa stanovuje pomocou chromogénnych testov v súlade s Európskym liekopisom. Špecifická aktivita Optivate je približne 43 IU/mg proteínu.

Optivate takisto obsahuje ľudský von Willebrandov faktor (VWF podľa aktivity ristocetínového kofaktora) s koncentráciou približne 430 IU, 860 IU alebo 1 720 IU v jednej injekčnej liekovke v danom poradí pri prezentácii 250 IU, 500 IU a 1 000 IU.

Úplný zoznam pomocných látok je uvedený v časti 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Injekčná liekovka s liekom obsahuje biely alebo svetložltý prášok.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje číru, bezfarebnú tekutinu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený deficit faktora VIII).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa musí začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v oblasti liečby hemofílie.

Dávkovanie

Dávkovanie a doba trvania substitučnej liečby závisia od závažnosti deficitu faktora VIII, od miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta.

Požadovaná liečba

Počet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU) podľa súčasného štandardu WHO pre prípravky s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme je vyjadrená buď percentuálne (vzhľadom na jeho obsah v normálnej ľudskej plazme) alebo v medzinárodných jednotkách (vzhľadom na medzinárodný štandard pre obsah faktora VIII v plazme).

Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII je ekvivalentná množstvu faktora VIII v jednom ml normálnej ľudskej plazmy. Výpočet potrebnej dávky faktora VIII vychádza z empirického poznatku, podľa ktorého podanie 1 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti spôsobí nárast plazmatickej aktivity faktora VIII o 2,2 – 2,7 % v porovnaní s normálnou aktivitou (2,2 – 2,7 IU/dl). Veľkosť potrebnej dávky sa stanoví podľa nasledujúceho vzorca:

Potrebná dávka = telesná hmotnosť x požadovaný nárast faktora x 0,4

Podávané množstvo ako aj frekvencia podávania sa určujú podľa klinickej účinnosti v individuálnych prípadoch.

V nasledujúcich prípadoch krvácania nesmie v danom období poklesnúť aktivita faktora VIII v plazme pod uvedenú hladinu (uvádzanú v % normálnej aktivity; IU/dl). Nasledujúca tabuľka môže byť použitá ako návod na dávkovanie pri stavoch krvácania a pri chirurgických zákrokoch:

Počas liečby sa odporúča vhodným spôsobom sledovať hladinu faktora VIII a na základe zistených hodnôt určovať veľkosť dávok a frekvenciu opakovania podávaných infúzií. Predovšetkým v prípade rozsiahlych chirurgických zákrokov je nevyhnutné presné monitorovanie priebehu pomocou koagulačnej analýzy (aktivita faktora VIII v plazme). U jednotlivých pacientov sa môže líšiť odozva na podávanie faktora VIII z hľadiska dosahovanej hladiny obnovenia in vivo a polčasu faktora v ich organizme.

Profylaxia

• V rámci dlhodobej prevencie krvácania u pacientov s hemofíliou A ťažkého stupňa obvyklé dávky predstavujú 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti podávané v 2 – 3 denných intervaloch.

• V niektorých prípadoch, obzvlášť u mladších pacientov, môže byť potrebné skrátenie intervalov podávania alebo zvýšenie veľkosti podávaných dávok.

Pediatrická populácia

Deti do 6 rokov

Odporúčaná dávka je 17 až 30 IU/kg. Môže sa podať až 3 krát za týždeň na zabránenie krvácaniu. V klinických skúšaniach priemerná dávka u detí vo veku < 6 rokov bola 24,7 IU/kg pri rutinnej profylaxii a 27,6 IU/kg pri liečbe krvácania.

Deti vo veku viac ako 6 rokov

Existujú len veľmi obmedzené údaje o použití Optivate u detí vo veku 6 – 12 rokov.

U pacientov je nutné monitorovať prípadné vytváranie inhibítorov faktora VIII. Ak sa nepodarí dosiahnuť očakávané aktivity faktora VIII v plazme alebo ak sa nedarí podávaním zvolených dávok kontrolovať krvácanie, má sa spraviť vyšetrenie na prítomnosť inhibítora faktora VIII. U pacientov s vysokou hladinou inhibítorov sa môže liečba podávaním faktora VIII môže preukázať ako neúčinná a je nutné zvážiť iné možnosti liečby. Liečba týchto pacientov musí prebiehať pod dohľadom lekárov so skúsenosťami v oblasti liečby pacientov s hemofíliou.

Pozri tiež časť 4.4.

Spôsob podávania

Prípravok rozpustite spôsobom opísaným v časti 6.6. Liek sa má podávať intravenózne, pričom rýchlosť podávania nesmie prekročiť 3 ml/min (upozorňujeme, že zvýšenie rýchlosti podávania môže vyvolať vedľajšie účinky).

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Rovnako ako u iných intravenóznych liekov obsahujúcich proteíny, môžu sa vyskytnúť reakcie z precitlivenosti alergického druhu. Liek obsahuje okrem faktora VIII i stopové množstvá iných ľudských proteínov. Pacienti musia byť vopred informovaní o prvotných príznakoch reakcie z precitlivenosti, ako sú žihľavka, generalizovaná urtikária, napätie v hrudníku, sipot, hypotenzia a anafylaxia. Ak sa vyskytnú tieto symptómy, odporúča sa pacientom ihneď prerušiť podávanie lieku a vyhľadať svojho lekára.

• V prípade šoku je nutné postupovať podľa súčasných medicínskych štandardov pre protišokovú liečbu.

Štandardné opatrenia na prevenciu infekcií spôsobených užívaním liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, kontrolu jednotlivých odberov zameranú na špecifické infekčné markery a zaradenie účinných výrobných krokov na inaktiváciu alebo odstránenie vírusov. Napriek tomu pri podávaní liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy nie je možné celkom vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov. Platí to i pre neznáme alebo vznikajúce vírusy a iné patogény.

Prijaté opatrenia sa považujú za účinné pre obalené vírusy, ako sú vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy typu B (HBV) a vírus hepatitídy typu C (HCV), a pre neobalený vírus hepatitídy typu A (HAV). Tieto opatrenia môžu mať limitovanú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je parvovírus B19. Infekcia spôsobená parvovírusom B19 môže byť závažná u tehotných žien (fetálna infekcia) a u jedincov s imunitným deficitom alebo so zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia).

U pacientov, ktorým sú pravidelne/opa­kovane podávané lieky s faktorom VIII vyrobené z ľudskej plazmy, sa musí zvážiť adekvátne očkovanie (hepatitída typu A a B).

Vytváranie neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) proti faktoru VIII je známou komplikáciou pri liečbe jedincov s hemofíliou A. Tieto inhibítory predstavujú zvyčajne IgG imunoglobulíny, ktoré pôsobia proti koagulačnej aktivite faktora VIII a sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU) na ml plazmy pomocou modifikovaného hodnotenia. Riziko vzniku inhibítorov je vo vzťahu s expozíciou organizmu anti-hemofilickému faktoru VIII, pričom toto riziko je najvyššie v prvých 20 dňoch expozície. Zriedkavo sa inhibítory môžu vytvoriť až po prvých 100 dňoch expozície.

Boli pozorované prípady recidivujúceho inhibítora (nízky titer) po prechode z lieku s faktorom VIII na iný liek u predtým už liečených pacientov s expozíciou trvajúcou viac ako 100 dní s tvorbou inhibítorov zaznamenanou v anamnéze. Z tohto dôvodu sa odporúča starostlivo sledovať pacientov z hľadiska možného výskytu inhibítorov po každej zmene lieku.

Pacienti liečení ľudským koagulačným faktorom VIII musia byť starostlivo sledovaní a monitorovaní z hľadiska vytvárania inhibítorov prostredníctvom primeraného klinického pozorovania a laboratórnych testov. Pozri tiež časť 4.8 Nežiaduce účinky.

Dôrazne sa odporúča, aby sa pri každom podaní Optivate pacientovi zaznamenal názov a číslo šarže lieku, aby sa zachovalo prepojenie medzi pacientom a šaržou podávaného lieku.

4.5  Liekové a iné interakcie

Nie sú známe žiadne interakcie ľudského koagulačného faktora VIII s inými liekmi.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Neuskutočnili sa reprodukčné štúdie na zvieratách s faktorom VIII. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien nie sú k dispozícii skúsenosti s použitím faktora VIII počas gravidity a dojčenia. Z tohto dôvodu by sa mal faktor VIII podávať počas gravidity a laktácie iba v prípadoch, keď je to jednoznačne indikované.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nebolo pozorované žiadne ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ako je angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, zimnica, sčervenanie, generalizovaná urtikária, bolesti hlavy, žihľavka, hypotenzia, letargia, nevoľnosť, nepokoj, tachykardia, napätie v hrudníku, mravčenie, dávenie, sipot) neboli pozorované príliš často a v niektorých prípadoch sa môžu rozvinúť do ťažkej anafylaxie (vrátane šoku).

V zriedkavých prípadoch bola pozorovaná horúčka.

U 96 pacientov v klinických štúdiách boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Zhruba u 10 % pacientov sa dá pri dlhodobej liečbe očakávať výskyt nežiaducich reakcií. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nie je možné odhadnúť na základe dostupných údajov).

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce účinky: kýchanie, kašeľ, dráždenie v hrdle, bolesti brucha a nevoľnosť.

U pacientov s hemofíliou A sa môžu vytvoriť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti faktoru VIII. V prípade výskytu týchto inhibítorov sa tento stav prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum pre liečbu hemofílie. V rámci programu klinického vývoja bol liečený jeden predtým neliečených pacient (PNP). Ani u neho, ani u žiadneho z 95 už predtým liečených pacientov (PLP) v klinických skúšaniach sa nevytvorili inhibítory. Medián počtu dní expozície u týchto pacientov bol 97 dní (rozmedzie od 2 do 408 dní).

Ďalšie informácie o bezpečnosti týkajúce sa prenosných agensov sú uvedené v časti 4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania ľudským koagulačným faktorom VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, krvný koagulačný faktor VIII, ATC kód: B02BD02.

Komplex faktora VIII/von Willebrandovho faktora sa skladá z dvoch molekúl (faktor VIII a von Willebrandov faktor) s odlišnými fyziologickými funkciami. Po infúzii do organizmu hemofilického pacienta sa takto podaný faktor VIII viaže na von Willebrandov faktor v obehovom systéme pacienta. Aktivovaný faktor VIII pôsobí ako kofaktor aktivovaného faktora IX a urýchľuje konverziu faktora X na aktivovanú formu faktora X. Aktivovaný faktor X premieňa protrombín na trombín. Trombín potom mení fibrinogén na fibrín a môže vzniknúť krvná zrazenina. Hemofília A je na pohlavie viazanou dedičnou poruchou krvnej zrážanlivosti v dôsledku zníženej hladiny faktora VIII:C a jej dôsledkom dochádza k profúznemu krvácaniu do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, a to buď samovoľne alebo v dôsledku náhodných či chirurgicky vzniknutých poranení. Substitučnou liečbou sa hladiny faktora VIII v plazme zvyšujú, čím sa dosahuje dočasná náprava nedostatku koagulačného faktora a korekcia uvedených náchylností ku krvácaniu.

Von Willebrandov faktor, okrem svojej úlohy ochranného proteínu faktora VIII, umožňuje adhéziu krvných doštičiek v miestach poranenia ciev a zohráva úlohu pri zhlukovaní krvných doštičiek.

Na základe skúseností z klinických skúšaní sa u malých detí užívajúcich profylaktický Optivate vyskytovalo menej krvácanie než u detí, ktoré ho užívali iba na vyžiadanie. Dávky u detí sú uvedené v časti 4.2.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika Optivate bola hodnotená u 15 pacientov s ťažkou hemofíliou A po užití bolusovej dávky 50 IU/kg. Výsledky boli nasledovné:

Po podaní intravenóznej injekcie dochádza k rýchlemu zvýšeniu aktivity plazmatického faktora VIII (FVIII:C), po ktorom nasleduje rýchly pokles aktivity a následné pomalšia rýchlosť poklesu aktivity. Štúdie u pacientov s hemofíliou A preukázali priemerný alfa polčas rozpadu 2,2 hodín a priemerný beta polčas rozpadu 12,6 hodín. Bol dosiahnutý celkový priemerný prírastkový zisk faktora VIII po podaní in vivo 2,5 IU/dl na IU/kg. Bola zistená priemerná doba zdržania (mean residence time, MRT) 17,5 hodiny (95 % CI: 16,0 – 18,9), priemerná plocha pod krivkou (area under the curve, AUC 0-inf) bola 17,31 h. IU/ml (95 % CI: 15,0 – 19,7) a priemerný klírens bol 3,1 ml/kg/h (95 % CI: 2,7 – 3,5).

V priebehu klinických skúšaní bolo vykonaných 309 hodnotení prírastkového zisku, pričom všetky vychádzali z maximálneho FVIII:C v prvej hodine (ISTH 2001). Tieto hodnotenia zahŕňali 27 šarží Optivate a 70 dospelých pacientov s ťažkou hemofíliou A. Celkové hodnoty prírastkového zisku boli nasledovné:

Priemer: 2,7 IU/dl na IU/kg

95 % CI: 2,53 – 2,80 IU/dl na IU/kg

Medián: 2,6 IU/dl na IU/kg.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Faktor VIII a von Willebrandov faktor v Optivate sú normálnymi zložkami ľudskej plazmy a účinkujú rovnako ako endogénne proteíny, preto testovanie bezpečnosti nie je relevantné.

Štúdia akútnej toxicity a štúdia toxicity po opakovanom podávaní vykonávané u myší preukázali, že zloženie Optivate nebolo toxické ani pri 20-násobku dávok, ktoré by boli pravdepodobné u ľudí. V týchto štúdiách boli zvieratám podávané rôzne zložky lieku v rozličných väčších množstvách z každej zložky v porovnaní s množstvami v klinickej dávke.

Je vedecky nevhodné vykonávať štúdie zamerané na genotoxicitu alebo karcinogenitu s plazmatickým koagulačným faktorom VIII spolu so svojim prirodzeným stabilizátorom, von Willebrandovým faktorom, alebo bez neho.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Trinátriumcitrát

Chlorid vápenatý

Polysorbát 20

Trehalóza

6.2  Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Na aplikáciu je nutné výhradne používať odporúčané infúzne/injekčné súpravy, aby nedošlo k zlyhaniu liečby v dôsledku adsorpcie ľudského koagulačného faktora VIII na vnútorných stenách niektorých infúznych zariadení.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

1 balenie Optivate obsahuje:

1 injekčnú liekovku s práškom obsahujúcu 250 IU, 500 IU alebo 1 000 IU ľudského koagulačného faktora VIII. Injekčné liekovky sú zo skla Ph.Eur. typu I so zátkou z halobutylovej gumy zapečatenou uzatváracím polypropylénovým viečkom a hliníkovou lakovanou obrubou.

1 injekčnú liekovku s rozpúšťadlom (sterilizovaná voda na injekcie), 2,5 ml, 5 ml alebo 10 ml. Injekčné liekovky sú zo skla Ph.Eur. typu I so zátkou z halobutylovej gumy a so zapečatením.

1 prenosové zariadenie s názvom Mix2Vial na ľahkú a bezpečnú rekonštitúciu lieku bez použitia ihly so sterilizovanou vodou na injekcie.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Optivate sa môže rekonštituovať iba sterilizovanou vodou na injekcie dodanou spolu s liekom. Prezentácie 250 IU, 500 IU a 1000 IU sa majú rekonštituovať použitím 2,5 ml, 5 ml a 10 ml sterilizovanej vody na injekcie v danom poradí (pozri diagram na ďalšej strane).

Nádoby s Optivate a sterilizovanou vodou na injekcie sa musia zohriať na teplotu v rozmedzí od 20 °C do 30 °C pred odstránením výklopného uzáveru injekčnej liekovky s liekom.

Rekonštitúcia sa vykonáva takto:

• 1. krok

• Odstráňte viečko z injekčnej liekovky s liekom a vrch zátky očistite tampónom s alkoholom.
• Zopakujte tento krok aj pri injekčnej liekovke so sterilnou vodou.
• Odstráňte vrchnú časť balenia prenosového zariadenia, pričom zariadenie nevyberajte z obalu.

• 2. krok

• Nasaďte modrý koniec prenosového zariadenia na injekčnú liekovku s vodou a zatlačte smerom dolu tak, aby hrot prepichol gumenú zátku a zapadol na svoje miesto.
• Z prenosového zariadenia odoberte plastový vonkajší obal a vyhoďte ho, pričom dávajte pozor, aby ste sa nedotkli obnaženého konca zariadenia.

• 3. krok

• Obráťte liekovku s vodou hore dnom, pričom zariadenie nechajte stále nasadené.
• Nasaďte priehľadný koniec prenosového zariadenia na injekčnú liekovku s liekom a zatlačte smerom dolu tak, aby hrot prepichol gumenú zátku a zapadol na svoje miesto.

• 4. krok

• Injekčnú liekovka s liekom pomocou vákua vtiahne do seba sterilnú vodu.
• Opatrne krúžte liekovkou, aby ste dosiahli dôkladné rozmiešanie lieku. Nepretrepávajte obsah injekčnej liekovky.
• Zvyčajne o 2 až 2 minúty (maximálne 5 minút) by

ste mali získať číry alebo svetlo perleťový roztok._______

• 5. krok

• Odskrutkovaním proti smeru hodinových ručičiek odoberte prázdnu injekčnú liekovku s vodou a modrú časť z priehľadného di­elu.
• Do striekačky nasajte vzduch stiahnutím piestu na požadovaný objem pridanej vody.
• Nasaďte na striekačku biely filter.
• Vytlačte vzduch zo striekačky do injekčnej liekovky.

• 6. krok

• Ihneď obráťte injekčnú liekovku s roztokom, ktorý natiahnete do striekačky.
• Odoberte naplnenú striekačku od zariadenia.
• Teraz je liek pripravený na podávanie. Dodržujte bežné bezpečnostné postupy pri podávaní. Liek po rekonštitúcii okamžite použite. Liek sa nesmie uchovávať.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bio Products Laboratory Limited

Dagger Lane, Elstree, Hertfordshire, WD6 3BX

Spojené kráľovstvo (UK)

Tel.: +44 (0) 20 8957 2200

Email:

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Optivate 250 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok: 16/0365/15-S

Optivate 500 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok: 16/0366/15-S

Optivate 1 000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok: 16/0367/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: