Orgovyx 120 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Orgovyx 120 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 120 mg relugolixu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetločervená filmom obalená tableta mandľového tvaru (11 mm [dĺžka] × 8 mm [šírka]) s „R“ na jednej strane a „120“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Orgovyx je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s pokročilým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Orgovyx majú iniciovať a sledovať špecializovaní lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny prostaty.

Dávkovanie

Liečba liekom Orgovyx sa má začať začiatočnou 360 mg dávkou (tri tablety) v prvý deň, po ktorej nasleduje 120 mg dávka (jedna tableta) jedenkrát denne približne v rovnakom čase každý deň.

Keďže relugolix neindukuje zvýšenie koncentrácií testosterónu, nie je potrebné na začiatku liečby ako ochranu pred zvýšením pridávať antiandrogén.

Úprava dávky na použitie s inhibítormi P-gp

Súbežné podávanie lieku Orgovyx s perorálnymi inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) sa neodporúča. Ak je súbežné podávanie nutné, najskôr sa má užiť Orgovyx a medzi jednotlivými dávkami má byť aspoň 6 hodín (pozri časť 4.5). Ak je potrebná krátkodobá liečba inhibítorom P-gp, liečba liekom Orgovyx sa môže prerušiť až na 2 týždne.

Úprava dávky na použitie s kombinovaným induktorom P-gp a silným induktorom CYP3A Súbežné podávanie lieku Orgovyx s kombinovaným induktorom P-gp a silným induktorom cytochrómu P450 (CYP) 3A sa neodporúča. Ak je súbežné podávanie nutné, dávka lieku Orgovyx sa musí zvýšiť na 240 mg raz za deň. Po vysadení kombinovaného induktora P-gp a silného induktora CYP3A sa musí obnoviť odporúčaná dávka 120 mg lieku Orgovyx jedenkrát denne (pozri časť 4.5).

Vynechané dávky

Ak sa vynechá dávka, Orgovyx sa musí užiť hneď, ako si pacient spomenie. Ak od vynechania dávky uplynulo viac ako 12 hodín, vynechaná dávka sa nesmie užiť a nasledujúci deň sa má pokračovať v pravidelnom dávkovaní.

Ak sa liečba liekom Orgovyx preruší na viac ako 7 dní, Orgovyx sa musí znovu začať podávať začiatočnou 360 mg dávkou v prvý deň, po ktorej nasleduje 120 mg dávka jedenkrát denne.

Osobitné populácie

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné byť opatrný (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Neexistuje žiadne relevantné použitie lieku Orgovyx u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov pri indikácii liečby pokročilého hormonálne senzitívneho karcinómu prostaty.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Orgovyx možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety sa v prípade potreby zapíjajú trochou tekutiny a majú sa prehltnúť celé.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinok na predĺženie QT/QTc intervalu

Srdcovo-cievne ochorenie

Srdcovo-cievne ochorenie, ako je infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda, bolo hlásené v lekárskej literatúre u pacientov s androgén-deprivačnou liečbou. Preto treba brať do úvahy všetky kardiovaskulárne rizikové faktory.

Zmeny hustoty kostí

Dlhodobá supresia testosterónu u mužov, ktorí podstúpili orchiektómiu alebo ktorí boli liečení agonistom receptora GnRH alebo antagonistom GnRH, je spojená so zníženou hustotou kostí. Znížená hustota kostí u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi môže viesť k osteoporóze a zvýšenému riziku zlomenín kostí.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so známym ochorením pečene alebo podozrením na ochorenie pečene neboli zaradení do dlhodobých klinických štúdií s relugolixom. Pozorovalo sa mierne, prechodné zvýšenie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), ktoré však nebolo sprevádzané zvýšením bilirubínu ani spojené s klinickými príznakmi (pozri časť 4.8). Počas liečby sa odporúča sledovanie funkcie pečene u pacientov so známym alebo suspektným ochorením pečene. Farmakokinetika relugolixu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nebola hodnotená (pozri časť 5.2).

Ťažká porucha funkcie obličiek

Expozícia relugolixu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa môže zvýšiť až dvojnásobne (pozri časť 5.2). Pretože nižšia dávka relugolixu nie je dostupná, u pacientov s ťažkou poruchou

.

Monitorovanie prostatického špecifického antigénu (PSA)

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možný účinok iných liekov na expozíciu relugolixu

Klinické interakčné štúdie s inhibítormi P-gp (erytromycín a azitromycín) a kombinovaným induktorom P-gp a silným induktorom CYP3A4 (rifampicín) preukázali vplyv na expozíciu relugolixu v klinicky významnej miere. Vplyv súbežného podávania na expozíciu relugolixu a súvisiace odporúčania pre dávkovanie sú zhrnuté v tabuľke 1. Tento zoznam zahŕňa aj očakávaný vplyv a odporúčania pri súbežnom podávaní s inými potenciálne interagujúcimi liekmi.

P-gp inhibítory

Súbežné podávanie lieku Orgovyx a perorálnych inhibítorov P-gp sa neodporúča. Relugolix je substrát P-gp (pozri časť 5.2).

Ak je súbežné podávanie s perorálnymi inhibítormi P-gp raz alebo dvakrát denne nutné, najskôr by sa mal užiť liek Orgovyx, potom po 6 hodinách orálny inhibítor P-gp a pacienti by sa mali častejšie monitorovať, či sa u nich neprejavujú nežiaduce reakcie. Alternatívne môže byť liečba liekom Orgovyx prerušená až na 2 týždne na krátkodobú liečbu inhibítorom P-gp (napr. pri určitých makrolidových antibiotikách). Ak sa liečba liekom Orgovyx preruší na viac ako 7 dní, pokračujte v podávaní lieku Orgovyx so začiatočnou 360 mg dávkou v prvý deň, po ktorej nasleduje 120 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.2).

Kombinované induktory P-gp a silné induktory CYP3A

Súbežné podávanie lieku Orgovyx s kombinovanými induktormi P-gp a silnými induktormi CYP3A sa neodporúča.

Ak je súbežné podávanie nutné, je potrené zvýšiť dávku lieku Orgovyx (pozri časť 4.2). Po vysadení kombinovaného induktora P-gp a silného induktora CYP3A je potrebné pokračovať v odporúčanej dávke lieku Orgovyx raz denne.

Iné lieky

Pri súbežnom podávaní relugolixu s liekmi znižujúcimi kyslosť sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike relugolixu.

Keďže liečba androgénovou depriváciou môže predĺžiť QT interval, súbežné užívanie lieku Orgovyx s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, alebo liekmi schopnými vyvolať Torsade de pointes, ako je trieda IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiarytmiká, metadón, moxifloxacín, antipsychotiká atď. treba starostlivo vyhodnotiť (pozri časť 4.4).

Tabuľka 1. Účinok súbežne podávaných liekov na expozíciu relugolixu (C_max, AUC_0-inf) a odporúčania

Skratky: HIV: vírus ľudskej imunodeficiencie, HCV: vírus hepatitídy C.

*: Pri súbežnom podávaní azitromycínu a relugolixu sa počas prvých 3 hodín po podaní dávky pozorovalo až 5-násobné zvýšenie expozície relugolixu v mediánu krivky koncentrácie v závislosti od času.

Po 6-hodinovom dávkovacom intervale bolo počas prvých 3 hodín po podaní dávky zvýšenie expozície relugolixu v mediáne krivky koncentrácie v závislosti od času maximálne 1,6-násobné.

Potenciál relugolixu ovplyvniť expozíciu inými liekmi

Relugolix je slabým induktorom metabolizmu sprostredkovaného CYP3A a inhibítorom BCRP a P-gp in vitro. Vplyv súbežného podávania relugolixu na expozíciu midazolamu, rosuvastatínu a dabigatranu a súvisiace odporúčania pre dávkovanie sú zhrnuté v tabuľke 2. Tento zoznam zahŕňa aj očakávaný potenciálny vplyv vzájomného pôsobenia relugolixu na iné lieky.

Štúdie in vitro

Enzýmy cytochrómu P450 (CYP): Relugolix nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4, ani nie je induktorom CYP1A2 alebo CYP2B6 v klinicky relevantných plazmatických koncentráciách.

Systémy transportérov: Relugolix nie je inhibítorom OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ani BSEP v klinicky relevantných plazmatických koncentráciách.

Tabuľka 2. Účinok súbežne podávaných liekov na expozíciu relugolixu (C_max, AUC_0-inf) a odporúčania

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tento liek nie je indikovaný ženám vo fertilnom veku. Nesmú ho používať ženy, ktoré sú alebo môžu byť tehotné ani dojčiace ženy (pozri časť 4.1).

Antikoncepcia

Nie je známe, či sa relugolix alebo jeho metabolity nachádzajú v sperme. Na základe zistení u zvierat a mechanizmu účinku, ak má pacient pohlavný styk so ženou vo fertilnom veku, počas liečby a 2 týždne po poslednej dávke lieku Orgovyx sa musí používať účinná antikoncepcia.

Gravidita

K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o používaní relugolixu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali, že expozícia relugolixu na začiatku tehotenstva môže zvýšiť riziko straty tehotenstva na začiatku tehotenstva (pozri časť 5.3). Na základe farmakologických účinkov nemožno vylúčiť nepriaznivý vplyv na graviditu.

Dojčenie

Výsledky z neklinických štúdií naznačujú, že relugolix sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa prítomnosti relugolixu alebo jeho metabolitov v ľudskom mlieku alebo jeho účinku na dojčené dieťa. Účinok na dojčenie novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčený.

Fertilita

Na základe zistení u zvierat a mechanizmu účinku môže Orgovyx narušiť plodnosť u mužov s reprodukčným potenciálom (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Orgovyx nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Únava a závrat sú veľmi časté (únava) a časté (závrat) nežiaduce reakcie, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

sú

(30 %)

6

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 3 sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a počas skúseností po uvedení lieku na trh

^a Zahŕňa hnačku a kolitídu

^b Zahŕňa artralgiu, bolesť chrbta, bolesť končatín, muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu, bolesť kostí, bolesť krku, artritídu, muskuloskeletálnu stuhnutosť, nekardiálnu bolesť na hrudníku, bolesť chrbtice a muskuloskeletálny diskomfort

^c Zahŕňa únavu a asténiu

^d Zvýšenie stupňa 3/4 zistené monitorovaním klinických laboratórnych testov (pozri nižšie) ^e Nebolo zaznamenané žiadne zvýšenie cholesterolu > stupeň 2

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zmeny laboratórnych parametrov

Zmeny laboratórnych hodnôt pozorované počas až 1-ročnej liečby v štúdii fázy 3 (N = 622) boli v rovnakom rozsahu pre Orgovyx a agonistu GnRH (leuprorelín) použitého ako aktívny komparátor. Koncentrácie ALT a/alebo AST > 3-násobok hornej hranice normy (ULN) boli hlásené u 1,4 % pacientov s normálnymi hodnotami pred liečbou po liečbe liekom Orgovyx. Zvýšenie ALT na stupeň 3/4 sa pozorovalo u 0,3 % pacientov a AST na stupeň 3/4 u 0 % pacientov liečených liekom Orgovyx. Žiadne udalosti neboli spojené so zvýšeným bilirubínom.

Koncentrácia hemoglobínu klesla o 10 g/l počas 1 roka liečby. Výrazný pokles hemoglobínu (≤ 105 g/l) sa pozoroval u 4,8 % po liečbe liekom Orgovyx, s poklesom na stupeň 3/4 u 0,5 %. Hladina glukózy sa zvýšila na stupeň 3/4 u 2,9 % pozorovaných pacientov a triglyceridy sa zvýšili na stupeň 3/4 u 2,0 % pozorovaných pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pri predávkovaní liekom Orgovyx nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa má podávanie lieku Orgovyx ukončiť a majú sa prijať všeobecné podporné opatrenia, kým sa akákoľvek klinická toxicita nezníži alebo neustúpi, berúc do úvahy polčas 61,5 hodiny. Nežiaduce reakcie v prípade predávkovania ešte neboli pozorované. Predpokladá sa, že takéto reakcie budú pripomínať nežiaduce reakcie uvedené v časti 4.8. Nie je známe, či sa relugolix odstraňuje hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, iné antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, ATC kód: L02BX04

Mechanizmus účinku

Relugolix je nepeptidový antagonista receptora GnRH, ktorý sa kompetitívne viaže na receptory GnRH v prednej hypofýze, čím zabraňuje naviazaniu natívnych GnRH a signalizuje sekréciu luteinizačného hormónu (LH) a hormónu stimulujúceho folikuly (FSH). V dôsledku toho je znížená produkcia testosterónu zo semenníkov. U ľudí po začatí liečby liekom Orgovyx koncentrácie FSH a LH rýchlo klesajú a koncentrácie testosterónu sú stlačené pod fyziologické koncentrácie. Liečba nie je spojená s počiatočným zvýšením koncentrácií FSH a LH a následne testosterónu („potenciálne symptomatické vzplanutie“) pozorovaným po začatí liečby analógom GnRH. Po prerušení liečby sa koncentrácie hormónov hypofýzy a gonád vrátia na fyziologické koncentrácie.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť lieku Orgovyx bola hodnotená v randomizovanej, otvorenej štúdii HERO u dospelých mužov s androgén-senzitívnym pokročilým karcinómom prostaty vyžadujúcim najmenej 1 rok androgén deprivačnej terapie, ktorí neboli kandidátmi na chirurgickú ani radiačnú terapiu s liečebným zámerom. Vhodní pacienti mali buď dôkaz biochemického (PSA) alebo klinického relapsu po lokálnej primárnej intervencii s liečebným zámerom a neboli kandidátmi na záchrannú operáciu, mali novo diagnostikované metastatické ochorenie citlivé na androgén alebo pokročilé lokalizované ochorenie, ktoré sa nedá vyliečiť primárnym zásahom prostredníctvom operácie alebo ožarovania. Vhodní pacienti museli mať výsledný stav podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 alebo 1. Pacientom s progresiou ochorenia počas liečebného obdobia sa odporúčalo, aby zostali v štúdii, a ak to bolo indikované, mohli absolvovať rádioterapiu podľa predpisu skúšajúceho. Ak sa hladiny PSA zvýšili, pacientom bolo umožnené užívať enzalutamid po potvrdení progresie PSA alebo docetaxel počas štúdie.

Primárnym meradlom výsledku účinnosti bola miera lekárskej kastrácie definovaná ako dosiahnutie a udržanie dennej supresie testosterónu v sére na kastračných hladinách (< 50 ng/dl) 29 dní až 48 týždňov liečby a navyše sa hodnotila noninferiorita relugolixu v porovnaní s leuprorelínom (pozri tabuľku 4). Ďalšie kľúčové sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru kastrácie na 4. a 15. deň, mieru kastrácie s testosterónom < 20 ng/dl na 15. deň a mieru odpovede PSA v 15. deň (pozri tabuľku 5).

Celkovo bolo randomizovaných 934 pacientov, ktorí dostávali Orgovyx alebo leuprorelín v pomere 2:1 počas 48 týždňov:

Primárne výsledky účinnosti lieku Orgovyx na leuprorelín na dosiahnutie a udržanie sérového testosterónu na kastračných hladinách (T < 50 ng/dl) sú uvedené v tabuľke 4 a na obrázku 1. Východiskové hladiny testosterónu a časový priebeh supresie testosterónu liekom Orgovyx a leuprorelínom počas 48-týždňového obdobia liečby sú znázornené na obrázku 2.

Tabuľka 4. Miera lekárskej kastrácie (koncentrácie testosterónu < 50 ng/dl) od 1. dňa 5. týždňa (29. deň) do 1. dňa 49. týždňa (337. deň) v štúdii HERO

^a Dávka 22,5 mg v Európe a Severnej Amerike, dávka 11,25 mg v Ázii. Miera kastrácie podskupiny pacientov, ktorí dostávali 22,5 mg leuprorelínu (n = 264) predstavovala 88,0 % (95 % CI: 83,4 %, 91,4 %). ^b Dvaja pacienti v každej skupine nedostali skúšanú liečbu a neboli zahrnutí.

^c Odhady podľa Kaplan-Meiera v rámci skupiny.

^d Non-inferiorita bola testovaná s rezervou -10 %.

Obrázok 1: Kumulatívny výskyt koncentrácií testosterónu < 50 ng/dl v štúdii HERO

Obrázok 2: Koncentrácie testosterónu od východiskovej hodnoty do 49. týždňa (priemer

a 95 % CI) v štúdii HERO

Súhrn výsledkov kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov je uvedený v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Súhrn kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov

Skratky: PSA = prostatický špecifický antigén.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Orgovyx vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe pokročilého hormonálne senzitívneho karcinómu prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní jednorazovej nasycovacej 360 mg dávky bol priemer (± štandardná odchýlka [± SD]) AUC_0-24 relugolixu 985 (± 742) ng.hr/ml a C_max relugolixu 215 (± 184) ng/ml. Po podaní 120 mg dávky raz denne boli priemerné hodnoty (± SD), C_max, C_avg (priemerná plazmatická koncentrácia počas 24-hodinového intervalu dávkovania) a C_trough relugolixu v rovnovážnom stave na úrovniach C_max 70 (± 65) ng/ml, C_avg 17,0 (± 7) ng/ml a C_trough 10,7 (± 4) ng/ml.

Akumulácia expozície relugolixu pri podaní 120 mg dávky relugolixu raz denne je približne 2-násobná. Po podávaní relugolixu jedenkrát denne po nasycovacej 360 mg dávke v prvý deň podávania sa rovnovážny stav relugolixu dosiahne do 7. dňa.

Absorpcia

Absorpcia relugolixu po perorálnom podaní je primárne sprostredkovaná črevným P-gp, pre ktorý je relugolix substrátom. Po perorálnom podaní sa relugolix rýchlo absorbuje, pričom kvantifikovateľnú koncentráciu dosiahne 0,5 hodiny po podaní dávky, po ktorej nasleduje jeden alebo viacero nasledujúcich absorpčných vrcholov. Medián (rozsah) času do C_max (t_max) relugolixu je 2,25 hodiny (0,5 až 5,0 hodín). Absolútna biologická dostupnosť relugolixu je 11,6 %.

Po podaní jednorazovej 120 mg dávky relugolixu po konzumácii vysoko kalorického jedla s vysokým obsahom tuku (približne 800 až 1 000 kalórií z toho 500 kalórií z tukov, 220 zo sacharidov a 124 z bielkovín) sa AUC_0-∞ znížila o 19 % a C_max o 21 %. Poklesy expozície relugolixu s jedlom sa nepovažujú za klinicky významné, a preto sa Orgovyx môže podávať bez ohľadu na jedlo (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Relugolix sa na 68 až 71 % viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín a v menšej miere na α₁-kyslý glykoproteín. Priemerný pomer krvi k plazme je 0,78. Na základe zdanlivého distribučného objemu (Vz) sa relugolix široko distribuuje do tkanív. Odhadovaný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je 3 900 l.

Biotransformácia

Štúdie in vitro naznačujú, že primárne enzýmy CYP prispievajúce k celkovému oxidačnému metabolizmu relugolixu v pečeni boli CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) s oxidačnými metabolitmi, metabolitom-A a metabolitom-B, tvorenými CYP3A4/5 a CYP2C8.

Eliminácia

Po vstrebaní sa približne 19 % relugolixu vylúči ako nezmenená účinná látka močom a približne 80 % sa vylúči viacerými biotransformačnými cestami, vrátane CYP3A a CYP2C8 a mnohými ďalšími vedľajšími metabolickými cestami, s malým príspevkom biliárnej sekrécie nezmeneného lieku a/alebo metabolitov. Približne 38 % podanej dávky sa vylúči vo forme metabolitov (iných ako metabolit-C) stolicou a močom. Metabolit-C, ktorý je tvorený črevnou mikroflórou, je primárnym metabolitom v stolici (51 %) a ďalej odráža neabsorbované liečivo.

Linearita/nelinearita

Relugolix je spojený s väčším než dávkovo úmerným zvýšením expozície pri dávkach nižších ako približne 80 mg, čo je v súlade so saturáciou črevného P-gp závislou od dávky a zodpovedajúcim klesajúcim príspevkom črevného výtoku P-gp k perorálnej biologickej dostupnosti relugolixu pri zvyšovaní dávky. Po saturácii črevného P-gp je väčšia časť absorpcie relugolixu riadená pasívnou difúziou a expozícia relugolixu sa zvyšuje úmerne s dávkou v rozmedzí dávok 80 až 360 mg. Nasýtenie črevného P-gp vyššími dávkami relugolixu sa prejavuje zvýšením expozície relugolixu závislým od dávky spojeným serytromycínom, silným inhibítorom P-gp (a stredne silným inhibítorom CYP3A), kde zvýšenie expozície bolo menšie pre 120 mg dávku v porovnaní s nižšími dávkami relugolixu (20 alebo 40 mg) (pozri časť 4.5).

Osobitné populácie

Populačné analýzy PK (PopPK) a PopPK/PD naznačujú, že neexistujú žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii koncentrácií relugolixu alebo testosterónu na základe veku, rasy alebo etnickej príslušnosti, telesnej veľkosti (telesnej hmotnosti alebo indexu telesnej hmotnosti) alebo štádia rakoviny.

Porucha funkcie obličiek

Na základe štúdií zameraných na poruchy funkcie obličiek s užívaním 40 mg dávok relugolixu sa expozícia relugolixu (AUC_0-t) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek zvýšila 1,5-násobne a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek až 2-násobne, v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nepovažuje za klinicky významné. Pokiaľ ide o pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, pri podávaní 120 mg dávky relugolixu jedenkrát denne je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Účinok poruchy funkcie obličiek v konečnom štádiu s hemodialýzou alebo bez nej na farmakokinetiku relugolixu sa nehodnotil. Množstvo relugolixu odstránené hemodialýzou nie je známe.

Priemerný polčas rozpadu relugolixu u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a u zdravých kontrolných jedincov bol porovnateľný.

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky Orgovyxu (pozri časť 4.2). Účinky ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku relugolixu sa nehodnotili.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické údaje založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity pri opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu nepreukazujú žiadne zvláštne riziká pre ľudí, okrem tých, ktoré sú uvedené nižšie.

U samcov myší s knock-in ľudským GnRH-receptorom znížilo perorálne podanie relugolixu hmotnosť prostaty a semenných vačkov v dávkach ≥ 3 mg/kg dvakrát denne po dobu 28 dní. Účinky relugolixu boli reverzibilné, s výnimkou hmotnosti semenníkov, ktorá sa úplne nezotavila do 28 dní po vysadení lieku. Tieto účinky u samcov myší typu knock-in sú pravdepodobne spojené s farmakodynamikou relugolixu, avšak význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. V 39-týždňovej štúdii toxicity po opakovanom podávaní u opíc sa nezistili žiadne významné účinky na samčie reprodukčné orgány pri perorálnych dávkach relugolixu až do 50 mg/kg/deň (približne 36-násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dávke 120 mg denne na základe AUC). Relugolix (dávky ≥ 1 mg/kg) potláčal koncentrácie LH u kastrovaných samcov opíc cynomolgus. Supresívny účinok relugolixu na LH a pohlavné hormóny sa však nehodnotil v 39-týždňovej štúdii toxicity u intaktných opíc. Význam nedostatku účinku na reprodukčné orgány u intaktných opičích samcov pre ľudí teda nie je známy.

U gravidných králikov, ktorým sa počas obdobia organogenézy perorálne podával relugolix, boli pozorované spontánne potraty a celková strata schopnosti vrhať mláďatá pri hladinách expozície (AUC) nižších ako sú tie, ktoré sa dosiahli pri odporúčanej dávke 120 mg/deň pre človeka. U potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na embryofetálny vývoj, relugolix však významne neinteraguje s receptormi GnRH u tohto druhu.

U dojčiacich potkanov, ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka 30 mg/kg rádioaktívne označeného relugolixu 14. deň po pôrode, bol relugolix a/alebo jeho metabolity prítomný v mlieku v koncentráciách až 10-násobne vyšších ako v plazme 2 hodiny po znížení dávky na nízke hladiny do 48 hodín po podaní dávky. Väčšina rádioaktivity odvodenej od relugolixu v mlieku pozostávala z nezmeneného relugolixu.

Štúdie hodnotenia environmentálnych rizík ukázali, že relugolix môže predstavovať riziko pre vodné prostredie (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol (E421)

sodná soľ karboxymetylškrobu (E468)

hydroxypropylcelulóza (E463)

stearát horečnatý (E572)

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

karnaubský vosk (E903)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh a obsah balenia

Orgovyx filmom obalené tablety sa dodávajú vo fľaši. Každá fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) obsahuje 30, 33, 90 alebo 95 filmom obalených tabliet a vysúšadlo a je uzavretá indukčne uzavretým polypropylénovým (PP) viečkom chrániacim pred prístupom detí. Veľkosti balenia po 30, 33, 90 (3 balenia po 30 alebo 1 balenie po 90) a 95 filmom obalených tabliet.

Orgovyx filmom obalené tablety sa dodávajú aj v Alu/alu blistroch obsahujúcich 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1642/001

EU/1/22/1642/002

EU/1/22/1642/003

EU/1/22/1642/004

EU/1/22/1642/005

EU/1/22/1642/006

EU/1/22/1642/007

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. apríl 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.