PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,00 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 1,699 mg perindoprilu a 0,625 mg indapamidu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 42,4 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biela podlhovastá bikonvexná tableta s deliacou ryhou a vyrazeným „PI“ na jednej strane (deliaca ryha medzi P a I).

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Zvyčajná dávka je jedna tableta PERINDASANU 2 mg/0,625 mg denne ako jednorazová dávka, ktorá sa užíva najlepšie ráno a pred jedlom. Ak nedôjde k úprave krvného tlaku počas jedného mesiaca liečby, dávka sa môže zdvojnásobiť.

Starší ľudia (pozri časť 4.4)

Liečba sa má začať pri zvyčajnej dávke jednou tabletou PERINDASANU 2 mg/0,625 mg d­enne.

Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min), je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min), má byť maximálna dávka PERINDASANU 2 mg/0,625 mg jedna tableta denne. U pacientov s klírensom kreatinínu vyšším ako alebo rovným 60 ml/min nie je potrebná úprava dávky. Obvyklé sledovanie lekárom bude zahŕňať časté sledovanie hladiny kreatinínu a draslíka.

Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie perindopriler­bumín/indapamid u pediatrickej populácie neboli doteraz stanovené. PERINDASAN 2 mg/0,625 mg sa u detí a dospievajúcich nemá používať.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Vzťahujúce sa na perindopril:

• – Precitlivenosť na perindopril alebo ktorýkoľvek iný ACE inhibítor

• – Angioedém (Quinckeho edém) spojený s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom v anamnéze

• – Vrodený/idiopatický angioedém

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Súbežné používanie Perindasanu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1)

Vzťahujúce sa na indapamid:

• – Precitlivenosť na indapamid alebo na ktorékoľvek iné sulfónamidy

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min)

• – Hepatálna encefalopatia

• – Ťažká porucha funkcie pečene

• – Hypokaliémia

• – Vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liečivami bez antiarytmického účinku, ktoré spôsobujú torsades de pointes (pozri časť 4.5)

• – Dojčenie (pozri časť 4.6).

Vzťahujúce sa na PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety:

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Na základe nedostatočných terapeutických skúseností sa PERINDASAN 2 mg/0,625 mg nemá používať u:

• – dialyzovaných pacientov

• – pacientov s dekompenzovaným zlyhávajúcim srdcom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Pri kombinácii nízkych dávok PERINDASANU 2 mg/0,625 mg nebolo pozorované významné zníženie nežiaducich reakcií vzťahujúcich sa na liek, v porovnaní s najnižším schválenými dávkami jednotlivých monokomponentných liekov, okrem hypokaliémie (pozri časť 4.8). Ak sa pacient súbežne vystaví účinku dvoch nových liečiv s antihyperten­zívnym účinkom, nie je možné vylúčiť výskyt zvýšenej frekvencie idiosynkratických reakcií. Aby sa toto riziko minimalizovalo, pacient má byť pozorne sledovaný.

Lítium

Kombinácia lítia s kombináciou perindoprilu a indapamidu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Vzťahujúce sa na perindopril:

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov, ktorí dostávali ACE inhibítory bola hlásená neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s fyziologickou funkciou obličiek a so žiadnymi inými faktormi spôsobujúcimi komplikácie, sa neutropénia objavuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s maximálnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom alebo s kombináciou týchto faktorov spôsobujúcich komplikácie, najmä ak už existuje predispozícia k poruche funkcie obličiek.

U niektorých z týchto pacientov sa objavili závažné infekcie, ktoré v malom počte prípadov nereagovali na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné sledovanie počtu bielych krviniek a pacienti majú byť poučení, aby akýkoľvek príznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka) hlásili.

Precitlivenos­ť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Toto môže nastať kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril okamžite vysadiť a má sa vykonať adekvátne sledovanie, aby za zabezpečilo úplné odstránenie príznakov pred prepustením pacienta.

V tých prípadoch, kedy sa opuch vzťahoval na tvár a pery, sa tento stav zvyčajne vrátil do pôvodného bez liečby, hoci použitie antihistaminík pomohlo pri zmiernení príznakov.

Angioedém spojený s opuchom hrtanu môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky a hrtan, ktoré by mohli spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa okamžite podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo vykonať opatrenie pre zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest u pacienta.

Pacienti čiernej pleti užívajúci ACE inhibítory v porovnaní s pacientmi bielej pleti hlásili zvýšenú incidenciu angioedému.

U pacientov s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, sa počas užívania ACE inhibítora môže vyskytnúť zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. U týchto pacientov sa objavila abdominálna bolesť (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch sa nevyskytol predchádzajúci angioedém tváre a hladiny C-1 esterázy boli fyziologické. Angioedém bol diagnostikovaný vyšetreniami, ktoré zahrňovali CT vyšetrenie brucha alebo ultrazvuk alebo pri chirurgickom výkone a príznaky vymizli po vysadení ACE inhibítora. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa vyskytuje abdominálna bolesť.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Objavili sa ojedinelé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli dlhodobé, život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie, keď užívali ACE inhibítory počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely a osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s alergiou, ktorí sú liečení desenzibilizáciou a má sa mu predísť u tých pacientov, ktorí podstupujú imunologickú liečbu jedom. Týmto reakciám sa však môže zabrániť dočasným vysadením ACE inhibítora na minimálne 24 hodín pred začiatkom liečby u pacientov, ktorí vyžadujú aj liečbu ACE inhibítormi a aj desenzibilizáciu.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL-aferézy

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) so sulfátom dextránu sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo pozastavením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Hemodialýza

U pacientov s dialýzou vysokopriepustnými membránami (napr. AN 69^®) a súbežne liečenými ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo iný typ liečiva s antihyperten­zívnym účinkom.

Draslík šetriace diuretiká, soli s obsahom draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, solí s obsahom draslíka sa vo všeobecnosti neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť sa majú prestaviť na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. V prípade potvrdenia gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Vzťahujúce sa na indapamid:

• V prípade poruchy funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká spôsobovať hepatálnu encefalopatiu. Ak sa toto objaví, má sa podávanie diuretika okamžite zastaviť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách boli hlásené prípady fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objaví fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu zastaviť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť časti vystavené slnečnému alebo umelému UVA žiareniu.

Opatrenia pri používaní

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Porucha funkcie obličiek

• V prípade ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých pacientov s hypertenziou bez už existujúcich zjavných poškodení obličiek a u ktorých krvné vyšetrenia obličiek dokazujú funkčné zlyhávanie obličiek, sa má liečba zastaviť a prípadne znovu začať, buď pri nízkych dávkach alebo len s jedným liečivom.

U týchto pacientov bude po dvoch týždňoch liečby lekárske vyšetrenie zvyčajne zahŕňať časté sledovanie hladiny draslíka a kreatinínu a následne každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Zlyhanie obličiek bolo hlásené najmä u pacientov so závažným zlyhávaním srdca alebo so základným zlyhaním obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov

Existuje riziko náhlej hypotenzie v prípade už existujúcej deplécie sodíka (najmä u jednotlivcov so stenózou renálnej artérie). Z tohto dôvodu sa majú vykonať systematické vyšetrenia na klinické príznaky deplécie elektrolytov a vody, ktoré sa môžu objaviť s opakujúcou sa epizódou hnačky alebo vracania. U takýchto pacientov sa má vykonať pravidelné sledovanie elektrolytov v plazme.

Výrazná hypotenzia si môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie izotonického roztoku chloridu sodného.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre pokračovanie v liečbe. Po opätovnej úprave uspokojivého krvného objemu a tlaku krvi sa môže s liečbou opäť začať, buď pri zníženej dávke alebo len s jedným z liečiv.

Hladiny draslíka

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, najmä u pacientov

s diabetes mellitus alebo u pacientov so zlyhávaním obličiek. Ako pri každom liečive

s antihyperten­zívnym účinkom s obsahom diuretika, má sa vykonávať pravidelné sledovanie hladín draslíka v plazme.

Pomocné látky

PERIDASAN 2 mg/0,625 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Vzťahujúce sa na perindopril

Kašeľ

Pri užívaní inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa hlásil suchý kašeľ. Je charakteristický svojím pretrvávaním a jeho vymiznutím po vysadení liečby. V prípade tohto príznaku sa má zvážiť iatrogénna etiológia. Ak sa napriek tomu preferuje predpísanie ACE inhibítora, má sa zvážiť pokračovanie v liečbe.

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu v monoterapii alebo v kombinácii u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo zlyhávania obličiek (v prípadoch zlyhávania srdca, deplécie vody a elektrolytov a pod.)

Výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón sa pozorovala najmä počas výraznej deplécie vody a elektrolytov (prísna diéta bez obsahu soli alebo dlhodobá liečba diuretikami) u pacientov, u ktorých bol na začiatku tlak krvi nízky, v prípadoch stenózy renálnej artérie, kongestívneho zlyhávania srdca alebo cirhózy s edémom a ascitom.

Blokovanie tohto systému inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, najmä pri prvom podaní a počas prvých dvoch týždňoch liečby, náhly pokles tlaku krvi a/alebo zvýšenie hladín kreatinínu v plazme, poukazujúcim na funkčné zlyhávanie obličiek. Toto môže mať občas náhly nástup, hoci zriedkavo a s rozdielnym časom do nástupu.

V takýchto prípadoch sa má potom liečba začať pri nízkych dávkach a postupne zvyšovať.

Starší ľudia

Pred začatím liečby sa má vyšetriť činnosť obličiek a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa má upraviť na základe odpovede krvného tlaku, najmä v prípadoch deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie (pozri časť 4.2).

Pacienti s diagnostikovanou aterosklerózou

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak osobitná opatrnosť sa vyžaduje na začiatku liečby nízkymi dávkami u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s nedostatočnou cirkuláciou v mozgu.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečba renovaskulárnej hypertenzie je revaskularizácia. Avšak u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou čakajúcich na chirurgickú korekciu alebo aj u pacientov, u ktorých nie je korekcia možná, môže byť použitie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu výhodné.

Ak sa PERINDASAN 2 mg/0,625 mg predpisuje pacientom so známou alebo predpokladanou stenózou renálnej artérie, liečba sa má začať nízkou dávkou v nemocničnom zariadení a musí sa sledovať činnosť obličiek a hladiny draslíka, keďže u niektorých pacientov môže dôjsť k funkčnému zlyhaniu obličiek, ktoré je po zastavení liečby zvyčajne reverzibilné.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov

Liečba pacientov so závažným zlyhávaním srdca (stupeň IV) alebo u pacientov s inzulín-dependentným diabetes mellitus (spojeným so spontánnou tendenciou k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pri nízkej úvodnej dávke pod prísnym lekárskym dohľadom. U pacientov s hypertenziou s koronárnou insuficienciou sa liečba betablokátormi nemusí prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k betablokátoru.

Pacienti s diabetom mellitus

U pacientov s diabetom mellitus po predchádzajúcej liečbe perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom, sa majú hladiny glykémie pozorne sledovať.

Etnické rozdiely

Tak ako pri iných inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu, aj perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní tlaku krvi u ľudí čiernej pleti, ako u belochov, pravdepodobne v dôsledku vyššej prevalencie stavov z nízkou hladinou renínu u populácie čiernej pleti s hypertenziou.

Chirurgický zákrok/anestézia

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobiť hypotenziu, najmä ak podávané anestetikum je látka s hypotenzívnym potenciálom. Odporúča sa preto, aby sa liečba dlhodobo pôsobiacimi inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako je napr. perindopril, podľa možnosti vysadila jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Stenóza aorty alebo mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Zlyhávanie pečene

ACE inhibítory sa zriedkavo spájali so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a vyvíja sa do prudkej nekrózy pečene a (niekedy) končí smrťou. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov liečených ACE inhibítormi, u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov, sa má liečba ACE inhibítorom zastaviť a má sa im venovať primeraná lekárska starostlivosť (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie draslíka v sére. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahrňujú pacientov s zlyhávaním obličiek, zhoršenou činnosťou obličiek, vekom ( > 70 rokov), diabetes mellitus, opakujúcimi sa stavmi, najmä s dehydratáciou, akútnou dekompenzáciou srdca, metabolickou acidózou a súbežným užívaním kálium šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnkov s obsahom draslíka alebo náhrad soli s obsahom draslíka; alebo tých pacientov, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladiny draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sul­fametoxazol). Užívanie doplnkov s obsahom draslíka, kálium šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka, môže najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k výraznému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv považuje za nevyhnutné, majú sa užívať s opatrnosťou a pri pravidelnom sledovaní hladín draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Vodno-elektrolytová rovnováha:

Hladiny sodíka

Tieto sa majú stanoviť pred začiatkom liečby, potom kontrolovať v pravidelných intervaloch. Všetky liečby diuretikami môžu spôsobiť pokles hladín sodíka, ktoré môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, a preto je nevyhnutná pravidelná kontrola. Stanovenie sa má častejšie vykonávať u starších pacientov a u pacientov s cirhózou pečene (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka

Hlavným rizikom pri tiazidových diuretikách a tiazidom príbuzných diuretikách je deplécia draslíka spojená s hypokaliémiou. Má sa predchádzať riziku vzniku znížených hladín draslíka (< 3,4 mmol/l) u niektorých vysoko rizikových populácií, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživení jednotlivci, ktorí užívajú alebo neužívajú viaceré lieky, pacienti s cirhózou s edémom a ascitom, pacienti s koronárnym ochorením a pacienti so zlyhávajúcim srdcom.

• V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko vzniku porúch srdcového rytmu.

• V prípade, že sa zistia nízke hladiny draslíka, potrebná je úprava.

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a dočasné zvýšenie hladín vápnika v plazme. Výrazne zvýšené hladiny vápnika môžu súvisieť s nediagnosti­kovaným hyperparatyre­oidizmom. V takýchto prípadoch sa má liečba pred vyšetrením činnosti prištítnej žľazy zastaviť.

Glukóza v krvi

U pacientov s diabetom mellitus je dôležité sledovanie glukózy v krvi, najmä ak sú hladiny draslíka nízke.

Kyselina močová

U pacientov s hyperurikémiou existuje zvýšená tendencia k záchvatom dny.

Činnosť obličiek a diuretiká

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len vtedy, ak je činnosť obličiek fyziologická alebo len mierne porušená (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l t.j. 220 ^mol/l u dospelého).

U starších pacientov sa po zvážení veku, telesnej hmotnosti a pohlavia pacienta, majú upraviť hodnoty hladín kreatinínu v plazme na základe Cockroftovho vzorca:

clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť

0,814 x hladina kreatinínu v plazme

kde: vek je vyjadrený v rokoch

telesná hmotnosť je vyjadrená v kg

hladina kreatinínu v plazme je vyjadrená v ^mol/l.

Tento vzorec sa vzťahuje na starších pacientov mužského pohlavia a u žien sa má upraviť vynásobením výsledku číslom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka, zapríčinená diuretikami na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Môže viesť k zvýšeným hladinám kyseliny močovej a kreatinínu v krvi. Toto prechodné zlyhávanie obličiek nemá žiadny nežiaduci následok u pacientov s fyziologickou činnosťou obličiek, avšak môže spôsobiť zhoršenie už existujúceho poškodenia obličiek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Spoločné pre perindopril a indapamid:

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča:

Lítium

Počas súbežnej liečby lítiom s ACE inhibítormi sa hlásilo reverzibilné zvýšenie toxicity a koncentrácií lítia v sére. Súbežné užívanie tiazidových diuretík môže ďalej zvyšovať hladiny draslíka a zvýšiť tým riziko toxicity lítia pri ACE inhibítoroch. Použitie kombinácie perindoprilu a indapamidu s lítiom sa neodporúča. Ak sa však kombinácia ACE inhibítora a diuretika preukáže ako nevyhnutná, má sa vykonávať pozorné sledovanie hladín lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu opatrnosť:

Baklofén

Zvýšenie antihypertenzívneho účinku. Potrebné je sledovať tlak krvi a činnosti obličiek a v prípade potreby upraviť dávky antihypertenzíva.

Nesteroidné protizápalové lieky (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej)

Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými protizápalovými liekmi (napr. kyselina acetylsalicylová pri dávkovacích režimoch proti zápalu, inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID), môže dôjsť k zníženiu antihypertenzívneho účinku. Súbežné užívanie ACE inhibítorov a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia činnosti obličiek, vrátane možného zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, najmä u pacientov s už existujúcou slabou činnosťou obličiek. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou najmä u starších pacientov. Na začiatku súbežnej liečby majú byť pacienti dostatočne hydratovaní a následne sa má zvážiť sledovanie činnosti obličiek v pravidelných intervaloch.

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

- Antidepresíva imipramínového typu (tricyklické antidepresíva), neuroleptiká

Zvýšený antihypertenzívny účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

- Kortikosteroidy, tetrakozaktid

Zníženie antihypertenzívneho účinku (retencia soli a vody zapríčinená kortikosteroidmi).

- Iné antihypertenzívne liečivá

Použitie iných antihypertenzívnych liekov s perindoprilom/in­dapamidom by mohlo viesť k aditívnemu účinku na zníženie tlaku krvi.

Vzťahujúce sa na perindopril:

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča:

- Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén v monoterapii alebo v kombinácii), draslík (soli)

ACE inhibítory znižujú stratu draslíka spôsobenú diuretikami. Kálium šetriace diuretiká napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky s obsahom draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka môžu viesť k výraznému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je na základe zdokumentovanej hypokaliémie indikované súbežné užívanie, majú sa užívať s opatrnosťou a pri častom sledovaní hladiny draslíka v sére a pomocou ECG.

- Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) s ACE inhibítormi, blokátormi receptora angiotenzínu II alebo aliskirénom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu opatrnosť:

- Antidiabetické liečivá (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy)

Hlásené pri kaptoprile a enalaprile.

Použitie ACE inhibítorov môže u pacientov s diabetes mellitus dostávajúcich liečbu inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi zvýšiť hypoglykemický účinok. Výskyt hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie v tolerancii glukózy s výsledným znížením potreby inzulínu).

- Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

- Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

- Kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol)

Pacientom na súbežnej liečbe kotrimoxazolom (trimetoprim/sul­fametoxazol) môže hroziť vyššie riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

- Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid

Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

- Anestetiká

ACE inhibítory môžu zvýšiť hypotenzívne účinky niektorých liekov s anestetickým účinkom.

- Diuretiká (tiazidy alebo kľučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže na začiatku liečby perindoprilom viesť k deplécii objemu a k riziku hypotenzie.

- Zlato

U pacientov liečených zlatom (nátriumauroti­omalát) podávaným injekčne a súbežnej liečbe ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo hlásené nitroidné reakcie (príznaky zahrňujú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje zvláštnu opatrnosť:

- Lieky, ktoré indukujú torsades de pointes

• V dôsledku rizika vzniku hypokaliémie sa má indamapid podávať s opatrnosťou v prípade, ak sa pridáva k liekom, ktoré indukujú torsades de pointes, ako napr. antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulprid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), ostatné neuroleptiká (pimozid); ostatné liečivá ako bepridil, cisaprid, difenamil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, vinkamín i.v., metadón, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby úprava: sledovanie QT-intervalu.

- Lieky znižujúce hladinu draslíka: amfotericín B (podávaný i.v.), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémovo podávané), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva Zvýšené riziko výskytu nízkych hladín draslíka (aditívny účinok).

Sledovanie hladín draslíka a v prípade potreby úprava; osobitné posúdenie sa vyžaduje v prípadoch liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

- Kardioglykozidy

Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa sledovať hladiny draslíka a ECG a liečba sa má v prípade potreby prehodnotiť.

Súbežné používanie, ktoré si vyžaduje určitú pozornosť:

- Metformín

Laktátová acidóza zapríčinená metformínom, spôsobená možným funkčným zlyhaním obličiek, vzťahujúcim sa na diuretiká a najmä na kľučkové diuretiká. Nepoužívajte metformín, ak hladiny kreatinínu v plazme presiahnu 15 mg/l (135 ^mol/l) u mužov a 12 mg/l (110 ^mol/l) u žien.

- Jódované kontrastné látky

• V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútneho zlyhávania obličiek, najmä ak sa používajú vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej látky sa má zabezpečiť rehydratácia.

- Vápnik (soli)

Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika do moču.

- Cyklosporín

Riziko zvýšených hladín kreatinínu s nezmenenými hladinami cirkulujúceho cyklosporínu, hoci sa nevyskytuje deplécia soli alebo vody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Pri posúdení účinkov jednotlivých zložiek na graviditu a dojčenie v tomto kombinovanom lieku sa PERINDASAN 2 mg/0,625 mg neodporúča počas prvého trimestra gravidity. PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je kontraindikovaný počas dojčenia. Má sa preto rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť užívanie PERINDASANU 2 mg/0,625 mg, po zvážení nevyhnutnosti tejto liečby pre matku.

Gravidita

Vzťahujúce sa na perindopril:

Užívanie ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra gravidity je kontraindikované

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika sa nemôže vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považuje za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívne antihypertenzívne liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. V prípade potvrdenia gravidity, sa má liečba ACE inhibítormi okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že vystavenie sa liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra indukuje u ľudí fetotoxicitu (znížená činnosť obličiek, oligohydramnión, oneskorená osifikácia lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhávanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii ACE inhibítormi od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola činnosti obličiek a lebky ultrazvukom.

Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory sa majú pozorne sledovať kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4)

Vzťahujúce sa na indapamid:

Dlhodobé vystavenie sa tiazidovým diuretikám počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť objem plazmy u matky ako aj uteroplacentárny prietok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a rozvoj retardácie. Okrem toho, po krátkodobej expozícii sa u novorodencov hlásili zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie.

Dojčenie

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je počas dojčenia kontraindikovaný.

Vzťahujúce sa na perindopril:

Keďže nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa užívania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa počas dojčenia neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi, najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Vzťahujúce sa na indapamid:

Indapamid sa u ľudí vylučuje do materského mlieka. Indapamid je veľmi podobný tiazidovým diuretikám, ktoré sa počas dojčenia spájali so znížením alebo dokonca potlačením laktácie. Môže sa objaviť precitlivenosť na lieky odvodené od sulfónamidov, hypokaliémia a nukleárny ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzťahujúce sa na perindopril, indapamid a PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety

Ani obidve liečivá samostatne ani PERINDASAN 2 mg/0,625 mg nemajú vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, avšak u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s inou antihypertenzívnou liečbou.

Výsledkom môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Podávanie perindoprilu inhibuje os renín-angiotenzín-aldosterón a vedie k zníženiu straty draslíka spôsobeného indapamidom. U dvoch percent pacientov liečených perindopril/in­dapamidom sa objavila hypokaliémia (hladina draslíka < 3,4 mmol/l).

Počas liečby boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky a boli usporiadané podľa nasledujúcej

frekvencie:

veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100);

zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy nervového systému

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy žlčníka a žlčových ciest

Poruchy kože a podkožného tkaniva

s predispozíciou k alergickým a astmatickým reakciám.

Purpura.

Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus.

Zriedkavé: zhoršenie psoriázy

Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov

syndróm. Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: zlyhávanie obličiek.

Veľmi zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté: impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia.

Menej časté: potenie.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

• – Deplécia draslíka s obzvlášť závažným znížením hladín draslíka u niektorých rizikových populácií (pozri časť 4.4).

• – Znížené hladiny sodíka s hypovolémiou, spôsobujúce dehydratáciu

• – Zvýšenie hladín kyseliny močovej a kreatinínu v plazme, ktoré je reverzibilné po zastaní liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípadoch stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej diuretikami, zlyhávania obličiek.

• – Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

Zriedkavé: Zvýšené hladiny vápnika v plazme.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Najpravdepodob­nejšou nežiaducou reakciou v prípade predávkovania je hypotenzia, niekedy spojená s nauzeou, vracaním, kŕčmi, závratmi, ospalosťou, duševnou zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa objaviť poruchy solí a vody (nízke hladiny sodíka, nízke hladiny draslíka).

Prvé opatrenie, ktoré sa má vykonať, predstavuje rýchle odstránenie užitého lieku (liekov) výplachom žalúdka a/alebo podaním živočíšneho uhlia, následne obnova rovnováhy tekutín a elektrolytov v špecializovanom centre dovtedy, kým sa neupravia na fyziologické.

Ak nastane výrazná hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy v ľahu s hlavou uloženou nižšie.

V prípade potreby sa môže podať intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného alebo sa môže použiť iná metóda doplnenia zníženého objemu.

Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, sa môže dialyzovať (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretiká. ATC kód: C09BA04

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg je kombináciou perindopriler­bumínu, inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu a indapamidu, diuretika chlórsulfamoylového typu. Jeho farmakologické vlastnosti sú odvodené od vlastností každého liečiva užívaného separátne, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liekov v prípade ich kombinácie.

Mechanizmus účinku

Vzťahujúci sa na PERINDASAN 2 mg/0,625 mg:

PERINDASAN 2 mg/0,625 mg vytvára aditívnu synergiu antihypertenzívnych účinkov dvoch liečiv.

Vzťahujúci sa perindopril:

Perindopril je inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorý premieňa angiotenzín I na na vazokonstrikčnú látku angiotenzín II; enzým navyše stimuluje sekréciu aldosterónu v kôre nadobličiek a stimuluje degradáciu vazodilatačnej látky bradykinínu na neaktívny heptapeptid. To vedie k:

• – redukcii sekrécie aldosterónu

• – zvýšeniu aktivity renínu v plazme, keďže aldosterón už nevyvoláva negatívnu spätnú odpoveď

• – zníženie celkového periférneho odporu s periférnym účinkom na krvné riečisko vo svaloch

• – vazodilatačným účinkom na cievy, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: znižuje predťaženie

• – znížením celkového periférneho odporu: znižuje doťaženie.

• – pokles plniaceho tlaku v ľavej a pravej komore

• – zníženie celkového periférneho odporu ciev

• – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu

• – zvýšenie miestneho prekrvenia v svale.

Zlepšenie preukázali aj výsledky záťažových testov.

Vzťahujúci sa na indapamid:

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým cyklom, farkamokologicky podobný diuretikám tiazidového typu. Indapamid inhibuje reabsorpciou sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje sekréciu sodíka a chloridov do moču a v menšej miere exkréciu draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem moču a má antihypertenzívny účinok.

Farmakodynamické účinky

Vzťahujúce sa na perindopril/in­dapamid:

U pacientov s hypertenziou, nezávisle od veku, vykazuje perindopril/in­dapamid od dávky závislý antihypertenzívny účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak počas ľahu alebo v stoji. Tento antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosahuje za menej ako jeden mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nesprevádza rebound fenomén. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu synergický antihypertenzívny účinok vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

• V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii PICXEL bol echograficky vyhodnocovaný účinok kombinácie perindopril/in­dapamid na hypertrofiu ľavej komory LVH oproti enalaprilu v monoterapii.

• V štúdii PICXEL boli náhodne vyberaní pacienti s hypertenziou s LVH (definované ako index masy ľavej komory (LVMI) > 120 g/m² u mužov a > 100 g/m² u žien) na liečbu kombináciou perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg alebo 10 mg enalaprilu raz denne počas jedného roka liečby. Dávky boli upravené na základe kontrolovania hodnôt krvného tlaku až do 8 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu alebo 40 mg enalaprilu raz denne. Iba 34 % pacientov zostalo pri liečbe s 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu (verzus 20 % pacientov s 10 mg enalaprilu).

Na konci liečby sa LVMI výraznejšie znížil v skupine perindopril/in­dapamid (-10,1 g/m²) v porovnaní so skupinou s enalaprilom (-1,1 g/m²) v celej randomizovanej populácii pacientov. Rozdiel v LVMI medzi skupinami bol –8,3 (95 % Cl (-11,5, – 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinok na LVMI sa dosiahol pri vysokých dávkach perindoprilu/in­dapamidu ako sú tie, ktoré sú schválené pre PERINDASAN 2 mg/0,625 mg tablety a PERINDASAN 4 mg/1,25 mg tablety

Čo sa týka krvného tlaku, odhadované hlavné rozdiely medzi skupinami v randomizovanej populácii boli –5,8 mmHg (95 % Cl (-7,9 – 3,7), p < 0,0001) pre systolický krvný tlak a –2,3 mmHg (95 % Cl ( –3,6 – 0,9), p < 0 ,0004) pre diasolický krvný tlak v prospech skupiny perindopril/in­dapamid.

Vzťahujúce sa na perindopril:

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie (miernej, stredne ťažkej alebo ťažkej). Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku sa pozorovalo v ľahu a v stoji.

Maximálny antihypertenzívny účinok po jednorazovej dávke je medzi 4. až 6. hodinou a udržiava sa počas 24 hodín.

Vyskytuje sa vysoký stupeň reziduálneho blokovania angiotenzín konvertujúceho enzýmu počas 24 hodín, približne 80 %.

U pacientov, ktorí reagovali sa fyziologický tlak krvi dosiahol po jednom mesiaci a bol udržiavaný bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziu rebound efekt.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

• V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Vzťahujúce sa na indapamid:

Indapamid v monoterapii má antihypertenzívny účinok, ktorý pretrváva 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzívny účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej kompliance a zníženiu celkového a arteriálneho periférneho cievneho odporu.

Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a diuretika príbuzného tiazidom prekročí, antihypertenzívny účinok dosiahne plató, kým nežiaduce príhody sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska indapamid u pacientov s hypertenziou:

• – neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol,

• – neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u pacientov s diabetes mellitus s hypertenziou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vzťahujúce sa na perindopril/in­dapamid:

Podávanie perindoprilu a indapamidu v kombinácii nespôsobuje zmenu v ich farmakokinetických vlastnostiach v porovnaní s ich separátnym podávaním.

Vzťahujúci sa na perindopril:

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosahuje po

1 hodine. Plazmatický polčas perindoprilu sa rovná 1 hodine.

Perindopril je proliečivo. 27 % podanej dávky perindoprilu prechádza do krvného riečiska vo forme perindoprilátu, aktívneho metabolitu. Okrem aktívneho perindoprilátu sa perindopril metabolizuje na päť ďalších metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosahuje počas 3 – 4 hodín.

Keďže príjem potravy znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj jeho biologickú dostupnosť, perindoprilerbumínu sa má užívať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Medzi dávkou perindoprilu a jeho množstvom v plazme bol dokázaný lineárny vzťah. Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, predovšetkým na angiotenzín konvertujúci enzým, ale závisí od koncentrácie.

Perindoprilát sa vylučuje močom a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, ustálený stav sa dosiahne počas 4 dní.

Eliminácia perindoprilátu sa u starších pacientov a tiež u pacientov so zlyhávaním srdca a obličiek znižuje. Pri zlyhávaní obličiek je potrebná úprava dávky v závislosti od stupňa poškodenia (klírens kreatinínu).

Klírens perindoprilátu pri dialýze je 70 ml/min.

U pacientov s cirhózou je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené a úprava dávky nie je preto potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Vzťahujúce sa na indapamid:

Indapamid sa rýchlo a úplne absorbuje z tráviaceho traktu.

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické bielkoviny je 79 %.

Polčas eliminácie je v rozmedzí 14 až 24 hodín (v priemere 18 hodín). Opakované podávanie nevedie k akumulácii. Eliminácia je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Farmakokinetické parametre sa u pacientov so zlyhávaním obličiek nemenia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Perindopril/in­dapamid má mierne zvýšenú toxicitu ako je toxicita jeho jednotlivých zložiek.

U potkanov sa renálne prejavy nezdajú byť potenciované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a toxické účinky u matiek sa zdajú byť u potkanov zvýšené (v porovnaní s perindoprilom).

Avšak tieto nežiaduce príhody sa objavili pri vysokých hladinách dávok, ktoré zodpovedajú veľmi výraznej hranici bezpečnosti v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami. Predklinické štúdie vykonané samostatne s perindoprilom a indapamidom nepreukázali genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxypropyl­betadex

monohydrát laktózy povidón K 25

kremičitá mikrokryštalická celulóza hydratovaný oxid kremičitý bezvodý koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

PVC/PVDC//Al blister v hliníkovom vrecku s vloženým vysúšadlom.

Po otvorení vrecka: 6 mesiacov.

Po otvorení vrecka uchovávajte pre teplote neprevyšujúcej 25°°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

PVC/PVDC//Al blister v hliníkovom vrecku s vloženým vysúšadlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blistre PVC/PVDC//Al blister v hliníkovom vrecku s vloženým vysúšadlom.

Veľkosti balenia: 7,10, 14, 20, 28, 30, 50, 50 × 1, 60, 90, 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0271/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. máj 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: