ORVATEZ 10 mg/10 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

ORVATEZ 10 mg/10 mg

ORVATEZ 10 mg/20 mg

ORVATEZ 10 mg/40 mg

ORVATEZ 10 mg/80 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 alebo 80 mg atorvastatínu (vo forme trihydrátu vápenatej soli atorvastatínu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 10 mg/10 mg filmom obalená tableta obsahuje 153 mg laktózy.

Každá 10 mg/20 mg filmom obalená tableta obsahuje 179 mg laktózy.

Každá 10 mg/40 mg filmom obalená tableta obsahuje 230 mg laktózy.

Každá 10 mg/80 mg filmom obalená tableta obsahuje 334 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg/10 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 12,74 mm x 5,10 mm, s vyrazeným „257“ na jednej strane.

10 mg/20 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 14,48 mm x 5,79 mm, s vyrazeným „333“ na jednej strane.

10 mg/40 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 16,38 mm x 6,27 mm, s vyrazeným „337“ na jednej strane.

10 mg/80 mg tableta: bikonvexná, biela až takmer biela filmom obalená tableta v tvare kapsuly o veľkosti 19,05 mm x 7,94 mm, s vyrazeným „357“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia kardiovaskulárnych príhod

ORVATEZ je indikovaný na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1) u pacientov s koronárnou chorobou srdca (KCHS) a akútnym koronárnym syndrómom (AKS) v anamnéze, v minulosti liečených alebo neliečených statínom.

Hypercholeste­rolémia

ORVATEZ je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholeste­rolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou, kde je vhodné použitie kombinovaného lieku

• pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom,
• pacienti, ktorí už sú liečení statínom a ezetimibom.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia (HoFH)

ORVATEZ je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podporné liečby (napr. aferézu lipoproteínov s nízkou denzitou [LDL]).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Hypercholeste­rolémia a/alebo koronárna choroba srdca (s AKS v anamnéze)

Pacient má držať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby liekom ORVATEZ má v tejto diéte pokračovať.

Rozsah dávky lieku ORVATEZ je 10/10 mg/deň až do 10/80 mg/deň. Zvyčajná dávka je 10/10 mg jedenkrát denne. Na začiatku liečby alebo pri úprave dávky treba u pacienta brať do úvahy hladinu cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), riziko vzniku koronárnej choroby srdca a odpoveď na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu.

Dávka lieku ORVATEZ sa má stanoviť individuálne na základe známej účinnosti jednotlivých dávkových síl lieku ORVATEZ (pozri časť 5.1, tabuľka 3) a odpovede na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu. Úprava dávky sa má vykonávať v intervaloch 4 týždne alebo viac.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Dávka lieku ORVATEZ u pacientov s HoFH je 10/10 až 10/80 mg denne. ORVATEZ sa môže u týchto pacientov použiť ako doplnok k inej liečbe na zníženie lipidov (napr. LDL aferéze) alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Súbežné podávanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

ORVATEZ sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku ORVATEZ u detí neboli stanovené (pozri časť 5.2). Nie sú dostupné žiadne údaje.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má liek ORVATEZ používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je ORVATEZ kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

ORVATEZ je určený na perorálne podávanie. ORVATEZ sa môže podávať vo forme jednorazovej dávky kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Liečba liekom ORVATEZ je kontraindikovaná počas gravidity a dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

ORVATEZ je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasnenými pretrvávajúcimi zvýšeniami sérových transamináz presahujúcimi 3-násobok hornej hranice normálu (HHN).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/ rabdomyolýza

Pri použití ezetimibu po jeho uvedení na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu k iným látkam, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.

ORVATEZ obsahuje atorvastatín. Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch ovplyvniť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktorá môže prerásť do rabdomyolýzy, čo je potenciálne život ohrozujúci stav charakteristický významne zvýšenými hladinami kreatínkinázy (CK) (> 10-násobok HHN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktorý môže viesť k zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

ORVATEZ sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Hladina CK sa má merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek,
• hypotyreóza,
• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
• muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,
• ochorenie pečene v anamnéze a/alebo konzumácia nadmerného množstva alkoholu,
• u starších osôb (vek > 70 rokov), potreba takéhoto opatrenia sa má zvážiť na základe prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre rabdomyolýzu,
• situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú napr. interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín pacientov (pozri časť 5.2).

V takýchto situáciách treba zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie.

Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), nemá sa začínať s liečbou.

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek alternatívna možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Počas liečby

• Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili bolesť, kŕče alebo slabosť svalov, najmä ak je sprevádzaná celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.
• Ak sa počas liečby liekom ORVATEZ vyskytnú u pacienta takéto príznaky, je potrebné zmerať jeho hladiny CK. Ak sa zistí, že sú tieto hladiny významne zvýšené (> 5-násobok HHN), liečba sa má zastaviť.
• Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné nepríjemnosti, a to aj v prípade, ak sú hladiny CK < 5-násobok HHN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
• Ak príznaky pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o opätovnom začatí liečby liekom ORVATEZ alebo o začatí liečby iným liekom obsahujúcim statín v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.
• Ak sa objaví klinicky významné zvýšenie hladín CK (> 10-násobok HHN) alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na jej prítomnosť, ORVATEZ sa má vysadiť.

• V prípadoch, kedy je súbežné podávanie týchto liečiv s liekom ORVATEZ nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka lieku ORVATEZ. Okrem toho, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia úvodná dávka lieku ORVATEZ

a odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Atorvastatín sa nesmie podávať súbežne so systémovou kyselinou fusidovou alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je použitie systémovej kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, má byť počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušená. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá liečba systémovou kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, má byť súbežné podávanie lieku ORVATEZ a kyseliny fusidovej posúdené individuálne pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Pečeňové enzýmy

• V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a atorvastatínu sa u pacientov pozorovali konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3-násobok hornej hranice normálu [HHN]) (pozri časť 4.8).

Pred začiatkom liečby a pravidelne potom sa majú vykonávať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky poukazujúce na poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, je potrebné sledovať dovtedy, kým sa abnormalita (abnormality) neupraví na pôvodný stav. Ak zvýšenie transamináz väčšie ako 3-násobok HHN pretrváva, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie lieku ORVATEZ.

ORVATEZ sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

Insuficiencia pečene

Vzhľadom na to, že účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou insuficienciou pečene nie sú známe, ORVATEZ sa u nich neodporúča (pozri časť 5.2).

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené, súbežné podávanie lieku ORVATEZ a fibrátov sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Cyklosporín

Ak sa začína podávať ORVATEZ počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ORVATEZ a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je ORVATEZ pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulanciu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Predchádzanie cievnej mozgovej príhode pomocou výrazného zníženia hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze podtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí mali v nedávnej minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat (transient ischemic attack, TIA), sa u pacientov, ktorým sa začalo podávať 80 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom, objavil vyšší výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody. Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze alebo s lakunárnym infarktom pri vstupe do skúšania. U pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom v anamnéze je pomer rizík a prínosov 80 mg atorvastatínu nejasný a pred začatím liečby sa má starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu statínmi je nutné prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú glukózu v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Pomocná látka

ORVATEZ obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Atorvastatín, zložka lieku ORVATEZ, sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportných proteínov, napr. transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú CYP3A4 alebo transportné proteíny, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa môže zvýšiť aj pri súbežnom podávaní lieku ORVATEZ s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolávať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

ORVATEZ

Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Účinky iných liekov na ORVATEZ

Ezetimib

Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín: Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Prírastok zníženia cholesterolu lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania lieku ORVATEZ k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Cyklosporín: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/minna stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z iného skúšania, v ktorom pacienti dostávali ezetimib samotný (n = 17). V inom skúšaní pacient po transplantácii obličky so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V dvojdobom skríženom skúšaní u dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah: 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolované skúšanie účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonalo. Keď sa začína podávať ORVATEZ počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich ORVATEZ a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne o 1,5-násobok a približne o 1,7-násobok, v uvedenom poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie lieku ORVATEZ s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Inhibítory CYP3A4: preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s liekom ORVATEZ, majú sa zvážiť nižšie úvodné a maximálne dávky lieku ORVATEZ a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi sa pozorovalo zvýšené riziko myopatie. Interakčné skúšania hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín neboli vykonané. O amiodaróne a verapamile je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s liekom ORVATEZ môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa má preto zvážiť nižšia maximálna dávka lieku ORVATEZ a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta. Na začiatku užívania inhibítora alebo po úpravách dávky inhibítora sa odporúča náležité klinické sledovanie.

Induktory cytochrómu P450 3A4: Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť ku kolísavým zníženiam plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Z dôvodu duálneho mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1) sa odporúča súbežné podávanie lieku ORVATEZ s rifampicínom v rovnakom čase, pretože oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je však známy a ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, u pacientov sa má starostlivo sledovať účinnosť.

Inhibítory transportných proteínov: Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov spätného vychytávania v pečeni na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky lieku ORVATEZ a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/de­riváty kyseliny fibrovej: Užívanie samotných fibrátov je ojedinele spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu.

Ezetimib: Užívanie samotného ezetimibu je spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa preto môže zvýšiť pri súbežnom užívaní ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol: Pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom boli plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov znížené (o približne 25 %). Ak sa však atorvastatín a kolestipol podávali súbežne, účinky na hladinu lipidov boli väčšie, ako pri podávaní každého z liečiv osamote.

Kyselina fusidová: Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov).

Ak je liečba systémovou kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba atorvastatínom sa má prerušiť počas celej liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Kolchicín: Hoci sa interakčné skúšania s atorvastatínom a kolchicínom nevykonali, pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolchicínu sa hlásili prípady myopatie a pri predpisovaní atorvastatínu s kolchicínom sa má postupovať s opatrnosťou.

Boceprevir: Pri podávaní s boceprevirom bola expozícia atorvastatínu zvýšená. Ak sa vyžaduje súbežné podávanie lieku ORVATEZ, má sa zvážiť začiatok podávania s najnižšou možnou dávkou lieku ORVATEZ so vzostupnou úpravou dávky na požadovaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti, bez prekročenia dennej dávky 10/20 mg. U pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú liek ORVATEZ, nesmie počas súbežného podávania s boceprevirom dávka lieku ORVATEZ prekročiť dennú dávku 10/20 mg.

Účinky lieku ORVATEZ na farmakokinetiku iných liekov

Ezetimib

V predklinických skúšaniach sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulanciá: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa ORVATEZ pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Digoxín: Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave mierne zvýšili. Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.

Perorálne kontraceptíva: súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom spôsobuje zvýšenia plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín: V klinickom skúšaní u pacientov dostávajúcich dlhodobú liečbu warfarínom spôsobilo súbežné podávanie atorvastatínu v dávke 80 mg denne s warfarínom malé zníženie protrombínového času o približne 1,7 sekúnd počas prvých 4 dní podávania dávky, ktoré sa upravilo na normálnu hodnotu v priebehu 15 dní liečby atorvastatínom. Hoci sa hlásili len veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií s antikoagulan­ciami, má sa pred začiatkom liečby liekom ORVATEZ a dostatočne často na začiatku liečby u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas, aby sa zaistilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka lieku ORVATEZ zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba atorvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombíno­vom čase.

Tabuľka 1

Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

^& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t.j. 0 % = žiadna zmena).

• ^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

• * Obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4. Príjem jedného 240 ml pohára grapefruitového džúsu tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvo grapefruitového džúsu (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu a AUC liečiva (atorvastatín a metabolity) 2,5-násobne.

• – 1 mg noretisterónu

• – 35 ^g etinylestradiolu

t 28 % t 19 %

Žiadne osobitné odporúčanie.

80 mg OD počas 15 dní

* 600 mg fenazónu, SD

t 3 %

Žiadne osobitné odporúčanie.

10 mg OD počas 4 dní

1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní

1 27 %

Žiadne osobitné odporúčanie.

^& Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t.j. 0 % = žiadna zmena).

* Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok atorvastatínu a fenazónu sa preukázal malý alebo žiadny detegovateľný účinok v klírense fenazónu.

Zvýšenie je vyznačené ako „t“, zníženie ako „1“.

OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať náležité antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.3).

Gravidita

Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou.

ORVATEZ

ORVATEZ je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití lieku ORVATEZ počas gravidity.

Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu u gravidných potkanov naznačilo, že v súvislosti s testovaným produktom došlo k nárastu zmien na kostre „znížená osifikácia segmentov hrudnej kosti“ v skupine s vysokou dávkou ezetimibu/ator­vastatínu. Môže to súvisieť s pozorovaným znížením telesných hmotností plodov. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti, zrastené kaudálne stavce a asymetrická zmena segmentov hrudnej kosti).

Atorvastatín

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania

s atorvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Skúšania na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ezetimib

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity.

Dojčenie

ORVATEZ je počas dojčenia kontraindikovaný. Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií nemajú ženy užívajúce liek ORVATEZ dojčiť svoje deti. V skúšaniach na potkanoch sa zistilo, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa účinné zložky lieku ORVATEZ vylučujú do ľudského mlieka. (Pozri časť 4.3)

Fertilita

S liekom ORVATEZ sa nevykonali žiadne skúšania fertility.

Atorvastatín

V skúšaniach na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samičiek.

Ezetimib

Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samičiek potkana.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ORVATEZ má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa však má vziať do úvahy, že sa hlásil závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

ORVATEZ (alebo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ) sa hodnotil z hľadiska bezpečnosti u viac ako 2 400 pacientov v 7 klinických skúšaniach.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických skúšaniach bola incidencia klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/alebo AST > 3-násobok HHN, konsekutívne) 0,6 % u pacientov liečených liekom ORVATEZ. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu spontánne alebo po prerušení liečby. (Pozri časť 4.4)

Skúsenosti po uvedení lieku na trh a skúsenosti z ostatných klinických skúšaní

Pri používaní lieku ORVATEZ po jeho uvedení na trh alebo počas klinických skúšaní alebo pri používaní ezetimibu alebo atorvastatínu po ich uvedení na trh boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie:

Infekcie a nákazy: nazofaryngitída

Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia

Poruchy imunitného systému: precitlivenosť vrátane anafylaxie, angioedému, vyrážky a žihľavky

Poruchy metabolizmu a výživy: znížená chuť do jedla, anorexia, hyperglykémia, hypoglykémia

Psychické poruchy: nočné mory

Poruchy nervového systému: hypoestézia, amnézia, periférna neuropatia

Poruchy oka: rozmazané videnie, porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu: tinitus, strata sluchu

Poruchy ciev: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: kašeľ, bolesť hltana a hrtana, epistaxa

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu: pankreatitída, gastroezofageálna refluxná choroba, eruktácia, vracanie, sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholelitiáza, cholecystitída, cholestáza, zlyhanie pečene s fatálnym koncom alebo bez neho

Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, kožná vyrážka, pruritus, multiformný erytém, angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: myopatia/rabdo­myolýza, bolesť krku, opuch kĺbov, myozitída, nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (frekvencia neznáma) (pozri časť 4.4)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolesť hrudníka, bolesť, periférny edém, pyrexia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia: pozitívny výsledok na prítomnosť leukocytov v moči

Poranenia, otravy a komplikácie liečebného postupu: tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou

Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia
• výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)
• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

ORVATEZ

• V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Majú sa vykonať vyšetrenia funkcie pečene a sledovať sérové hladiny CK.

Ezetimib

• V klinických skúšaniach bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým jedincom až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hyperlipidémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania, väčšina nebola spojená

s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Atorvastatín

Z dôvodu značnej väzby atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA05

ORVATEZ (ezetimib/ator­vastatín) je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.

Mechanizmus účinku

ORVATEZ

Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy. ORVATEZ obsahuje ezetimib a atorvastatín, dve látky znižujúce lipidy s komplementárnymi mechanizmami účinku. ORVATEZ znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.

Ezetimib

Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, sekvestranty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu.

V dvojtýždňovom klinickom skúšaní u 18 pacientov s hypercholes­terolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických skúšaní. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Atorvastatín

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, enzým limitujúci rýchlosť zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metylglutaryl­koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a uvoľňované do plazmy k transportu do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované cez receptor s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptoru spojené s prospešnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na liečivá znižujúce lipidy.

• V klinickom skúšaní sledujúcom odpoveď na liečbu v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-C a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, non-familiárnymi formami hypercholeste­rolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.

• V kontrolovaných klinických skúšaniach ORVATEZ významne znížil celkový cholesterol, LDL-C, Apo B a TG a zvýšil HDL-C u pacientov s hypercholes­terolémiou.

Primárna hypercholeste­rolémia

• V placebom kontrolovanom skúšaní bolo 628 pacientov s hyperlipidémiou randomizovaných na užívanie placeba, ezetimibu (10 mg), atorvastatínu (10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg) alebo na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ (10/10, 10/20, 10/40 a 10/80) až po dobu 12 týždňov.

Pacienti dostávajúci všetky dávky lieku ORVATEZ boli porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali všetky dávky atorvastatínu. ORVATEZ znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C významne viac ako atorvastatín osamote. (Pozri tabuľku 3.)

Tabuľka 3 Odpoveď na ORVATEZ u pacientov s primárnou hyperlipidémiou (Priemernáa % zmena oproti východiskovej hodnote bez liečbyb v 12. týždni)

^a Pri triglyceridoch medián % zmeny oproti východiskovej hodnote.

^b Východisková hodnota – bez liečby liekom znižujúcim lipidy.

^c ORVATEZ (10/10 – 10/80 mg) v rámci združených dávok významne znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C a významne zvýšil hladinu HDL-C v porovnaní so všetkými dávkami združeného atorvastatínu (10 – 80 mg).

• V kontrolovanom skúšaní TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholeste­rolaemia) dostávalo 184 pacientov s hladinou LDL-C > 2,6 mmol/l

• V kontrolovanom skúšaní EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholeste­rolaemic Patients) dostávalo 556 pacientov

• V placebom kontrolovanom 8-týždňovom skúšaní bolo 308 pacientov s hypercholes­terolémiou užívajúcich atorvastatín a bez cieľovej hladiny LDL-C podľa národného vzdelávacieho programu

• V kontrolovanom 12-týždňovom skúšaní s 2 fázami bolo 1 539 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich 10 mg atorvastatínu denne randomizovaných na užívanie: 20 mg atorvastatínu, 10 mg rosuvastatínu alebo ORVATEZ 10/10. Po 6 týždňoch liečby (fáza I) boli pacienti užívajúci 20 mg atorvastatínu, ktorí nedosiahli hladinu LDL-C < 2,6 mmol/l, prestavení buď na 40 mg atorvastatínu, alebo na ORVATEZ 10/20 počas 6 týždňov (fáza II) a podobní pacienti užívajúci 10 mg rosuvastatínu počas fázy I boli prestavení buď na 20 mg rosuvastatínu, alebo na ORVATEZ 10/20. Zníženia LDL-C a porovnania medzi skupinou s liekom ORVATEZ a inými skúmanými liečebnými skupinami sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Odpoveď na ORVATEZ* u vysoko rizikových pacientov s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich na začiatku 10 mg atorvastatínu den­ne

Liečba N Zmena oproti východiskovej hodnote vyjadrená v percentách^

* Súbežne podávaný ezetimib a atorvastatín zodpovedajúci lieku ORVATEZ 10/10 alebo ORVATEZ 10/20.

M-odhady (na základe metódy podľa Hubera; 95 % IS a hodnota p sa získali z dosadenia robustného modelu regresie s podmienkami pre liečbu a východiskový stav)

i Geometrický priemer percentuálnej zmeny hladiny TG od východiskového stavu bol vypočítaný na základe spätnej premeny pomocou umocnenia modelových priemerov najmenších štvorcov (least square, LS) a vyjadrený (geometrický priemer – 1) ako násobok 100

^§ p < 0,001 oproti ORVATEZ 10/10

¹ p < 0,01 oproti ORVATEZ 10/10

^# p < 0,05 oproti ORVATEZ 10/10 ^ŕ p < 0,001 oproti ORVATEZ 10/20 ^Bp < 0,05 oproti ORVATEZ 10/20

Tabuľka 4 neobsahuje údaje porovnávajúce účinky lieku ORVATEZ 10/10 alebo 10/20 s dávkami vyššími ako 40 mg atorvastatínu alebo 20 mg rosuvastatínu.

• V placebom kontrolovanom skúšaní MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) boli pacienti s akútnym koronárnym syndrómom (IM bez Q-vlny alebo nestabilná angína) randomizovaní na užívanie atorvastatínu v dávke 80 mg/deň (n = 1 538) alebo placeba (n = 1 548). Liečba sa začala počas akútnej fázy po hospitalizácii a trvala 16 týždňov. Atorvastatín v dávke 80 mg/deň poskytol 16 % (p = 0,048) zníženie rizika kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa: úmrtie z akejkoľvek príčiny, IM bez fatálneho konca, resuscitovaná zástava srdca alebo angína pektoris s dôkazom ischémie myokardu vyžadujúcej hospitalizáciu. Bolo to spôsobené najmä 26 % znížením opätovných hospitalizácií pre angínu pektoris s dôkazom ischémie myokardu (p = 0,018).

• V placebom kontrolovanom skúšaní CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) sa hodnotil účinok 10 mg atorvastatínu na cieľové ukazovatele kardiovaskulárneho ochorenia (KVO)

u 2 838 pacientov vo veku 40 – 75 rokov s diabetes mellitus 2. typu, jedným alebo viacerými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, LDL < 4,1 mmol/l a TG < 6,8 mmol/l. Pacienti boli sledovaní počas mediánu dĺžky trvania 3,9 rokov. 10 mg atorvastatínu významne (p < 0,05) znížilo: mieru výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod o 37 % (zníženie absolútneho rizika = 3,2 %); riziko cievnej mozgovej príhody o 48 % (zníženie absolútneho rizika = 1,3 %) a riziko IM o 42 % (zníženie absolútneho rizika = 1,9 %).

Prevencia kardiovaskulárnych príhod

V multicentrickej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii ezetimibu/sim­vastatínu s aktívnym komparátorom bolo zaradených 18 144 pacientov v priebehu 10 dní od hospitalizácie z dôvodu akútneho koronárneho syndrómu (AKS, buď akútny infarkt myokardu [IM] alebo nestabilná angína pektoris [NAP]). Všetci pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie ezetimibu/sim­vastatínu v dávke 10/40 mg (n = 9 067) alebo simvastatínu 40 mg (n = 9 077) a sledovaní počas mediánu 6,0 rokov.

Priemerný vek pacientov bol 63,6 rokov; 76 % bolo mužov, 84 % belochov a 27 % diabetikov. Priemerná hodnota LDL-C v čase príhody spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bola 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacientov užívajúcich liečbu na zníženie tukov (n = 6 390) a 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacientov bez predchádzajúcej liečby na zníženie tukov (n = 11 594). Pred hospitalizáciou z dôvodu príhody AKS spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bolo 34 % pacientov na liečbe statínom. U pacientov pokračujúcich v liečbe bola po jednom roku priemerná LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) v skupine užívajúcej ezetimib/simvas­tatín a 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) v skupine užívajúcej simvastatín v monoterapii.

Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený z kardiovasku­lárneho úmrtia, veľkých koronárnych príhod (MCE [major coronary events], definované ako nefatálny infarkt myokardu, dokumentovaná nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu alebo akýkoľvek koronárny revaskularizačný výkon, ktorý sa uskutočnil aspoň 30 dní po randomizovanom priradení liečby) a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Štúdia preukázala, že liečba ezetimibom/sim­vastatínom poskytla dodatočný prínos pri znižovaní primárneho cieľového ukazovateľa zloženého z kardiovasku­lárneho úmrtia, MCE a nefatálnej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so samotným simvastatínom (zníženie relatívneho rizika 6,4 %, p = 0,016). Primárny cieľový ukazovateľ sa vyskytol u 2 572 z 9 0­67 pacientov (7-ročná Kaplanova-Meierova [KM] miera 32,72 %) v skupine užívajúcej ezetimib/simvas­tatín a u 2 742 z 9 0­77 pacientov (7-ročná KM miera 34,67 %) v skupine užívajúcej samotný simvastatín. (Pozri obrázok 1 a tabuľku 5). Očakáva sa, že tento dodatočný prínos bude podobný pri súbežnom podávaní ezetimibu a atorvastatínu. Celková úmrtnosť sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila.

Pre všetky typy cievnej mozgovej príhody sa pozoroval celkový prínos, avšak v skupine užívajúcej ezetimib so simvastatínom sa pozoroval nesignifikantný nárast hemoragickej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so skupinou so samotným simvastatínom. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody pri podávaní ezetimibu súbežne s účinnejšími statínmi sa v dlhodobých štúdiách nehodnotilo.

Účinok liečby ezetimibom/sim­vastatínom bol vo všeobecnosti zhodný s celkovými výsledkami medzi mnohými podskupinami zahŕňajúcimi pohlavie, vek, rasu, diabetes mellitus v anamnéze, východiskové hladiny lipidov, predchádzajúcu liečbu statínom, predchádzajúcu cievnu mozgovú príhodu a hypertenziu.

Obrázok 1: Účinok ezetimibu/sim­vastatínu na primárny zložený cieľový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, veľkej koronárnej príhody alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody

Tabuľka 5

Veľké kardiovaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii IMPROVE-IT

mozgová príhoda) 0,988)

Zložky primárneho zloženého cieľového ukazovateľa a vybrané cieľové ukazovatele účinnosti (prvý výskyt špecifikovanej príhody v akomkoľvek čase)

* 6 % bolo vytitrovaných na ezetimib/simvas­tatín 10/80 mg.

27 % bolo vytitrovaných na simvastatín 80 mg.

i Odhad v 7. roku podľa Kaplana-Meiera.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia (HoFH)

Dvojito zaslepené, randomizované, 12-týždňové skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH. Analyzovali sa údaje podskupiny pacientov (n = 36), ktorí dostávali pri vstupe do skúšania atorvastatín 40 mg. Zvýšenie dávky atorvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 12) spôsobilo zníženie LDL-C o 2 % od východiskovej hodnoty pri užívaní 40 mg atorvastatínu. Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ (10/40 a 10/80 spoločne, n = 24), spôsobilo zníženie LDL-C o 19 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu. U týchto pacientov spôsobilo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ (10/80, n = 12) zníženie LDL-C o 25 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu.

Po dokončení 12-týždňového skúšania boli vhodní pacienti (n = 35), ktorí dostávali 40 mg atorvastatínu na začiatku, priradení na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce lieku ORVATEZ 10/40 až na ďalších 24 mesiacov. Po minimálne 4 týždňoch liečby sa dávka atorvastatínu mohla zdvojnásobiť na maximálnu dávku 80 mg. Na konci 24. mesiaca vyvolal liek ORVATEZ (10/40 a 10/80 spoločne) zníženie LDL-C, ktoré bolo totožné so znížením pozorovaným v 12-týždňovom skúšaní.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní pre liek ORVATEZ vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hypercholeste­rolémie a zmiešanej hyperlipidémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

ORVATEZ

Preukázalo sa, že ORVATEZ je bioekvivalentný so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami tabliet ezetimibu a atorvastatínu.

Absorpcia

ORVATEZ

Účinky jedla s vysokým obsahom tukov na farmakokinetiku ezetimibu a atorvastatínu pri podávaní vo forme tabliet lieku ORVATEZ sú porovnateľné s účinkami, ktoré sa vyskytujú pri jednotlivých tabletách.

Ezetimib

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) ezetimib-glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10 mg tabliet.

Atorvastatín

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť atorvastatínu vo forme filmom obalených tabliet v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 %. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje pre-systémovému klírensu v sliznici gastrointesti­nálneho traktu a/alebo metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.

Distribúcia

Ezetimib

99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Atorvastatín

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Približne > 98 % atorvastatínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Ezetimib

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné, od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril 10 až 20 % a ezetimib-glukuronid 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom významnej enterohepatálnej cirkulácie. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Atorvastatín

Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. Inhibícia HMG-CoA reduktázy prostredníctvom orto- a parahydroxylovaných metabolitov in vitro je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Ezetimib

Po perorálnom podaní ezetimibu značeného ¹⁴C (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.

Atorvastatín

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po metabolizme v pečeni a/alebo mimo pečene. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal významnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný plazmatický polčas eliminácie atorvastatínu je u ľudí približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy je približne 20 až 30 hodín pre prispievanie aktívnych metabolitov.

Pediatrická populácia

Ezetimib

Absorpcia a metabolizmus ezetimibu u detí a dospievajúcich (10 až 18 rokov) sú podobné ako u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi dospievajúcimi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 10 rokov nie sú k dispozícii. Klinické skúsenosti u pediatrických a dospievajúcich pacientov (vo veku 9 až 17 rokov) boli obmedzené na pacientov s HoFH alebo sitosterolémiou.

Atorvastatín

V otvorenom, 8 týždňov trvajúcom skúšaní sa detskí a dospievajúci pacienti (vo veku 6 – 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu 2 (N = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C > 4 mmol/l liečili dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg alebo 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou významnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u detských a dospievajúcich pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvas­tatínu.

Staršie osoby

Ezetimib

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (> 65 rokov) približne 2-násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších jedincov liečených ezetimibom porovnateľné.

Atorvastatín

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších jedincov ako u mladých dospelých, pričom účinky na hladinu lipidov boli porovnateľné s účinkami, ktoré sa pozorovali v populáciách mladších pacientov.

Porucha funkcie pečene

Ezetimib

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14-dňovom skúšaní opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4-násobne v 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou insuficienciou pečene nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou (Childovo-Pughovo skóre > 9) hepatálnou insuficienciou sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

Atorvastatín

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (približne 16-násobne Cmax a približne 11-násobne AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre B).

Porucha funkcie obličiek

Ezetimib

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl < 30 ml/min/1,73 m2) sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5-násobne v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9).

Ďalší pacient v tomto skúšaní (po transplantácii obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Atorvastatín

Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pohlavie

Ezetimib

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne o 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.

Atorvastatín

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššia Cmax a o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

Polymorfizmus SLCO1B1

Atorvastatín

Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu v pečeni sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktorá môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne pre OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4 násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) v porovnaní s jedincami bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možná geneticky podmienená porucha vychytávania atorvastatínu v pečeni. Možné dôsledky na účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

ORVATEZ

• V trojmesačných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a atorvastatínu u potkanov a psov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené so statínmi. Histopatologické nálezy podobné statínom boli obmedzené na pečeň. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako účinky pozorované počas liečby samotnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a/alebo farmakodynamickým interakciám po súbežnom podaní.

• V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne s atorvastatínom nemal žiadny genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Vrstva ezetimibu

Sodná soľ kroskarmelózy

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Povidón

Nátriumlaurylsulfát

Vrstva atorvastatínu

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Hydroxypropyl­celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Polysorbát 80

Uhličitan vápenatý

Magnéziumstearát

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Filmový obal

Hypromelóza

Makrogol 8000

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred kyslíkom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

ORVATEZ 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg

Balenia po 10, 30, 90, a 100 filmom obalených tabliet v dusíkom plnených blistroch hliník/hliník (oPA-Al-PVC dutinka s hliníkovým viečkom).

Balenia po 30 × 1 a 45 × 1 filmom obalená tableta v dusíkom plnených blistroch hliník/hliník (oPA-Al-PVC dutinka s hliníkovým viečkom) umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

ORVATEZ 10 mg/10 mg: 31/0349/14-S

ORVATEZ 10 mg/20 mg: 31/0350/14-S

ORVATEZ 10 mg/40 mg: 31/0351/14-S

ORVATEZ 10 mg/80 mg: 31/0352/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. októbra 2014