ORFIRIL LONG 1000 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Orfiril long 150 mg

Orfiril long 300 mg

Orfiril long 500 mg

Orfiril long 1000 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Orfiril long 150 mg: 1 kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 150 mg natrii valproas

Orfiril long 300 mg: 1 kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 300 mg natrii valproas

Orfiril long 500 mg: 1 vrecúško obsahuje 500 mg natrii valproas

Orfiril long 1000 mg: 1 vrecúško obsahuje 1000 mg natrii valproas

Pomocné látky:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orfiril long 150 mg a Orfiril long 300 mg: kapsula s predĺženým uvoľňovaním

Orfiril long 500 mg a Orfiril long 1000 mg: minitablety s predĺženým uvoľňovaním

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

- Liečba

- generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-klonických záchvatov,

- parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.

- Kombinovaná liečba ostatných foriem epileptických záchvatov, napr. parciálnych záchvatov s elementárnou a komplexnou symptomatológiou, ako aj fokálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou, ak tieto formy neodpovedajú na obvyklú antiepileptickú liečbu.

- Liečba manickej epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou, u ktorých je liečba lítiom kontraindikovaná alebo nie je tolerovaná. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu akútnej mánie valproátom, sa môže zvážiť pokračovanie liečby po manickej epizóde.

Upozornenie:

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Epilepsia:

Dávkovanie je individuálne, upravované a kontrolované lekárom, pričom bezzáchvatové obdobie má byť dosiahnuté pri minimálnom dávkovaní, obzvlášť v tehotenstve.

Pri liečbe nátriumvalproátom sa odporúča postupné zvyšovanie dávky až do dosiahnutia optimálnej účinnej dávky. Pri monoterapii predstavuje začiatočná dávka zvyčajne 5 – 10 mg/kg, ktorá sa má po 4 – 7 dňoch zvyšovať asi o 5 mg/kg . Udržiavacie dávky pri dlhodobej liečbe sú nasledovné:

Celková denná dávka sa môže podávať v 1 –2 dávkach.

V niektorých prípadoch môžeme plný účinok pozorovať až po 4 –6 týždňoch. Preto denná dávka v tomto období sa nemá príliš rýchle zvyšovať nad stredné hodnoty.

Odporúča sa následná dávkovacia schéma:

Plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave (stanovená pred podaním prvej dennej dávky) nemá prekročiť 100 |ig/ml.

Ak sa nasadzuje nátriumvalproát v kombinácii, alebo ako substitučná liečba, musí byť dávka predchádzajúceho antiepileptika, najmä ak ide o fenobarbital, okamžite znížená. V prípade, že predchádzajúca medikácia má byť vysadená, treba tak činiť postupne.

Keďže zrýchlenie metabolizmu nátriumvalproátu inými antiepileptikami (pozri časť 4.5) sa pri vysadení antiepileptika znižuje, je nutné po 4 – 6 týždňoch po vysadení medikácie takým antiepileptikom skontrolovať plazmatickú hladinu nátriumvalproátu a prípadne zredukovať dennú dávku.

Dĺžka liečby je individuálne rôzna, a je presne stanovená ošetrujúcim lekárom.

Antiepileptická liečba je v zásade dlhodobá.

O nasadení, dĺžke užívania a ukončení liečby nátriumvalproátom v každom prípade rozhodne odborný lekár (neurológ, detský neurológ).Vo všeobecnosti je možné predpokladať postupné znižovanie dávok a vysadzovanie liečby po 2 – 3 ročnom bezzáchvatovom období. Liek sa vysadzuje postupným znižovaním dávok v priebehu jedného až dvoch rokov.

Deti môžu dávke na kg telesnej hmotnosti postupne „odrásť“, pokiaľ sa im nezhoršuje EEG záznam.

Manické epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou:

U dospelých:

Dennú dávku musí individuálne stanoviť a kontrolovať ošetrujúci lekár.

Úvodná odporúčaná denná dávka je 750 mg. Ďalej sa v klinických štúdiách ukázalo, že z hľadiska bezpečnostného profilu je akceptovateľná aj úvodná dávka 20 mg valproátu/kg telesnej hmotnosti. Formy s predĺženým uvoľňovaním sa môžu podávať jedenkrát alebo dvakrát denne. Dávka sa má zvyšovať tak rýchlo ako je to možné, aby sa dosiahli najnižšie terapeutické dávky s požadovaným klinickým účinkom. Denná dávka sa musí upraviť podľa klinickej odpovede, aby sa stanovila najnižšia účinná dávka individuálne pre každého pacienta.

Priemerná denná dávka sa pohybuje obvykle v rozsahu medzi 1 000 a 2 000 mg valproátu. Pacienti užívajúci denné dávky vyššie ako 45 mg/kg/deň telesnej hmotnosti musia byť dôkladne monitorovaní.

Pokračovanie liečby manických epizód v bipolárnej afektívnej poruche sa musí upraviť individuálne, s použitím najnižšej účinnej dávky.

U detí a dospievajúcich:

Bezpečnosť a účinnosť Orfiril long na liečbu manických epizód bipolárnej afektívnej poruchy u pacientov vo veku do 18 rokov nebola stanovená.

Spôsob užívania

Denná dávka sa má podať v 1 –2 jednotlivých dávkach.

Kapsuly Orfiril long sa môžu prehltnúť celé, a majú sa zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Kapsuly sa môžu otvoriť, a ich obsah môže byť podaný zamiešaním do mäkkého jedla. Tento spôsob užívania je obzvlášť vhodný u pacientov s ťažkosťami prehltávania, napr. u detí.

Minitablety s predĺženým uvoľňovaním Orfiril long sa prehĺtajú s tekutinou (napr. minerálnou vodou) alebo sa môžu zamiešať do mäkkého jedla ako napr. jogurt alebo puding. Tento spôsob užívania je obzvlášť vhodný u pacientov s ťažkosťami prehltávania (napr. dojčatá).

Vo všetkých týchto prípadoch sa liek nesmie rozhrýzať, lebo môže dôjsť k zhoršeniu efektu predĺženého uvoľňovania.

4.3 Kontraindikácie

Orfiril long nesmie byť podávaný pacientom s:

• - precitlivenosťou na nátriumvalproát alebo na niektorú z pomocných látok,

• - ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze a/alebo prítomnou pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,

• - rodinnou anamnézou ochorenia pečene,

• - výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby nátriumvalproátom u súrodencov,

• - porfýriou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:

• – dojčiat a detí, ktoré sú súčasne liečené viacerými antiepileptikami

• – pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,

• – detí a mladistvých s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami epilepsie,

• – pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,

• – pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením s enzymatickým deficitom v pečeni

• – pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

• V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčatá alebo malé deti do 3 rokov, ktoré mali ťažkú formou epilepsie, často spojenú s mozgovým poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou. U týchto detí možno odporúčať terapiu nátriumvalproátom len so zvláštnou opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním veku pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súčasnom užívaní iného antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť, nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba nátriumvalproátom musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy. Nárast hodnôt aspartátamino­transferá-zy (AST) a alanínaminotran­sferázy (ALT) v sére, abnormálne predĺženie protrombínového času, stúpanie hodnôt alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách bielkovín môžu byť považované za kritérium prerušenia.

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

Nasledujúci časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri nižšie) platí pre deti:

Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:

Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti (tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

Laboratórne testy počas liečby:

• V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie má zahŕňať test stanovujúci parametre zrážavosti (pozri vyššie).

Po 12 mesiacoch liečby bez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U mladistvých a dospelých je riziko vážnych alebo dokonca smrteľných komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia a laboratórnych testov pred začatím liečby (ako u detí, pozri vyššie), sa odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov), testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho treba vziať do úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy pečeňových funkcií.

Nátriumvalproát nemá potenciál závislosti.

Liečba liekom Orfiril long môže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov ako apatia, spavosť, dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku a nátriumvalproátu a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril long.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením terapie nátriumvalproátom, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej začatím.

Užívanie nátriumvalproátu vedie len zriedka k reakcii imunitného systému. Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledujúcim vyšetreniam:

Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup plazmatických koncentrácií nátriumvalproátu a primerane tomu treba znížiť dávku.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u nátriumvalproátu

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom ( a opatrovateľom pacientov ) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Súčasné užívanie karbapenémov a nátrimvalproátu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Vysadenie nátriumvalproátu alebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Poznámka:

• V niektorých štúdiách in vitro sa ukázalo, že nátriumvalproát stimuluje replikáciu vírusu HIV. Klinický význam tohto javu nie je známy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri kombinácii nátriumvalproátu s inými antiepileptikami je možné obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu viesť k zvýšenému vylučovaniu nátriumvalproátu a tým znižovať jeho účinnosť. Súčasné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko hepatotoxicity a hyperamoniémie.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu nátriumvalproátu lineárne o 18 %.

Mefloquin zvyšuje odbúravanie nátriumvalproátu a tým obmedzuje jeho protizáchvatovú účinnosť. Ich súčasné podávanie môže preto viesť k vyvolaniu epileptických záchvatov. Sérová koncentrácia kyseliny nátriumvalproátu môže byť zvýšená súčasným podávaním cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.

Súčasné podávanie nátriumvalproátu a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny nátriumvalproátu v krvi (60 – 100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na nátriumvalproáte nepovažuje za zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

• V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie koncentrácií oboch liečiv v plazme.

Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu, čo sa prejavuje silným zvýšením sedatívneho účinku. V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie fenobarbitalu alebo primidónu (primidón sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital). Nátriumvalproát môže spôsobiť prechodné značné zvýšenie hladín voľného (neviazaného) fenytoínu, ale výsledkom súčasného užívania sa celkové hladiny fenytoínu znížia. Toto však zvyčajne nie je klinicky významné, keďže množstvo voľného fenytoínu zostáva dostatočné. Natriumvalproát môže zvýšiť hladiny karbamazepín-10,11-epoxidu na toxickú úroveň, hoci je hladina karbamazepínu v terapeutickom rozsahu. Pri súčasnom užívaní sa môže výrazne zvýšiť hladina nimodipínu kvôli brzdeniu metabolizmu. Ovplyvnený je aj metabolizmus a väzba na plazmatické bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.

• V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam, klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže nátriumvalproát zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.

Pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s antikoagulanciami alebo kyselinou acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina acetylsalicylová znižuje väzbu nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny. Preto sa pri súčasnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly krvných koagulačných parametrov. Súčasné podávanie nátriumvalproátu a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť obzvlášť u dojčiat a malých detí.

Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súčasnom užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.

Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.

Nátriumvalproát zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným rizikom toxických reakcií.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50 %.

Nátriumvalproát je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky a preto u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym testom na určenie vylučovania ketolátok.

U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu nebola zistená žiadna tendencia zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných liekov, keďže nátriumvalproát neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.

Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu zvyšovať hepatotoxické účinky nátriumvalproátu.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku majú používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:

Riziko vrodenej chyby je zvýšené 2–3 násobne u potomkov matiek liečených antiepileptikom. Najčastejšie hlásené sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty neurálnej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami môže byť spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia, preto je dôležité, aby sa aplikovala monoterapia kedykoľvek je to možné. Odbornú radu je potrebné poskytnúť ženám, u ktorých existuje pravdepodobnosť otehotnenia alebo ktoré sú vo fertilnom veku a potreba liečby antiepileptikom sa má znovu zvážiť, keď žena plánuje tehotenstvo. Liečba antiepileptikom sa nesmie náhle prerušiť, keďže to môže viesť k epileptickým záchvatom, ktoré môžu mať vážne následky pre matku aj plod.

Oneskorený vývoj u detí matiek s epilepsiou sa vyskytuje veľmi zriedka. Nie je možné rozlíšiť, či je oneskorený vývoj spôsobený genetickými, sociálnymi faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikom.

Riziko spojené s nátriumvalpro­átom:

Kongenitálne abnormality, vrátane defektov neurálnej trubice (spina bifida, meningomyelokéla) a iné defekty ako hypospádia u chlapcov, kostrové deformity (dysmorfia tváre – aj v spojení s mentálnou retardáciou, malformáciami končatín) a srdcové deformity boli opísané u potomkov narodených matkám s epilepsiou, ktoré boli liečené valproátom. Obojstranná aplázia rádia sa vyskytuje ako zriedkavý, ale špecifický účinok liekov obsahujúcich valproát. Niektoré údaje naznačujú spojenie medzi „in-utero“ vystavením valproátu a rizikom oneskoreného vývoja (často spojené s kraniofaciálnymi abnormalitami), najmä verbálneho IQ.

Pacientky vo fertilnom veku pred začatím liečby musia byť upozornené na nutnosť plánovania a sledovania tehotenstva.

Pre včasné rozpoznanie vrodených chýb sa odporúčajú prenatálne diagnostické vyšetrenia

(sonografické a určenie hladiny alfafetoproteínov).

Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko poškodení. Preto sa má nátriumvalproát mala podávať vo forme monoterapie kedykoľvek je to možné.

Užívanie kyseliny listovej už v čase plánovania tehotenstva môže znížiť výskyt defektov neurálnej trubice u detí narodených ohrozeným ženám. Ženy majú užívať 5 mg kyseliny listovej /deň už v čase plánovania tehotenstva.

Liečba Orfirilom long počas tehotenstva sa nesmie prerušiť bez súhlasu lekára, keďže náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky môže viesť k epileptickým záchvatom u budúcich matiek, ktoré samotné môžu uškodiť jej a/alebo poškodiť plod.

Poškodenia sa zvyčajne spájajú s vyššou celkovou dennou dávkou a veľkosťou jednotlivej dávky. Existuje dôkaz, že defekty neurálnej trubice sú spojené s vysokými maximálnymi plazmatickými koncentráciami a veľkosťou jednotlivej dávky. Výskyt defektov neurálnej trubice rastie so zvýšeným dávkovaním, najmä nad 1000 mg/deň.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dosahuje vo fetálnej plazme vyššie koncentrácie ako v materskej plazme. V prípade, že podávanie Orfirilu long je nevyhnutné, má byť v tehotenstve, najmä v prvom trimestri ordinovaná čo najnižšia dávka, ktorá zabezpečí kontrolu epileptických záchvatov. Poškodenia sú s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolané maximálnymi plazmatickými koncentráciami, preto pri plánovaní tehotenstva a v každom prípade medzi 20. a 40. dňom po oplodnení je nutné dennú dávku rozdeliť do viacerých malých dávok. Okrem toho pravidelné sledovanie plazmatických hladín musí byť realizované počas celého tehotenstva, nakoľko tieto môžu značne kolísať aj pri nezmenených dávkach. Boli opísané abstinenčné príznaky u novorodencov matiek liečených nátriumvalproátom

Boli opísané prípady poruchy zrážavosti krvi (hemoragický syndróm) u novorodencov, ktorých matky boli počas tehotenstva liečené valproátom. Tento syndróm vzniká na základe hypofibrinogenémie. Boli opísané aj smrteľné prípady na základe úplného chýbania fibrínu. Hypofibrinogenémia sa môže vyskytnúť spolu s poruchou ostatných faktorov zrážania. Preto treba tento syndróm rozlíšiť od porúch faktorov zrážania, vznikajúcich nedostatkom vitamínu K, a spôsobených enzymatickými induktormi ako napr. fenobarbital. Z tohto dôvodu je potrebné u novorodencov kompletne vyšetrovať trombocyty, hladinu fibrinogénu a faktorov zrážania a vykonať testy zrážania.

Manické epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou:

Tento liek sa nemá užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ak to nie je úplne nevyhnutné (napr. v situáciách, kedy iná liečba nie je účinná alebo tolerovaná).

Laktácia:

Nátriumvalproát prechádza do materského mlieka, ale množstvo je veľmi malé a nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa. Preto spravidla nie je nutné zakázať dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Na začiatku terapie nátriumvalproátom, pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém, ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle od základného ochorenia – že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre nátriumvalproát sú gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 % pacientov. Častým nežiaducim účinkom je nárast hmotnosti (>1 % – <10 %). Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou konvenciou: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia, neutropénia, pancytopénia, anémia.

Poruchy imunitného systému

Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného tkaniva).

Poruchy endokrinného systému Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla.

Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.

Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.

Psychické poruchy

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.

Poruchy nervového systému

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.

Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov.

Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor, zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia*¹, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou, extrapyramídové poruchy napr. parkinsonovský syndróm (reverzibilný), zhoršenie sluchu, tinnitus.

Neznáme (z dostupných údajov): Sedácia.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene*².

Poruchy kože a , podkožného tkaniva

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté: Amenorea.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi nátriumvalproátom a polycystickými ováriami nie je dokázaná.

¹Zriedka, krátko po užití lieku obsahujúceho nátriumvalproát boli pozorované prípady encefalopatie, ktorej patogenéza je nejasná a po vysadení lieku je reverzibilná. V niekoľkých takých prípadoch pritom bola opisovaná zvýšená hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby s fenobarbitalom aj zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinelých prípadoch, predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encefalopatia s neurologickou symptomatológiou a poruchami vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.

²Zvláštnu pozornosť si vyžadujú nasledujúce príznaky poškodenia pečene: zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zvýšením počtu epileptických záchvatov alebo ich opätovným výskytom, pocit telesnej slabosti, nechutenstvo, nevoľnosť alebo opakované dávenie, bolesti v nadbruší nejasnej etiológie, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho častí, ľahostajnosť, poruchy vedomia so zmätenosťou, nepokoj a poruchy pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi pozorne sledované u dojčiat a detí. Ak sú vyššie uvedené príznaky silné alebo pretrvávajúce, potrebné je okrem dôkladného klinického vyšetrenia vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

4.9 Predávkovanie

Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.

Nátriumvalprát v rozmedzí terapeutickej hladiny (50–100 Lig/ml) má pomerne nízku toxicitu. Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách nátriumvalproátom u detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 Lg/ml. V literatúre bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so smrteľným koncom.

Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny stav, svalová slabosť, hypo- až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne neurologické prejavy a zmeny správania.

Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súčasné je nutné neustále sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza. Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na zlepšenie vedomia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antiepileptikum, deriváty mastnej kyseliny, kyselina valproová + soli

ATC kód: N03AG01

Nátriumvalproát je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych a klinických štúdiách preukázal nátriumvalproát antikonvulzívnu účinnosť. Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych membrán.

Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok rezistenciu voči lieku, a preto vyvinutie epileptického stavu alebo epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a in vitro štúdie preukázali, že valproát sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými transportérmi je pri valproáte nepravdepodobné.

Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800), nátriumvalproát je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnej aplikácií sa kyselina valproová a jej nátriová soľ z GIT rýchlo a skoro úplne absorbujú. Maximálna plazmatická koncentrácia po užití kapsúl s predĺženým uvoľňovaním sa dosiahne v priebehu 6–8 hodín. Medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna súvislosť. Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí 50 – 100 Líg /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 pg/ml zvyšuje nežiaduce účinky až k intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa dosahuje v priebehu 3 – 4 dní.

• V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia kyseliny valproovej 10 % aktuálnej plazmatickej koncentrácie.

• V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už približujú k dospelým.

• V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej koncentrácie pri tej istej dávke.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD50medzi 0,5 – 1,5 g/kg telesnej hmotnosti.

• V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90 mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens, insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.

Karcinogénny a mutagénny potenciál

Nátriumvalproát pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Orfiril long 150 mg, Orfiril long 300 mg, Orfiril long 500 mg a Orfiril long 1000 mg: calcii stearas, silica colloidalis anhydrica methylata, ammonio methacrylatis copolymerum B, ethylcellulosum, dibutylis sebacas, acidum oleicum, natrii laurilsulfas, polysorbatum 80 naviac u:

Orfiril long 150 mg: gelatinum, indigocarminum (E132),

Orfiril long 300 mg: gelatinum, indigocarminum (E132), flavum quinolini (E104),

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Nepoužívajte po dátume expirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Orfiril long 100× 150 mg a Orfiril long 100× 300 mg:

Uchovávať pri teplote do 30 ° C.

Uchovávať v pôvodnom obale.

Obal udržiavať dôkladne uzavretý

Orfiril long 100× 500 mg a Orfiril long 100× 1000 mg:

Uchovávať v pôvodnom obale.

Obal udržiavať dôkladne uzavretý

6.5 Druh obalu a veľkosť balenia

Orfiril long 100× 150 mg a Orfiril long 100× 300 mg: plastový obal z polyetylénu bielej farby, uzavretý plastovým uzáverom z polypropylénu bielej farby, sušidlo, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

Orfiril long 100× 500 mg a Orfiril long 100× 1000 mg: vrecúška (PET/Al/PE) s minitabletami

papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Desitin Arzneimittel GmbH,

Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Orfiril long 150 mg: 21/0298/00-S

Orfiril long 300 mg: 21/0299/00-S

Orfiril long 500 mg: 21/0076/01-S

Orfiril long 1000 mg: 21/0077/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Orfiril long 150 mg: 13. september 2000

Orfiril long 300 mg: 13. september 2000

Orfiril long 500 mg: 9. február 2001

Orfiril long 1000 mg: 9. február 2001