Orfiril 600 - súhrnné informácie

▼Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Orfiril 150

Orfiril 300

Orfiril 600

mg, gastrorezistentné tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Orfiril 150

1 gastrorezistentná tableta obsahuje 150 mg valproanu sodného

Orfiril 300

1 gastrorezistentná tableta obsahuje 300 mg valproanu sodného.

Orfiril 600

1 gastrorezistentná tableta obsahuje 600 mg valproanu sodného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Gastrorezistentná tableta

Orfiril 150: Biele až svetložlté, okrúhle, bikonvexné gastrorezistentné tablety s priemerom 8,1 – 8,5 mm.

Orfiril 300: Biele až svetložlté, okrúhle, bikonvexné gastrorezistentné tablety s priemerom 10,2 – 10,5 mm.

Orfiril 600: Biele až svetložlté, oválne, bikonvexné gastrorezistentné tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

- Liečba

- generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-klonických záchvatov,

- parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.

- Kombinovaná liečba ostatných foriem epileptických záchvatov, napr. parciálnych záchvatov

s elementárnou a komplexnou symptomatológiou, ako aj fokálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou, ak tieto formy neodpovedajú na obvyklú antiepileptickú liečbu.

- Liečba manických epizód.

Upozornenie:

U malých detí sa valproan sodný používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy

Liečbu liekom Orfiril 150/300/600 môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej poruchy. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa má Orfiril 150/300/600 predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky.

Dávkovanie:

Epilepsia:

Dávkovanie je individuálne, upravované a kontrolované lekárom, pričom bezzáchvatové obdobie má byť dosiahnuté aj pri minimálnom dávkovaní, obzvlášť v tehotenstve.

Pri liečbe valproanom sodným sa odporúča postupné zvyšovanie dávky až do dosiahnutia optimálnej účinnej dávky. Pri monoterapii predstavuje začiatočná dávka zvyčajne 5 – 10 mg/kg, ktorá sa má po 4 – 7 dňoch zvyšovať asi o 5 mg/kg. Udržiavacie dávky pri dlhodobej liečbe sú nasledovné:

Celková denná dávka sa môže podávať v 2 – 4 dávkach.

V niektorých prípadoch môžeme plný účinok pozorovať až po 4 – 6 týždňoch. Preto denná dávka v tomto období sa nemá príliš rýchle zvyšovať nad stredné hodnoty.

Odporúča sa následná dávkovacia schéma:

Plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave (stanovená pred podaním prvej dennej dávky) nemá prekročiť 100 ^g/ml.

Ak sa nasadzuje valproan sodný v kombinácii, alebo ako substitučná liečba, musí byť dávka predchádzajúceho antiepileptika, najmä ak ide o fenobarbital, okamžite znížená. V prípade, že predchádzajúca medikácia má byť vysadená, treba tak činiť postupne.

Keďže zrýchlenie metabolizmu valproanu sodného inými antiepileptikami (pozri časť 4.5) sa pri vysadení antiepileptika znižuje, je nutné po 4 – 6 týždňoch po vysadení medikácie takým antiepileptikom skontrolovať plazmatickú hladinu valproanu sodného a prípadne zredukovať dennú dávku.

Dĺžka liečby je individuálne rôzna, a je presne stanovená ošetrujúcim lekárom.

Antiepileptická liečba je v zásade dlhodobá.

O nasadení, dĺžke užívania a ukončení liečby valproanom sodným v každom prípade rozhodne odborný lekár (neurológ, detský neurológ).Vo všeobecnosti je možné predpokladať postupné znižovanie dávok a vysadzovanie liečby po 2 – 3 ročnom bezzáchvatovom období.

Liek sa vysadzuje postupným znižovaním dávok v priebehu jedného až dvoch rokov. Deti môžu dávke na kg telesnej hmotnosti postupne „odrásť“, pokiaľ sa im nezhoršuje EEG záznam.

Manické epizódy (dospelí)

Priemerná denná dávka predstavuje 20 mg valproanu sodného/kg telesnej hmotnosti. Individuálna dávka sa riadi klinickým efektom, pričom môže byť dosiahnutá plazmatická hladina medzi 50–100 ^g/ml. Maximálna denná dávka vo výške 60 mg/kg telesnej hmotnosti nemá byť prekročená. Denná dávka sa má podávať v 3 rozdelených dávkach.

Spôsob podávania

Gastrorezistentné tablety sa užívajú asi 1 hodinu pred jedlom (ráno nalačno) nerozhryzené, a majú sa zapiť veľkým množstvom tekutiny (približne 1 pohár vody).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ďalej liek Orfiril 150/300/600 nesmie byť podávaný pacientom s:

• - ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze a/alebo prítomnou pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,

• - rodinnou anamnézou ochorenia pečene,

• - výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby valproanom sodným u súrodencov,

• - porfýriou.

• - Valproan je kontraindikovaný u pacientov so známymi mitochondriálnymi poruchami zapríčinenými mutáciou jadrového génu kódujúceho mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm, a u detí mladších ako dva roky,

u ktorých je podozrenie, že majú poruchu súvisiacu s POLG (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:

• – dojčiat a detí, ktoré sú súbežne liečené viacerými antiepileptikami,

• – pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,

• – detí a dospievajúcich s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami epilepsie,

• – pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,

• – pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením s enzymatickým deficitom v pečeni a v pankrease

• – pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčatá alebo malé deti do 3 rokov, ktoré trpeli ťažkou formou epilepsie, často spojenou s mozgovým poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou. U týchto detí možno odporúčať terapiu valproanom sodným len so zvláštnou opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním veku pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súbežnom užívaní iného antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť, nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba valproanom sodným musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy. Nárast hodnôt aspartátamino­transfe- rázy (AST) a alanínaminotran­sferázy (ALT) v sére na trojnásobok, abnormálne predĺženie protrombínového času, stúpanie hodnôt alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách bielkovín môžu byť považované za kritérium prerušenia.

Súbežné užívanie karbapenémov a valproanu sodného sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

U malých detí sa valproan sodný používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

Nasledovný časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri nižšie) platí pre deti:

Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:

Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti (tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

Laboratórne testy počas liečby:

V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie má zahŕňať test stanovujúci parametre zrážavosti (pozri vyššie).

Po 12 mesiacoch liečby bez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U dospievajúcich a dospelých je riziko vážnych alebo dokonca smrteľných komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia a laboratórnych testov pred začatím liečby (ako u detí, pozri vyššie), sa odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov), testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho treba vziať do úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy pečeňových funkcií.

Valproan sodný nemá potenciál závislosti.

Liečba liekom Orfiril 150/300/600 môže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov ako apatia, spavosť, dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku a valproanu sodného a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril 150/300/600.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením terapie valproanom sodným, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej začatím.

Užívanie valproanu sodného vedie len zriedka k reakcii imunitného systému. Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledujúcim vyšetreniam:

Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup plazmatických koncentrácií valproanu sodného a primerane tomu znížiť dávku.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika valproanu sodného

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom ( a opatrovateľom pacientov )

je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Valproan môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG. Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproanom a úmrtia súvisiace s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

Vysadenie valproanu sodnéhoalebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Orfiril 150/300/600 sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproanu in utero. Pomer prínosu a rizika je nutné dôkladne zvažovať vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená liekom Orfiril 150/300/600 plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním lieku Orfiril 150/300/600 počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačný leták pre pacientku, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje možnosť gravidity.

• V niektorých štúdiách in vitro sa ukázalo, že valproan sodný stimuluje replikáciu vírusu HIV. Klinický význam tohto javu nie je známy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri kombinácii valproanu sodného s inými antiepileptikami je možné obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu viesť k zvýšenému vylučovaniu valproanu sodného a tým znižovať jeho účinnosť. Súbežné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko hepatotoxicity a hyperamoniémie.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu valproanu sodného lineárne o 18 %. Mefloquin zvyšuje odbúravanie valproanu sodného, a tým obmedzuje jeho protizáchvatovú účinnosť. Ich súbežné podávanie môže preto viesť k vyvolaniu epileptických záchvatov.

Sérová koncentrácia valproanu sodného môže byť zvýšená súbežným podávaním cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.

Súbežné podávanie valproanu sodného a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny valproanu sodného v krvi ( 60 – 100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súbežné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na valproane sodnom nepovažuje za zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4.).

• V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie koncentrácií oboch liečiv v plazme.

Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri súbežnom podávaní valproanu sodného, čo sa prejavuje silným zvýšením sedatívneho účinku. V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie fenobarbitalu alebo primidónu (primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Valproan sodný môže spôsobiť prechodné značné zvýšenie hladín voľného (neviazaného) fenytoínu, ale výsledkom súbežného užívania sa celkové hladiny fenytoínu znížia. Toto však zvyčajne nie je klinicky významné, keďže množstvo voľného fenytoínu zostáva dostatočné. Valproan sodný môže zvýšiť hladiny karbamazepín-10,11-epoxidu na toxickú úroveň, hoci je hladina karbamazepínu v terapeutickom rozsahu. Pri súbežnom užívaní sa môže výrazne zvýšiť hladina nimodipínu kvôli brzdeniu metabolizmu. Ovplyvnený je aj metabolizmus a väzba na plazmatické bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.

V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam, klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže valproan sodný zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.

Pri súbežnom podávaní valproanu sodného s antikoagulanciami alebo kyselinou acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina acetylsalicylová znižuje väzbu valproanu sodného na plazmatické bielkoviny. Preto sa pri súbežnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly krvných koagulačných parametrov. Súbežné podávanie valproanu sodného a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť obzvlášť u dojčiat a malých detí.

Valproan sodný inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súbežnom užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.

Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi valproan sodný a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.

Valproan sodný zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.

Valproan sodný môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným rizikom toxických reakcií.

Valproan sodný môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50 %.

Valproan sodný je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky a preto u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym testom na určenie vylučovania ketolátok.

U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu nebola zistená žiadna tendencia zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných liekov, keďže valproan sodný neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.

Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu zvyšovať hepatotoxické účinky valproanu sodného.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Orfiril 150/300/600 sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Gravidita a riziko spojené s užívaním valproanu

Užívanie valproanu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproanom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproanu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73 % detí matiek s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproan samotný, majú vrodené poruchy (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2–3 %. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproanu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproanu in utero ukazujú, že až 30–40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie) a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproanu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproanu môže byť nezávislé na materskom IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproanu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproanu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (pozri vyššie a časť 4.4)

Ak žena plánuje graviditu

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.
• U žien, ktoré plánujú graviditu alebo sú gravidné, sa musí liečba valproanom prehodnotiť.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.
• Použiť najnižšiu účinnú dávku a rozdeliť dennú dávku valproanu na niekoľko menších dávok užitých v priebehu celého dňa. Použitie formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť vhodnejšie ako iné liekové formy, aby sa zabránilo vysokým hodnotám plazmatickej koncentrácie.
• Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproanu v priebehu gravidity.
• Zaviesť špecializované prenatálne sledovanie za účelom zistenia možného výskytu porúch neurálnej trubice alebo iných malformácií.

Riziko u novorodencov

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproan počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogenémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamínu K vyvolaných fenobarbitalom a enzymatickými induktormi. Preto sa musí u novorodencov vyšetriť počet krvných doštičiek, hladina fibronogénu v plazme, koagulačné faktory a urobiť koagulačné testy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproan počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproan počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproan počas tretieho trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia (ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Dojčenie

Valproan sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou v rozmedzí od 1 % do 10 % hladiny v sére matky. U kojených novorodencov/doj­čiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Orfiril 150/300/600 sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U žien užívajúcich valproan boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproanu môže taktiež narušiť fertilitu mužov (pozri časť 4.8). Kazuistiky ukazujú, že poruchy fertility sú po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku terapie valproanom sodným, pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém, ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle od základného ochorenia – že schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre valproan sodný sú gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 % pacientov. Častým nežiaducim účinkom je nárast hmotnosti (>1 % – <10 %). Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou konvenciou: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia, neutropénia, pancytopénia, anémia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného tkaniva).

Poruchy endokrinného systému

Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla.

Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.

Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.

Psychické poruchy

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.

Poruchy nervového systému

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.

Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov.

Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor, zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia¹, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou, parkinsonovský syndróm (reverzibilný), zhoršenie sluchu, tinnitus.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene².

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Amenorea.

Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Vrodené malformácie a vývinové poruchy (pozri časť 4.4 a časť 4.6).

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi valproanom sodnýma polycystickými ováriami nie je dokázaná.

vznik taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.

*²Zvláštnu pozornosť si vyžadujú nasledovné príznaky poškodenia pečene: zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zvýšením počtu epileptických záchvatov alebo ich opätovným výskytom, pocit telesnej slabosti, nechutenstvo, nevoľnosť alebo opakované dávenie, bolesti v nadbruší nejasnej etiológie, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho častí, ľahostajnosť, poruchy vedomia so zmätenosťou, nepokoj a poruchy pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi pozorne sledované u dojčiat a detí. Ak sú vyššie uvedené príznaky silné alebo pretrvávajúce, potrebné je okrem dôkladného klinického vyšetrenia vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.

Valproan sodný v rozmedzí terapeutickej hladiny (50–100 ^g/ml) má pomerne nízku toxicitu. Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách valproanom sodnýmu detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 ^g/ml. V literatúre bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so smrteľným koncom.

Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny stav, svalová slabosť, hypo- až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne neurologické prejavy a zmeny správania.

Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súbežne je nutné neustále sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na zlepšenie vedomia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antiepileptiká ,deriváty vyšších alifatických kyselín

ATC kód: N03AG01

Valproan sodný je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych a klinických štúdiách preukázal valproan sodný antikonvulzívnu účinnosť. Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych membrán.

Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok rezistenciu voči lieku a preto vyvinutie epileptického stavu alebo epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a in vitro štúdie preukázali, že valproan sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými transportérmi je pri valproane nepravdepodobné.

Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800), valproan sodný je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej aplikácií sa kyselina valproová a jej nátriová soľ z GIT rýchlo a skoro úplne absorbujú. Maximálna plazmatická koncentrácia závisí od liekovej formy: u enterosolventných prípravkov sa dosiahne v priebehu 1 – 4 hodín. Medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna súvislosť. Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí 50 – 100 pg /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 pg/ml zvyšuje nežiaduce účinky až k intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa dosahuje v priebehu 3 – 4 dní.

• V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia kyseliny valproovej 10 % aktuálnej plazmatickej koncentrácie.

Distribúcia

Distribučný objem je závislý od veku pacienta, spravidla od 0,13 – 0,23 l/kg, u mladistvých 0,13 –0,19 l/kg.

Valproan sodný je v 90 – 95 % viazaný na bielkoviny plazmy, predovšetkým na albumín. Pri vyššom dávkovaní väzba na bielkoviny klesá. Tiež u starších pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je väzba na bielkoviny plazmy nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne zníženou funkciou obličiek.

Biotransformácia

Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj beta-, omega- a omega-1-oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje ako ester-glukuronid močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa omega-oxidáciou stávajú hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky valproanu sodného odchádza v nezmenenej forme močom. Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina, ktorá sa v 3–60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.

Eliminácia

Plazmatický klírens bol v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7 ml/min; u zdravých sa pohybuje od 5 – 10 ml/min; pri užívaní antiepileptika s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa. Plazmatický polčas je u monoterapie priemerne medzi 12 – 16 hodinami a ostáva aj pri dlhodobej terapii konštantný.

• V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už približujú k dospelým. U pacientov s poškodením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch predávkovania boli pozorované hodnoty polčasu až 30 hodín.

• V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej koncentrácie pri tej istej dávke.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD50 medzi 0,5 – 1,5 g/kg telesnej hmotnosti.

• V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90 mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens, insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.

Karcinogénny a mutagénny potenciál

Valproan sodný pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kalciumbehenát, mikrokryštalická celulóza, hydrolyzovaná želatína, makrogol 6000, disperzia metakrylátového kopolyméru L 30 %, oxid kremičitý, koloidný bezvodý, mastenec, oxid titaničitý (E171), triacetín, laurylsíran sodný , polysorbát 80.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

60 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.

Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu: 50×150 mg a 50×300 mg: liekovka z bezfarebného skla, uzavretá plastovým uzáverom z polyetylénu bielej farby, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

100×150 mg, 100×300 mg a 50×600 mg: plastový obal z polypropylénu bielej farby, uzavretý plastovým uzáverom z polyetylénu bielej farby, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa

100×150 mg, 100×300 mg a 50×600 mg: plastový obal z polyetylénu bielej farby, uzavretý plastovým uzáverom z polypropylénu bielej farby, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa

Veľkosť balenia:

Orfiril 150: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezis­tentných tabliet

Orfiril 300: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezis­tentných tabliet

Orfiril 600: Balenie obsahujúce 50 a 100 gastrorezis­tentných tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214

D-22335 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Orfiril 150: 21/0142/92-S

Orfiril 300: 21/0142/92-S

Orfiril 600: 21/0142/92-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: Orfiril 150: 7. júla 1992

Orfiril 300: 7. júla 1992

Orfiril 600: 7. júla 1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: Orfiril 150: 31. januára 2007

Orfiril 300: 31. januára 2007

Orfiril 600: 31. januára 2007