PALEXIA retard 200 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním - súhrnné informácie

Súhrnné informácie o lieku - PALEXIA retard 200 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

1. NÁZOV LIEKU

PALEXIA retard 25 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

PALEXIA retard 50 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

PALEXIA retard 100 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

PALEXIA retard 150 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

PALEXIA retard 200 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

PALEXIA retard 250 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 25 mg tapentadolu (vo forme hydrochloridu).

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 50 mg tapentadolu (vo forme hydrochloridu).

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 100 mg tapentadolu (vo forme hydrochloridu). Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 150 mg tapentadolu (vo forme hydrochloridu). Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 200 mg tapentadolu (vo forme hydrochloridu). Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 250 mg tapentadolu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky so známym účinkom:

PALEXIA retard 25 mg obsahuje 1,330 mg laktózy.

PALEXIA retard 50 mg obsahuje 3,026 mg laktózy.

PALEXIA retard 100 mg obsahuje 3,026 mg laktózy.

PALEXIA retard 150 mg obsahuje 3,026 mg laktózy.

PALEXIA retard 200 mg obsahuje 3,026 mg laktózy.

PALEXIA retard 250 mg obsahuje 3,026 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním.

[25 mg]: Svetlohnedo-oranžové podlhovasté filmom obalené tablety (s rozmermi 5,5 mm x 10 mm) s predĺženým uvoľňovaním označené logom spoločnosti Grunenthal na jednej strane a “H9” na druhej strane.

[50 mg]: Biele podlhovasté filmom obalené tablety (s rozmermi 6,5 mm x 15 mm) označené logom spoločnosti Grunenthal na jednej strane a “H1” na druhej strane.

[100 mg]: Bledožlté podlhovasté filmom obalené tablety (s rozmermi 6,5 mm x 15 mm) označené logom spoločnosti Grunenthal na jednej strane a “H2” na druhej strane.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06359-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06361-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06362-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06363-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06364-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06365-PRE Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/06539-ZME Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/05094-Z1B

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

PALEXIA retard je indikovaná na manažment silnej chronickej bolesti u dospelých, ktorú možno primerane tlmiť len opioidnými analgetikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovací režim sa má určiť individuálne podľa závažnosti liečenej bolesti, predošlej skúsenosti s liečbou a možnosti sledovať pacienta.

PALEXIA retard sa má užívať dvakrát denne, približne každých 12 hodín.

Začiatok liečby

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti neužívajú opioidné analgetiká

Pacienti majú začať liečbu jednorazovou dávkou 50 mg tapentadolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa podávajú dvakrát denne.

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidné analgetiká

Pri prechode z opioidov na PALEXIU retard a výbere počiatočnej dávky sa má vziať do úvahy povaha predošlého lieku, jeho podávanie a jeho priemerná denná dávka. Vyššie úvodné dávky PALEXIE retard môžu byť potrebné u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidy, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívajú opioidy pred začatím liečby PALEXIOU retard.

Titrácia a udržiavacia liečba

Po začatí liečby sa má dávka individuálne titrovať pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára až na úroveň, ktorá poskytuje adekvátnu analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch. Skúsenosti z klinických skúšaní preukázali, že na dosiahnutie adekvátnej kontroly je u väčšiny pacientov vhodný titračný režim, pri ktorom sa zvyšuje dávka tapentadolu každé 3 dni o jednu 50 mg tabletu tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním dvakrát denne. Pri úpravách dávky na dosiahnutie individuálnych požiadaviek pacienta možno použiť aj 25 mg tablety tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním.

Celkové denné dávky PALEXIE retard vyššie ako 500 mg tapentadolu sa neštudovali, a preto sa neodporúčajú.

Vysadenie liečby

Po náhlom vysadení liečby tapentadolom sa môžu objaviť príznaky z vysadenia (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých sa nevyžaduje ďalšia liečba tapentadolom, sa odporúča postupne znižovať dávku, Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06359-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06361-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06362-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06363-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06364-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06365-PRE Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/06539-ZME Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/05094-Z1B

aby sa predišlo výskytu príznakov z vysadenia.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť PALEXIE retard v kontrolovaných klinických štúdiách neskúmala, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje (pozri časť 5.2). PALEXIA retard sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t.j. s jednou 25 mg prípadne 50 mg tabletou tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním a nemá sa podávať častejšie než jedenkrát za 24 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 50 mg tableta tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním. Pri ďalšej liečbe sa má prihliadať na udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

PALEXIA retard sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, a preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a staršie)

Vo všeobecnosti sa u starších pacientov nevyžaduje úprava dávkovania. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť PALEXIE retard u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nie je stanovená. Použitie PALEXIE retard sa preto v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania

PALEXIA retard sa má kvôli zabezpečeniu predĺženého uvoľňovania užívať vcelku, nemá sa deliť ani žuvať. PALEXIA retard sa má zapiť dostatočným množstvom tekutiny.

PALEXIA retard sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Obal (matrix) tablety s obsahom tapentadolu sa nedá úplne stráviť, a preto sa môže vylučovať a byť viditeľný v stolici pacienta. Tento nález však nemá žiadny klinický význam, pretože liečivo sa už z tablety absorbovalo.

4.3 Kontraindikácie

PALEXIA retard je kontraindikovaná

u pacientov s precitlivenosťou na tapentadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
v situáciách, keď sú kontraindikované liečivá s agonistickou aktivitou na ^-opioidných receptoroch, t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (pri nemonitorovaných lôžkach alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pacientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou
u každého pacienta, ktorý má alebo je podozrenie, že má paralytický ileus
u pacientov s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psychotropnými liekmi (pozri časť 4.5).

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06359-PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06361-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06362-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06363-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06364-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06365-PRE Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/06539-ZME Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/05094-Z1B

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Možnosť zneužívania a syndróm závislosti/návyku

Pri PALEXII retard existuje možnosť zneužitia a závislosti. Je potrebné to zohľadniť pri predpisovaní alebo vydávaní PALEXIE retard v situáciách, keď je obava zo zvýšeného rizika nesprávneho použitia, zneužitia, závislosti alebo nedodržania pokynov na používanie.

U všetkých pacientov liečených liečivami, ktoré majú agonistickú aktivitu na ^-opioidných receptoroch sa majú starostlivo sledovať známky zneužitia alebo závislosti.

Respiračná depresia

Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonistov ^-opioidných receptorov môže PALEXIA retard vyvolať od dávky závislú respiračnú depresiu. Preto sa má PALEXIA retard podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych analgetík nepôsobiacich ako agonisty ^-opioidných receptorov a PALEXIA retard sa u týchto pacientov má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najnižšej účinnej dávke. Ak dôjde k respiračnej depresii, lieči sa ako každá iná agonistami p.-opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia (pozri časť 4.9).

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak

PALEXIA retard sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky zadržiavania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedomia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôsobením na ^-opioidné receptory môžu maskovať klinický priebeh úrazu hlavy. PALEXIA retard sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poraneniami hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty

PALEXIA retard sa nehodnotila systematicky u pacientov s poruchami záchvatov, pretože títo pacienti boli z klinických skúšaní vylúčení. PALEXIA retard sa má opatrne predpisovať rovnako ako ostatné agonisty ^-opioidných receptorov u pacientov s ochorením záchvatov v anamnéze alebo za akýchkoľvek podmienok zvyšujúcich riziko záchvatov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť PALEXIE retard klinicky nehodnotila, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pacienti s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene vykazovali 2-krát, resp. 4,5-krát vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. PALEXIA retard sa má obozretne používať u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2), najmä na začiatku liečby.

PALEXIA retard sa neštudovala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri ochoreniach pankreasu/biliárneho traktu

Liečivá pôsobiace ako agonisty ^-opioidných receptorov môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinkteru. U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má PALEXIA retard používať s opatrnosťou.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov

Pri kombinovanom podávaní PALEXIE retard so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných p -receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne. Pacienti, ktorým sa dlhodobo podáva buprenorfín na liečbu závislosti od opioidov, majú byť v prípade, ak je u nich nutné z dôvodu liečby akútnej bolesti začať podávanie úplných agonistov p – receptorov (ako je tapentadol), prestavení na alternatívnu liečbu (napr. s dočasným vysadením buprenorfínu). Hlásilo sa, že pri súčasnom podávaní s buprenorfínom je potrebné podávať vyššie dávky úplných agonistov p -receptorov, a za týchto okolností je potrebné starostlivé sledovanie výskytu nežiaducich príhod, ako je útlm dýchania.

PALEXIA retard tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami, ako je intolerancia galaktózy, laponský deficit laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky, ako sú benzodiazepíny, barbituráty a opioidy (analgetiká, antitusiká a substitučné lieky) môžu zvýšiť riziko respiračnej depresie, ak sa užívajú v kombinácii s PALEXIOU retard. Lieky s tlmivým účinkom na CNS (napr. benzodiazepíny, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, opioidy, alkohol) môžu zvýšiť sedatívny účinok tapentadolu a znížiť bdelosť. Pri plánovanej kombinovanej liečbe PALEXIOU retard s liekom spôsobujúcim respiračný útlm alebo útlm CNS sa má preto zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov

Pri kombinovanom podávaní PALEXIE retard so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných p, – receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných p -receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne (pozri tiež časť 4.4).

V ojedinelých prípadoch sa hlásil výskyt sérotonínového syndrómu v dočasnej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so sérotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI). Príznaky sérotonínového syndrómu môžu byť napríklad zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka. Vysadenie sérotonínergných liekov zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Tapentadol sa z organizmu vylučuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou pomocou uridíndifosfáttransferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov (napr. ketokonazol, flukonazol, kyselina meklofenamová) môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu (pozri časť 5.2).

U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo ukončení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatickým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.

Liečba PALEXIOU retard sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, ako je hypertenzná kríza.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

O použití u gravidných žien je dostupné len veľmi obmedzené množstvo údajov.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita (účinky na opioidné p -receptory v CNS v dôsledku podania vyšších než terapeutických dávok). Pri koncentráciách zatiaľ nevyvolávajúcich nežiaduce účinky u matky sa však už zistili účinky na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

PALEXIA retard sa má v gravidite používať len v prípade, ak potenciálny prínos prevyšuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Prvá doba pôrodná a pôrod

Účinok tapentadolu na priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie PALEXIE retard u žien v čase pôrodu alebo tesne pred ním sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať prípadný útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na p-opioidných receptoroch.

Dojčenie

Nie sú dostupné žiadne informácie o tom, či sa tapentadol vylučuje do materského mlieka u ľudí. Závery štúdie s potkaními mláďatami kŕmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. PALEXIA retard sa nemá používať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PALEXIA retard môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8), a preto môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. To sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri akejkoľvek zmene dávkovania, a tiež v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť upozornení, či môžu viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách s PALEXIOU retard sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie nežiaduce účinky postihovali gastrointestinálny a centrálny nervový systém (nauzea, závrat, zápcha, bolesť hlavy a somnolencia).
V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa zistili v klinických skúšaniach s PALEXIOU retard a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Uvádzajú sa podľa druhu a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom u ľudí sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na p-opioidných receptoroch. V podstate tieto príznaky podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až zastavenie dýchania.

Manažment

Manažment predávkovania sa má koncentrovať na liečbu príznakov p-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom sa má zásadná pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.

Čisté antagonisty opioidných receptorov, ako je naloxón, sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný útlm po predávkovaní môže trvať dlhšie ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po predávkovaní opioidmi nenahrádza súvislé sledovanie priechodnosti dýchacích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa nariadení výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxón).

Na elimináciu neabsorbovaného liečiva možno zvážiť gastrointestinálnu dekontamináciu.

O eliminácii neabsorbovaného liečiva z gastrointestinálneho traktu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno uvažovať do 2 hodín od požitia. Pred pokusom o výplach žalúdka je potrebné venovať pozornosť zaisteniu priechodnosti dýchacích ciest.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, opioidy, iné opioidy

ATC kód: N02AX06

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na p-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu.

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických skúšaniach s tabletami tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov so stavmi nemalígnej nociceptívnej a neuropatickej chronickej bolesti ako aj chronickej bolesti súvisiacej s tumormi. Štúdie bolesti spôsobenej osteoartrózou a chronickou bolesťou v dolnej časti chrbta preukázali podobnú analgetickú účinnosť tapentadolu ako porovnávacieho silného opioidu. V štúdii s pacientmi s bolestivou diabetickou periférnou neuropatiou sa tapentadol odlišoval od placeba použitého ako komparátor.

Účinky na kardiovaskulárny systém: Pri podrobnom skúšaní QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal relevantný účinok na ostatné parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, dĺžka QRS, tvar T-vlny alebo U-vlny).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s PALEXIOU retard vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri silnej chronickej bolesti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Údaje po uvedení lieku na trh

Vykonali sa dve štúdie po uvedení lieku na trh zamerané na praktické používanie tapentadolu. Účinnosť tabliet tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním sa overovala v multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami s pacientmi s neuropatickým komponentom bolesti chrbtice v lubmálnej (dolnej) časti (KF5503/58). Zmiernenia priemernej intenzity bolesti boli podobné v skupine liečenej tapentadolom a v skupine liečenej komparátorom, t.j. užívanie kombinácie tabliet tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním a tabliet pregabalínu s okamžitým uvoľňovaním.

V otvorenom, multicentrickom, randomizovanom klinickom skúšaní s pacientmi s neuropatickým komponentom ťažkej chronickej bolesti chrbtice v lubmálnej (dolnej) časti (KF5503/60) sa tablety tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním spájali so signifikantnými zmierneniami priemernej intenzity bolesti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Priemerná biologická dostupnosť je po podaní jednorazovej dávky PALEXIE retard (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32 %. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované 3 až 6 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Od dávky závislé nárasty hodnôt AUC (najrelevantnejší parameter expozície pre liekové formy s predĺženým uvoľňovaním) sa pozorovali po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním v dávkach presahujúcich rozmedzie perorálnych terapeutických dávok.

Štúdie s opakovanými dávkami s dávkovacím rozmedzím dvakrát denne s použitím 86 mg až 172 mg tapentadolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním ukázali mieru kumulácie pre materskú látku približne o 1,5, ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zisteným polčasom rozpadu tapentadolu. Rovnovážne koncentrácie tapentadolu v sére sa dosiahnu na druhý deň liečby.

Vplyv jedla

Po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06359-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06361-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06362-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06363-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06364-PRE Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2014/06365-PRE Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2015/06539-ZME Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/05094-Z1B

tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 8 % a Cmax o 18 %. Toto zvýšenie spadá do normálnej interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov tapentadolu, a preto sa nepovažuje za klinicky relevantné. PALEXIA retard sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Tapentadol sa v organizme rozsiahlo distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem tapentadolu 540 +/- 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 %.

Metabolizmus

Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva. Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou s tvorbou glukuronidov. Po perorálnom podaní sa asi 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a 15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-glukuronyltransferáza (UGT), najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkom 3 % liečiva sa vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N-desmetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou. Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako glukuronidácia.

Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.

Eliminácia

Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 4 hodiny. Celkový klírens je 1530 +/- 177 ml/min.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Priemerná expozícia (AUC) tapentadolu je u starších pacientov (vo veku 65 – 78 rokov) v porovnaní s mladými dospelými pacientmi (vo veku 19 – 43 rokov) podobná, v skupine starších pacientov sa v porovnaní s mladými dospelými pacientmi pozorovala o 16 % nižšia priemerná Cmax.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s rôznym stupňom poruchy renálnej funkcie (od normálnej funkcie až po jej ťažké poškodenie) bola AUC a Cmax porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom renálneho poškodenia sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5-krát, resp. 2,5– a 5,5-krát vyššia ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetické parametre tapentadolu v skupine s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli AUC 1,7, Cmax 1,4 a t 1/2 1,2 v porovnaní s parametrami AUC 4,2, Cmax 2,5 a t 1/2 1,4 v skupine s normálnou funkciou pečene. Stupeň tvorby tapentadol-O-glukuronidu bol nižší u pacientov s vyšším stupňom poškodenia pečene.

Farmakokinetické interakcie

Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou. Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v čase ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiva sú všeobecne nižšie ako koncentrácie

potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky relevantné interakcie vyvolané glukuronidáciou nie sú pravdepodobné.

V klinických štúdiách farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu, naproxénu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických štúdiách s naproxénom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. o 57 %. Celkovo sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny klinický relevantný účinok na sérové koncentrácie tapentadolu.

Okrem toho sa vykonali štúdie interakcií tapentadolu s metoklopramidom a omeprazolom pre zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto štúdie rovnako nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.

Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapentadolu inhibovať alebo indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky relevantné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravdepodobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach proteínov nízka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amesov test nepreukázal genotoxicitu tapentadolu u baktérií. Pri vyšetrení chromozomálneho poškodenia in vitro sa pozorovali nejednoznačné výsledky, avšak pri opakovanom teste boli výsledky jednoznačne negatívne. Pri testovaní tapentadolu až do maximálne tolerovanej dávky a pri použití dvoch výstupov, chromozómového poškodenia a neplánovanej syntézy DNA, nebol tapentadol genotoxický in vivo. Dlhodobé štúdie na zvieratách nepreukázali možné kancerogénne riziko relevantné pre ľudí.

Tapentadol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ale pri vysokých dávkach bola znížená miera prežitia in utero. Nie je známe, či k tomu došlo prostredníctvom samca alebo samice. Tapentadol nepreukázal žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov po intravenóznej alebo subkutánnej expozícii, po podaní dávok vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Po intravenóznej dávke sa u potkanov pozorovalo zníženie miery prežitia in utero. Tapentadol vyvolal zvýšenie mortality mláďat F1 u potkanov po priamej expozícii prostredníctvom mlieka medzi 1. až 4. dňom po pôrode už v dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu u matky. Nepozorovali sa žiadne účinky na neurologicko-behaviorálne parametre. Vylučovanie do materského mlieka sa sledovalo u mláďat potkanov kŕmených samicami užívajúcimi tapentadol. Tapentadol a tapentadol-O-glukuronid pôsobil na mláďatá v závislosti od dávky. Z toho vyplýva, že sa tapentadol do mlieka vylučuje.