Perindopril PMCS 8 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Perindopril PMCS 8 mg

tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje perindoprilerbumín 8,000 mg (množstvo zodpovedajúce 6,676 mg perindoprilu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele šošovkovité tablety s deliacou ryhou, s priemerom 10 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypertenzia

Liečba hypertenzie.

Stabilné formy ischemickej choroby srdca

Zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod u pacientov so stabilnými formami ischemickej choroby srdca.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Dávku je potrebné určiť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a miery poklesu tlaku krvi.

Hypertenzia

Perindopril PMCS sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými triedami antihypertenzív (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Úvodná odporúčaná dávka je 4 mg raz denne ráno.

U pacientov so silno aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón (najmä s renovaskulárnou hypertenziou, depléciou solí a/alebo objemu, srdcovou dekompenzáciou alebo závažnou hypertenziou) môže dôjsť k nadmernému poklesu tlaku krvi po úvodnej dávke. U takýchto pacientov sa odporúča úvodná dávka 2 mg a s liečbou treba začínať pod lekárskym dohľadom.

Po jednom mesiaci liečby môže byť dávka zvýšená na 8 mg raz denne.

Po začatí liečby perindoprilom môže dôjsť k symptomatickej hypotenzii; s väčšou pravdepodobnosťou sa môže vyskytnúť u pacientov súbežne liečených diuretikami. Preto sa odporúča zvýšená opatrnosť, keďže títo pacienti môžu mať depléciu solí a/alebo objemu.

Ak je to možné, diuretikum má byť vysadené 2–3 dni pred začatím liečby perindoprilom (pozri časť

Schválený text k rozhodnutiu o predlžení, ev.č.: 2017/04424-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/02226-Z1B

4.4).

U hypertenzných pacientov, u ktorých nie je možné diuretikum vysadiť, sa má liečba perindoprilom začínať dávkou 2 mg. Renálne funkcie a hladina draslíka v sére sa majú monitorovať. Ďalšie dávkovanie perindoprilu má byť prispôsobené miere poklesu krvného tlaku. Ak je to potrebné, môže sa znovu začať s diuretickou liečbou.

U starších pacientov sa liečba má začínať dávkou 2 mg, ktorú je možné postupne zvýšiť na 4 mg po jednom mesiaci, v prípade potreby až na 8 mg v závislosti od renálnych funkcií (pozri tabuľku uvedenú nižšie).

Stabilné formy ischemickej choroby srdca

U pacientov so stabilnými formami ischemickej choroby srdca sa perindopril má začať podávať v dávke 4 mg raz denne počas dvoch týždňov, potom zvýšiť na 8 mg raz denne v závislosti od stavu renálnych funkcií a za predpokladu, že dávka 4 mg je dobre tolerovaná.

Starší pacienti majú dostať 2 mg raz denne počas jedného týždňa, potom 4 mg raz denne ďalší týždeň, pred zvýšením dávky až na 8 mg raz denne v závislosti od renálnych funkcií (pozri Tabuľku č. 1 „Úprava dávkovania pri poruche funkcie obličiek“). Dávka sa má zvýšiť, len ak je predchádzajúca nižšia dávka dobre tolerovaná.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek má byť dávka upravená podľa hodnôt klírensu kreatinínu, ako ukazuje nasledujúca tabuľka:

Tabuľka č. 1: Úprava dávkovania pri poruche funkcie obličiek

podávaná po dialýze.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pri dávke 2 mg a 4 mg sa majú použiť tablety s nižším obsahom liečiva.

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť použitia u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) nebola stanovená. Preto sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Spôsob podávania Perindopril PMCS sa odporúča užívať raz denne ráno pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na akýkoľvek iný ACE inhibítor;

• – angioneurotický edém v súvislosti s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE v anamnéze;

• – dedičný alebo idiopatický angioneurotický edém;

• – súbežné používanie Perindoprilu PMCS s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1);

• – druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stabilná ischemická choroba srdca

Ak sa počas prvého mesiaca liečby perindoprilom vyskytne príhoda nestabilnej anginy pectoris (závažná alebo nezávažná), má sa pred ďalším pokračovaním v liečbe vykonať starostlivé prehodnotenie pomeru prínos/riziko.

Hypotenzia

ACE inhibítory môžu spôsobiť náhly pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s hypertenziou bez komplikácií a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov so zníženým objemom, napr. po liečbe diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov so závažnou renínovou-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním so sprievodnou renálnou insuficienciou, alebo bez nej, bola zaznamenaná symptomatická hypotenzia. Najväčšia pravdepodobnosť jej vzniku je u pacientov s vážnejšími stupňami srdcového zlyhania, teda liečených vysokými dávkami slučkových diuretík, alebo u pacientov s hyponatriémiou alebo s poruchou renálnych funkcií. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa začiatok liečby a úprava dávkovania majú starostlivo monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8). Podobné opatrenia platia pre pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých výrazný pokles tlaku krvi môže vyústiť do infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody.

Ak dôjde k hypotenzii, pacienta treba uložiť do polohy ležmo a ak je to nutné, aplikovať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možno podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi zvýši po zväčšení objemu.

U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi, môže pri liečbe perindoprilom nastať ďalšie zníženie celkového tlaku krvi. Takýto účinok sa predpokladá a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť nutné zníženie dávky, alebo ukončenie podávania Perindoprilu PMCS.

Aortálna a mitrálna stenóza/hyper­trofická kardiomyopatia

Rovnako ako aj iné ACE inhibítory, perindopril má byť podávaný opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek

V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) má byť počiatočné dávkovanie perindoprilu upravené podľa pacientovho klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a následne podľa pacientovej odpovede na liečbu. U týchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia po začatí terapie ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu obličkových funkcií. V takejto situácii bolo zaznamenané akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, boli zaznamenané zvýšené hladiny hodnôt urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je zvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je tu zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálneho zlyhania. U týchto pacientov je potrebné liečbu začať pod prísnym lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a dávky zvyšovať opatrne. Vzhľadom na to, že liečba diuretikami môže napomáhať vzniku vyššie uvedených prejavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom má byť monitorovaná funkcia obličiek.

U niektorých hypertonikov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, najmä

Schválený text k rozhodnutiu o predlžení, ev.č.: 2017/04424-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/02226-Z1B

ak perindopril bol podávaný súbežne s diuretikom. S väčšou pravdepodobnosťou k tomu môže dôjsť u pacientov s preexistujúcou poruchou obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo Perindoprilu PMCS.

Hemodialyzovaní pacienti

Boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie u pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom. U týchto pacientov treba zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo antihypertenzíva z inej skupiny.

Transplantácia obličiek

Nie sú skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom po nedávnej transplantácii obličiek.

Hypersenzitivita/ angioedém

Boli pozorované zriedkavé prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu (pozri časť 4.8). Toto sa môže prejaviť kedykoľvek počas liečby. V takomto prípade musí byť Perindopril PMCS okamžite vysadený a má sa začať príslušné monitorovanie a pokračovať v ňom až do úplného vymiznutia symptómov. V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upraví bez liečby, hoci antihistaminiká môžu byť pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan s pravdepodobnou obštrukciou dýchacích ciest, okamžite treba poskytnúť akútnu liečbu. Tá má zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo zachovanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod starostlivým lekárskym dohľadom do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyššie percento výskytu angioedému u pacientov čiernej rasy než u príslušníkov iných rás.

Pacienti s angioedémom v anamnéze, nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi, môžu mať zvýšené riziko angioedému pri užívaní ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s nauzeou a vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre a s hladinami C-1 esterázy v norme. Angioedém bol diagnostikovaný pri vyšetreniach zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po ukončení podávania ACE inhibítorov. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov s bolesťou brucha užívajúcich ACE inhibítory.

Súbežné užívanie mTOR inhibítorov (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacientom na súbežnej liečbe mTOR inhibítormi (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) môže hroziť vyššie riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktické reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL), so síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktické reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie (napr. hymenoptera venom) sa zaznamenali anafylaktické reakcie. U týchto pacientov sa predišlo spomínaným reakciám dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto objavili znova.

Zlyhanie pečene

Užívanie ACE inhibítorov zriedkavo súviselo so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej pečeňovej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, je potrebné ukončiť podávanie ACE inhibítora a zostať pod Schválený text k rozhodnutiu o predlžení, ev.č.: 2017/04424-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/02226-Z1B vhodným lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/A­granulocytóza/Trom­bocytopénia/A­némia

Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich ACE inhibítory. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, ktorí sú liečení allopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známe preexistujúca porucha renálnych funkcií. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akúkoľvek známku infekcie (napr. zápal hrdla, horúčka).

Rasa

ACE inhibítory spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás. Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť menej účinný na zníženie tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, trvalý a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa má zobrať do úvahy ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anes­tézia

U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže perindopril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečbu treba vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné korigovať ju zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia

Pri liečbe ACE inhibítorom môže dôjsť k hyperkaliémii. K pacientom, u ktorých hrozí vznik hyperkaliémie, patria jedinci s obličkovou nedostatočnosťou, diabetom mellitus, hypoaldosteronizmom alebo pacienti súbežne užívajúci draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík, prípadne pacienti užívajúci iné liečivá súvisiace so zvýšením hladiny draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol, známy aj ako trimetoprim/sul­fametoxazol). Ak sa súbežné užívanie uvedených látok považuje za vhodné, odporúča sa pravidelné sledovanie hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti

U pacientov s diabetom mellitus, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, musí byť počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo monitorovaná glykémia (pozri časť 4.5, antidiabetiká).

Lítium

Všeobecne sa kombinácia lítia a perindoprilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace lieky, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka

Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liekov, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne podávať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby ACE inhibítormi nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa musí ihneď ukončiť, a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Diuretiká

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže po začatí liečby ACE inhibítorom dôjsť k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmom soli pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Draslík-šetriace lieky, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka

Aj keď hladina draslíka v sére zvyčajne ostáva v normálnom rozmedzí, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), imunosupresíva (napr. cyklosporín), blokátory angiotenzínového receptora, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa neodporúča kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú byť užívané s opatrnosťou a s častým monitorovaním hladín draslíka v sére.

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácii lítia a jeho toxicity. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže zvyšovať riziko toxicity lítia a ešte viac zväčšiť už zvýšené riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, je potrebné starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Nesteroidové antiflogistiká (NSA) vrátane kyseliny acetylsalicylovej > 3 g/deň

Podávanie nesteroidových antiflogistík môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Okrem toho NSA a ACE inhibítory majú aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére a môžu spôsobiť zhoršenie renálnych funkcií. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, a to najmä u pacientov so zníženou renálnou funkciou, ako sú starší alebo dehydratovaní pacienti.

Antihypertenzíva a vazodilatanciá

Súbežné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Antidiabetiká

Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu, perorálnych hypoglykemík) môže vyvolať zvýšenie účinku na zníženie glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento účinok sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Acetylsalicylová kyselina, trombolytiká, beta-blokátory, nitráty Perindopril môže byť používaný spolu s kyselinou acetylsalicylovou (ak sa používa ako trombolytikum), s trombolytikami, beta-blokátormi a/alebo nitrátmi.

Tricyklické antidepresíva/An­tipsychotiká/A­nestetiká

Súbežné použitie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Zlato

U pacientov liečených injekčne podávaným zlatom (nátriumauroti­omalát) a súbežnou liečbou inhibítorom ACE, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo hlásené nitritoidné reakcie (medzi symptómy patrí sčervenanie tváre, nauzea, vracanie a hypotenzia).

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom používaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

mTOR inhibítory (napr, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacientom na súbežnej liečbe mTOR inhibítormi môže hroziť vyššie riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol)

Pacientom na súbežnej liečbe kotrimoxazolom (trimetoprim/sul­fametoxazol) môže hroziť vyššie riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú celkom presvedčivé; napriek tomu nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má dokázaný bezpečnostný profil počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítorom sa musí ihneď ukončiť, a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že podávanie ACE inhibítora počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje humánnu fetotoxicitu (zníženie obličkových funkcií, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3.) V prípade, že už došlo k expozícii ACE inhibítora od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličkových funkcií a lebky. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť pozorne sledovaní kvôli hypotenzii (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Pretože nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa používania perindoprilu počas dojčenia, Perindopril PMCS sa neodporúča a je potrebné preferovať alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to hlavne počas dojčenia novorodencov a predčasne narodených detí.

Fertilita

Nezistil sa žiadny účinok na reprodukčné správanie alebo fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov je potrebné pamätať na to, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závraty alebo malátnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

• a. Prehľad bezpečnostného profilu

• b. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii len obmedzené informácie. Medzi symptómy súvisiace s predávkovaním ACE inhibítormi môžu patriť hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, anxieta a kašeľ.

Odporúčanou liečbou pri predávkovaní je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, pacienta treba uložiť do protišokovej polohy. Ak sú dostupné, môže byť zvážená liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril je možné odstrániť zo systémového krvného obehu hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba sa indikuje pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite majú byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácia kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ATC kód: C09AA04.

Mechanizmus účinku

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). Konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich vedľajšie účinky (napr. kašeľ).

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity

Schválený text k rozhodnutiu o predlžení, ev.č.: 2017/04424-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/02226-Z1B nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hypertenzia

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; spôsobuje zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez účinku na srdcovú frekvenciu.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení. Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4. a 6. hodinou po podaní jednej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87–100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne

v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média : lúmen malých artérií.

Súbežná terapia tiazidovými diuretikami má aditívny synergický účinok. Kombinácia ACE inhibítora a tiazidu znižuje tiež riziko hypokaliémie vyvolanej liečbou diuretikami.

Pacienti so stabilnými formami ischemickej choroby srdca

Účinky perindoprilu boli porovnávané s placebom u pacientov so stabilnými formami ischemickej choroby srdca bez klinických známok srdcového zlyhania.

Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.

Z 12 218 pacientov starších ako 18 rokov bolo zaradených 6 110 pacientov na perindopril 8 mg a 6 108 pacientov na placebo.

Hlavné hodnotiace kritérium bolo zložené z kardiovaskulárnej mortality, nefatálného infarktu myokardu, a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou.

Populácia v štúdii mala potvrdenú ischemickú chorobu srdca, preukázanú predchádzajúcim infarktom myokardu najmenej 3 mesiace pred skríningom, koronárnou revaskularizáciou najmenej 6 mesiacov pred skríningom, angiograficky potvrdenou stenózou (najmenej 70%-né zúženie jednej alebo viacerých hlavných koronárnych artérií), alebo pozitívnym záťažovým testom u mužov s anamnézou bolesti na hrudníku.

Sledovaná liečba bola pridávaná ku konvenčnej terapii, ktorá zahŕňala lieky používané na liečbu hyperlipidémie, hypertenzie a diabetu mellitus. Väčšina pacientov počas štúdie dostávala antiagregačné látky, hypolipidemiká a betablokátory. Na konci štúdie boli percentá pacientov, ktorí dostávali uvedenú sprievodnú liečbu nasledovné: 91 % – antiagregačné látky, 69 % – hypolipidemiká a 63 % – betablokátory.

Po sledovaní v priemere 4,2 roka, viedla liečba perindoprilom 8 mg raz denne k významnému zníženiu relatívneho rizika pôvodne skombinovaného hlavného hodnotiaceho kritéria o 20 % (95% interval spoľahlivosti [9,4; 28,6]): kardiovaskulárne príhody sa vyskytli u 488 (8,0 %) pacientov v skupine užívajúcej perindopril v porovnaní so 603 (9,9 %) pacientmi v skupine užívajúcej placebo (p = 0,0003). Prínos liečby bol zvlášť výrazný v súvislosti s nefatálnym infarktom myokardu ako jednej zo zložiek hlavného hodnotiaceho kritéria.

Zníženie rizika bolo konzistentné bez ohľadu na to, či pacienti mali alebo nemali hypertenziu, diabetes; a bez ohľadu na vek, pohlavie alebo anamnézu infarktu myokardu.

Dve rozsiahle randomizované kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov.

Schválený text k rozhodnutiu o predlžení, ev.č.: 2017/04424-PRE

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/02226-Z1B

Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami.

Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa perindopril absorbuje rýchlo a maximálna koncentrácia sa dosiahne

v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Biologická dostupnosť je 65 až 70 %.

Asi 20 % celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa konvertuje na perindoprilát, aktívny metabolit. Okrem aktívneho perindoprilátu má perindopril päť ďalších metabolitov, všetky sú neaktívne. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Maximálna koncentrácia perindoprilátu v plazme sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Vzhľadom na to, že príjem potravy spomaľuje konverziu perindoprilu na perindoprilát, a teda aj jeho biologickú dostupnosť, perindopril sa má užívať perorálne v jednej dennej dávke ráno pred jedlom.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,2 l/kg pre nenaviazaný perindoprilát. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na angiotenzín-konvertujúci enzým je menšia než 30 %), avšak závisí od koncentrácie.

Eliminácia

Perindoprilát sa vylučuje močom a polčas nenaviazanej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia perindoprilátu naviazaného na angiotenzín-konvertujúci enzým vedie k „efektívnemu“ eliminačnému polčasu 25 hodín, vyúsťujúceho po 4 dňoch do rovnovážneho stavu.

Po opakovanom podaní sa nezistila kumulácia perindoprilu.

Osobitné skupiny pacientov

Eliminácia perindoprilátu je u starších pacientov znížená, rovnako ako u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo zlyhaním obličiek. Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii je vhodná v závislosti od stupňa poruchy funkcie obličiek (podľa klírensu kreatinínu).

Klírens perindoprilátu pri dialýze je 70 ml/min (1,17 ml/s).

Kinetika perindoprilu je u pacientov s cirhózou zmenená: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu, avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri tiež časti 4.2 a 4.4).

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

Mutagenita sa v in vitro alebo in vivo štúdiách nepozorovala.

Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nezistili žiadne

známky embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupiny sa potvrdilo, že majú nežiaduci vplyv na neskoré štádiá vývoja plodu, čo vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom pri hlodavcoch a králikoch; boli pozorované renálne lézie a zvýšená perinatálna a postnatálna mortalita.

Fertilita nebola porušená ani u samcov ani u samíc potkanov.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza

oxid horečnatý ľahký

sodná soľ kroskarmelózy

manitol

magnéziumstearát

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blister (ALU/ALU), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosti balenia: 3 0 tabliet (3×10 tabliet)

60 tabliet (6×10 tabliet)

100 tabliet (10×10 tabliet)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s.

Telčská 377/1, Michle

140 00 Praha 4

Česká republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0220/13-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. mája 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie: