Perineva 8 mg tablety - súhrnné informácie

Perineva 8 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 8 mg perindopriler­bumínu, čo zodpovedá 6,676 mg perindoprilu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 120,8 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety sú biele až takmer biele, okrúhle (priemer 12 mm), mierne bikonvexné s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypertenzia

Liečba hypertenzie.

Stabilné formy ischemickej choroby srdca

Zníženie rizika srdcových príhod u pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávku je potrebné určiť individuálne podľa klinického stavu jednotlivého pacienta (pozri časť 4.4) a odpovede krvného tlaku.

Hypertenzia:

Perindopril môže byť používaný v monoterapii alebo v kombinácii s inými triedami antihypertenzív (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Odporúčaná úvodná dávka je 4 mg podaná raz denne ráno.

U pacientov so zvýšenou aktiváciou systému renín-angiotenzín-aldosterón (najmä s renovaskulárnou hypertenziou, depléciou solí a/alebo objemu, srdcovou dekompenzáciou alebo závažnou hypertenziou) môže dôjsť k nadmernému poklesu tlaku krvi po úvodnej dávke. U takýchto pacientov je odporúčaná úvodná dávka 2 mg a s liečbou treba začínať pod lekárskym dohľadom.

Po jednom mesiaci liečby môže byť dávka zvýšená na 8 mg raz denne.

Po začatí liečby perindoprilom môže dôjsť k symptomatickej hypotenzii; najmä u pacientov súbežne liečených diuretikami.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť, pretože títo pacienti môžu mať depléciu solí a/alebo objemu.

Ak je to možné, diuretikum by malo byť vysadené 2–3 dni pred začatím liečby perindoprilom (pozri časť 4.4).

U hypertenzných pacientov, u ktorých nie je možné diuretikum vysadiť, sa má liečba perindoprilom začínať dávkou 2 mg. Renálne funkcie a hladina draslíka v sére sa majú monitorovať. Ďalšie dávkovanie perindoprilu sa má prispôsobiť miere poklesu tlaku krvi. Ak je to potrebné, môže sa znovu začať s diuretickou liečbou.

U starších pacientov sa liečba má začínať dávkou 2 mg, ktorú je možné postupne zvýšiť na 4 mg po jednom mesiaci, v prípade potreby až na 8 mg v závislosti od renálnych funkcií (pozri tabuľku uvedenú nižšie).

Stabilné formy ischemickej choroby srdca:

Perindopril sa má začať podávať v dávke 4 mg raz denne počas dvoch týždňov, potom sa má zvýšiť na 8 mg raz denne v závislosti od stavu renálnych funkcií a za predpokladu, že 4 mg dávka je dobre tolerovaná.

Starší pacienti majú dostať 2 mg raz denne počas jedného týždňa, potom 4 mg raz denne ďalší týždeň, pred zvýšením dávky až na 8 mg raz denne v závislosti od renálnych funkcií (pozri Tabuľka č. 1 “Odporúčané dávkovanie pri poruche funkcie obličiek“). Dávka sa má zvyšovať iba v prípade, ak je predchádzajúca nižšia dávka dobre tolerovaná.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávkovanie upraviť podľa klírensu kreatinínu (ClCR), ako je uvedené v nasledujúcej Tabuľke č. 1.

Tabuľka č.1: Odporúčané dávkovanie pri poruche funkcie obličiek

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. Hemodialyzovaným pacientom sa má dávka podávať po dialýze.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Perinevy u detí a dospievajúcich nebola doteraz stanovená.

• V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Použitie u detí a dospievajúcich sa preto neodporúča.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie

Odporúča sa užívať perindopril raz denne ráno pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na ktorýkoľvek iný ACE inhibítor alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
• Angioedém v súvislosti s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE v anamnéze;
• Dedičný alebo idiopatický angioedém;
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6);
• Súbežné podávanie Perinevy s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stabilné formy ischemickej choroby srdca:

Ak sa v priebehu prvého mesiaca liečby perindoprilom objaví epizóda nestabilnej angíny pektoris (závažnejšia alebo aj menej závažná), má sa pred pokračovaním v liečbe starostlivo zvážiť miera prínosu/rizika.

Hypotenzia:

ACE inhibítory môžu spôsobiť náhly pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je pozorovaná zriedkavo u pacientov s hypertenziou bez komplikácií a s väčšou pravdepodobnosťou sa môže objaviť u pacientov s hypovolémiou, napr. spôsobenou liečbou diuretikami, obmedzením príjmu soli v strave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním so sprievodnou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola zaznamenaná symptomatická hypotenzia. Najväčšia pravdepodobnosť jej vzniku je u pacientov s závažnejšími stupňami srdcového zlyhania, ako dôsledok liečby vysokými dávkami slučkových diuretík, alebo u pacientov s hyponatriémiou alebo s poruchou renálnych funkcií. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa má začiatok liečby a úprava dávkovania starostlivo monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8). Podobné opatrenia platia pre pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by výrazný pokles tlaku krvi mohol vyústiť do infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody.

Ak dôjde k hypotenzii, pacienta treba uložiť do polohy ležmo a akje to nutné, aplikovať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možno podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi zvýši po zväčšení objemu.

U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi, môže pri liečbe perindoprilom nastať ďalšie zníženie systémového tlaku krvi. Takýto účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť nutné zníženie dávky, alebo vysadenie perindoprilu.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Aortálna a mitrálna stenóza, hypertrofická kardiomyopatia:

Rovnako ako aj iné ACE inhibítory, perindopril má byť podávaný opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne alebo obštrukciou prietoku ľavej komory (ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia).

Porucha funkcie obličiek:

V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) má byť počiatočné dávkovanie perindoprilu upravené podľa pacientovho klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a následne podľa pacientovej odpovede na liečbu. U týchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia po začatí terapie ACE inhibítormi viesť k ďalšej poruche obličkových funkcií. V takejto situácii bolo zaznamenané akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, boli zaznamenané zvýšené hladiny hodnôt urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je zvlášť pravdepodobné u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je tu zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov je potrebné liečbu začať pod prísnym lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a dávky zvyšovať opatrne. Vzhľadom na to, že liečba diuretikami môže prispievať k vzniku vyššie uvedených prejavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom má byť monitorovaná funkcia obličiek.

U niektorých hypertonických pacientov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, najmä ak bol perindopril podávaný súbežne s diuretikom. S väčšou pravdepodobnosťou k tomu môže dôjsť u pacientov s preexistujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo perindoprilu.

Hemodialyzovaní pacienti:

Boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie u pacientov dialyzovaných pomocou vysokoprietokových membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom. U týchto pacientov treba zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo antihypertenzíva z inej skupiny.

Transplantácia obličky:

Nie sú skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom po nedávnej transplantácii obličiek.

Precitlivenosť/ angioedém:

Boli hlásené zriedkavé prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana u pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu (pozri časť 4.8). Toto sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takomto prípade musí byť perindopril okamžite vysadený a má sa začať príslušné monitorovanie a pokračovať v ňom až do úplného vymiznutia symptómov.

V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, hoci sa antihistaminiká ukázali byť prospešné pri zmierňovaní symptómov.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže s pravdepodobnosťou spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, okamžite treba poskytnúť pohotovostnú liečbu. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod starostlivým lekárskym dohľadom do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

Pacienti s anamnézou angioedému, nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi, môžu mať zvýšené riziko angioedému pri užívaní ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo diagnostikovaný intestinálny angioedém. Títo pacienti udávali bolesť brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania), v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha, alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE inhibítorov. Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich ACE inhibítory s bolesťou brucha.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (e.g. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL):

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL), so síranom dextránu, vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie:

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie (napr. Hymenoptera venom) sa zaznamenali anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa predišlo spomínaným reakciám dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto opäť objavili.

Porucha funkcie pečene:

Užívanie ACE inhibítorov zriedkavo súviselo so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej pečeňovej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, je potrebné ukončiť užívanie ACE inhibítora a zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/A­granulocytóza/Trom­bocytopénia/A­némia:

Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich ACE inhibítory. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, ktorí sú liečení alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známa preexistujúca porucha renálnych funkcií. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).

Rasa:

ACE inhibítory spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás. Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť menej účinný v znižovaní tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ:

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, pretrvávajúci a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom má byť braný do úvahy ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anes­tézia:

U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie s látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže perindopril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečbu treba vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné korigovať ju zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia:

Zvýšenie hladiny draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (>70 rokov), nekontrolovaný diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia a metabolická acidóza alebo súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo užívanie iných liekov spôsobujúcich zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súbežná liečba vyššie spomenutými látkami javí ako vhodná, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti:

U pacientov s diabetom, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, musí byť počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo monitorovaná glykémia (pozri časť 4.5).

Lítium:

Všeobecne sa kombinácia lítia a perindoprilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka:

Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Laktóza:

Tablety Perinevy obsahujú laktózu (ako monohydrát laktózy). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita:

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak je však pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považované za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lieky indukujúce hyperkaliémiu

Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, draselné soli, draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptorov angiotenzínu II, nesteroidové antiflogistiká (NSAID), heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Kontraindikované súbežné použitie (pozri časti 4.3)

Aliskirén

U diabetických pacientov alebo pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zvyšuje riziko hyperkaliémie, zhoršuje funkcia obličiek a kardiovaskulárna morbidita a mortalita.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča (pozri časť 4.4)

Aliskirén

U iných pacientov, ako sú diabetickí pacienti a pacienti s poruchou funkcie obličiek, sa zvyšuje riziko hyperkaliémie, zhoršuje funkcia obličiek a kardiovaskulárna morbidita a mortalita.

Súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptorov angiotenzínu

V literatúre sa zaznamenalo, že u pacientov s preukázaným aterosklerotickým ochorením, srdcovým zlyhaním alebo diabetom s poškodením cieľových orgánov sa súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptorov angiotenzínu spája s vyššou frekvenciou hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zhoršenia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím samotnej látky systému renín-angiotenzín-aldosterón. Duálna inhibícia (napr. kombinácia inhibítora ACE s antagonistom receptorov angiotenzínu II) sa má obmedziť na individuálne definované prípady s dôkladným monitorovaním renálnych funkcií, hladín draslíka a krvného tlaku.

Estramustín

Riziko zvýšenia nežiaducich účinkov ako angioneurotický edém (angioedém).

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibítory mTOR (napr, sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

Draslík šetriace diuretiká (napr. triamterén, amilorid,…), soli draslíka

Hyperkaliémia (potenciálne smrteľná), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek (aditívne hyperkalemické účinky). Kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie rovnako indikované, majú byť používané s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére. Pre použitie spironolaktónu u srdcového zlyhania, pozri nižšie.

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré si vyžaduje osobitnú starostlivosť

Antidiabetiká (inzulíny, perorálne hypoglykemizujúce liečivá)

Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné podávanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemizujúce liečivá) môže spôsobiť zvýšenie účinku na zníženie hladiny glukózy v krvi s rizikom vzniku hypoglykémie. Tento jav sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Baklofén

Zvýšený antihypertenzný účinok. Monitorovanie krvného tlaku a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Diuretiká nešetriace draslík

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí majú depléciu objemu a/alebo solí, môže dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku po začatí liečby inhibítorom ACE. Možnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu soli pred začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.

Pri arteriálnej hypertenzii, kedy predchádzajúca liečba diuretikom môže spôsobiť depléciu solí/objemu, sa buď musí pred začatím liečby inhibítorom ACE vysadiť diuretikum, a v takom prípade sa potom môže znovu použiť diuretikum nešetriace draslík, alebo sa musí začať liečba inhibítorom ACE s nízkou a postupne sa zvyšujúcou dávkou.

Pri kongestívnom srdcovom zlyhaní liečenom diuretikom sa má začať liečba inhibítorom ACE s veľmi nízkou dávkou, prípadne po znížení dávky pridaného diuretika nešetriaceho draslík.

Vo všetkých prípadoch sa musí monitorovať funkcia obličiek (hladiny kreatinínu) počas prvých niekoľkých týždňov liečby inhibítorom ACE.

Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón)

Eplerenón a spironolaktón v dávkach medzi 12,5 mg až 50 mg denne a nízke dávky inhibítorov ACE: Pri liečbe srdcového zlyhania triedy II – IV (NYHA) s ejekčnou frakciou < 40 % a predchádzajúcou liečbou ACE inhibítormi a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie, potenciálne smrteľné, najmä v prípade nedodržania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

Pred začatím liečby touto kombináciou skontrolujte absenciu hyperkaliémie a poruchy funkcie obličiek.

Dôkladné monitorovanie kaliémie a kreatinémie sa odporúča v prvom mesiaci liečby raz týždenne na začiatku a potom raz za mesiac.

Nesteroidové antiflogistiká (NSAID) vrátane kyseliny acetylsalicylovej > 3 g/deň

Počas súbežného podávania ACE inhibítorov a nesteroidových antiflogistík (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Súbežné použitie ACE inhibítorov a NSAID môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť u pacientov s predošlou slabou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať opatrne, obzvlášť u starších ľudí. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú starostlivosť

Antihypertenzíva a vazodilatanciá

Súbežné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Gliptíny (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín)

U pacientov súbežne liečených inhibítorom ACE je vzhľadom na zníženie aktivity dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) gliptínom, zvýšené riziko angioedému.

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká

Súbežné použitie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Zlato

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli hlásené zriedkavo u pacientov liečených injekčným zlatom (nátriumauroti­omalát) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi v priebehu prvého trimestra gravidity boli nepresvedčivé, hoci nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika. Ak sa však pokračovanie liečby ACE inhibítormi považuje za nevyhnutné, pacientkam, ktoré plánujú graviditu sa liečba má zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Keď je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi má byť ihneď ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

O expozícii ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra je známe, že môže vyvolať humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak sa expozícia ACE inhibítormi vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola renálnych funkcií a lebky plodu. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú prísne sledovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Keďže nie sú k dispozícii žiadne informácie týkajúce sa používania perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a alternatívna liečba s lepšie stanoveným profilom bezpečnosti počas dojčenia je vhodnejšia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Perineva nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, obzvlášť na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzným liekom.

Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje znížená.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom sa pozorovali nasledovné nežiaduce účinky, ktoré sú zoradené podľa nasledovnej frekvencie:

• – veľmi časté (>1/10)

• – časté (>1/100 až <1/10)

• – menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky sú v rámci každej frekvencie uvedené v poradí so znižujúcou sa závažnosťou.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Menej časté: eozinofília.

Veľmi zriedkavé: zníženie hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, leukopénia/ne­utropénia, agranulocytóza alebo pancytopénia, hemolytická anémia u pacientov s vrodenou deficienciou G-6PDH (pozri časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy:

Menej časté*: hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5), hyperkaliémia, reverzibilná po vysadení (pozri časť 4.4), hyponatriémia.

Psychické poruchy:

Menej časté: poruchy nálady, poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté: bolesti hlavy, závraty, vertigo a parestézia

Menej časté*: somnolencia, synkopa.

Veľmi zriedkavé: zmätenosť.

Poruchy oka:

Časté: poruchy videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Menej časté*: palpitácie, tachykardia.

Veľmi zriedkavé: arytmia, angína pektoris (pozri časť 4.4), infarkt myokardu, pravdepodobne sekundárne v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev:

Časté: hypotenzia (a účinky súvisiace s hypotenziou).

Menej časté*: vaskulitída.

Veľmi zriedkavé: cievna mozgová príhoda,_prav­depodobne sekundárne v dôsledku nadmernej hypotenzie u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté: kašeľ, dyspnoe.

Menej časté: bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé: eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté: nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, poruchy chuti, dyspepsia, hnačka a zápcha.

Menej časté: sucho v ústach.

Veľmi zriedkavé: pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé: cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: vyrážka, pruritus.

Menej časté: angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).

Menej časté*: fotosenzitívne reakcie, pemfigoid.

Zriedkavé: zhoršenie psoriázy.

Veľmi zriedkavé: multiformný erytém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté: svalové kŕče.

Menej časté*: artralgia, myalgia.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté: renálna insuficiencia.

Veľmi zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: erektilná dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté: asténia.

Menej časté*: bolesť na hrudi, nevoľnosť, periférny edém, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Menej časté*: zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi.

Zriedkavé: zvýšenie bilirubínu v krvi, zvýšenie pečeňových enzýmov.

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu:

Menej časté*: pád.

* Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní pre nežiaduce účinky zistené zo spontánnych hlásení.

Klinické skúšania:

Počas randomizovanej fázy štúdie EUROPA boli zaznamenávané len závažné nežiaduce udalosti. Niekoľko pacientov malo skúsenosť so závažným nežiaducim účinkom: 16 (0,3 %) z 6 122 pacientov užívajúcich perindopril a 12 (0,2 %) z 6 107 pacientov užívajúcich placebo. U pacientov liečených perindoprilom sa hypotenzia vyskytla u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhla srdcová zástava u 1 pacienta. Viac pacientov bolo vyradených zo štúdie v dôsledku kašľa, hypotenzie alebo intolerancie na perindoprile ako tomu bolo v skupine s placebom (6,0 % (n=366) verzus 2,1 % (n=129)).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

O predávkovaní ľudí sú k dispozícii len obmedzené informácie. Medzi symptómy súvisiace s predávkovaním ACE inhibítormi môžu patriť hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, anxiozita a kašeľ.

Liečba

Odporúčanou liečbou pri predávkovaní je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, pacienta treba uložiť do polohy ležmo s vyvýšenými dolnými končatinami (protišoková poloha). Ak sú dostupné, môže byť zvážená liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril a perindoprilát sa môže zo systémového krvného obehu odstrániť hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba sa odporúča pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite majú byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácia kreatinínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, samotné, ATC kód: C09AA04.

Mechanizmus účinku

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín-konvertujúci enzým, ACE). Konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich vedľajšie účinky (napr. kašeľ). Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Farmakodynamické účinky

Hypertenzia

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; spôsobuje zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji. Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu systémového tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez účinku na srdcovú frekvenciu.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87–100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média : lúmen malých artérií.

Súbežná terapia tiazidovými diuretikami má aditívny synergický účinok. Kombinácia ACE inhibítora a tiazidu znižuje tiež riziko hypokaliémie vyvolanej liečbou diuretikami.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pacienti so stabilnými formami ischemickej choroby srdca

Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.

Z 12 218 pacientov starších ako 18 rokov bolo zaradených 6 110 pacientov na perindopril 8 mg a 6 108 pacientov na placebo.

Populácia v štúdii mala potvrdenú ischemickú chorobu srdca bez potvrdených klinických príznakov srdcového zlyhania. Celkovo 90 % pacientov v minulosti prekonalo infarkt myokardu a/alebo koronárnu revaskularizáciu. Väčšina pacientov počas štúdie bola liečená aj konvenčnou terapiou, vrátane antiagregačných látok, hypolipidemík a betablokátorov. Hlavným hodnotiacim kritériom účinnosti bola kombinácia kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zástavy srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba perindoprilom v dávke 8 mg raz denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľového ukazovateľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p <0,001).

U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo zaznamenané absolútne zníženie primárneho cieľového ukazovateľa v porovnaní s placebom o 2,2 %, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4 %(95 %CI [12,0; 31,6] -p <0,001).

Použitie v pediatrickej populácii:

Bezpečnosť a účinnosť perindoprilu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. V otvorenej neporovnávacej klinickej štúdii u 62 detí s hypertenziou vo veku 2 až 15 rokov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie > 30 ml/min/1,73 m2, dostávali pacienti perindopril s priemernou dávkou 0,07 mg/kg. Dávka bola individualizovaná podľa profilu pacienta a odpovede krvného tlaku až do maximálnej dávky 0,135 mg/kg/deň.

59 pacientov dokončilo obdobie troch mesiacov a 36 pacientov dokončilo predĺžené obdobie štúdie, t.j. boli sledovaní najmenej 24 mesiacov (priemerné trvanie štúdie: 44 mesiacov).

Systolický a diastolický krvný tlak zostal stabilný od zaradenia do štúdie až po posledné hodnotenie u pacientov, ktorí boli už liečení inými antihypertenzívami, a znížil sa u pacientov bez predchádzajúcej liečby.

Viac ako 75 % detí malo pri poslednom hodnotení systolický a diastolický krvný tlak pod 95. percentilom.

Bezpečnosť bola zhodná so známym bezpečnostným profilom perindoprilu.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a biotransformácia

Po perorálnom podaní sa perindopril absorbuje rýchlo a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prekurzor. 27 % podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu má perindopril päť ďalších metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna koncentrácia perindoprilátu v plazme sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Vzhľadom na to, že príjem potravy spomaľuje konverziu perindoprilu na perindoprilát, a teda aj jeho biologickú dostupnosť, perindopril sa má užívať perorálne v jednej dennej dávke ráno pred jedlom. Medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme bol dokázaný lineárny vzťah.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,2 l/kg pre nenaviazaný perindoprilát. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín-konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie.

Eliminácia

Perindoprilát sa vylučuje močom a terminálny polčas nenaviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Starší ľudia

Eliminácia perindoprilátu je u starších osôb znížená, ako aj u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo zlyhaním obličiek.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii je vhodná v závislosti od stupňa poruchy funkcie obličiek (podľa klírensu kreatinínu).

Dializačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Porucha funkcie pečene

Kinetika perindoprilu je u pacientov s cirhózou zmenená: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

Mutagenita sa v in vitro alebo in vivo štúdiách nepozorovala.

Štúdie reprodukčnej toxicity (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nezistili žiadne známky embryotoxicity alebo teratogenity. Napriek tomu sa pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, ako skupiny, potvrdilo, že majú nežiaduci vplyv na neskoré štádiá vývoja plodu.

U hlodavcov a králikov to viedlo k úmrtiu plodu a vrodeným abnormalitám (renálne lézie) ako aj k zvýšenej perinatálnej a postnatálnej mortalite.

V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hexahydrát chloridu vápenatého

monohydrát laktózy

krospovidón typ A

mikrokryštalická celulóza

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/Alu/PVC film, Al fólia) s 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0045/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. január 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: