Prindex 8 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Prindex 8 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu, čo zodpovedá 6,676 mg perindoprilu.

Pomocná látka so známym účinkom: 125,56 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biela okrúhla bikonvexná tableta, s označením „PP“ na jednej strane tablety a „8“ na druhej strane. Rozmery: 8 ± 0,10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypertenzia

Liečba hypertenzie.

Stabilné ochorenie koronárnych artérií

Zníženie rizika srdcových príhod u pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizácie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka má byť individualizovaná v závislosti od profilu pacienta (pozri časť 4.4) a odpovede krvného tlaku na liečbu.

Hypertenzia

Perindopril sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s antihyperten­zívami iných skupín (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Odporúčaná počiatočná dávka je 4 mg podávaná jedenkrát denne ráno.

U pacientov so silno aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón (hlavne s renovaskulárnou hypertenziou, depléciou solí a/alebo objemu, srdcovou dekompenzáciou alebo ťažkou hypertenziou) môže po podaní počiatočnej dávky dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku. U takýchto pacientov sa odporúča počiatočná dávka 2 mg a liečba sa má začať pod lekárskym dohľadom.

Po jednom mesiaci liečby sa táto dávka môže zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne.

Po začatí liečby Prindexom sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia a jej výskyt je pravdepodobnejší u pacientov, ktorí sú súbežne liečení diuretikami. Z tohto dôvodu sa odporúča opatrnosť, pretože títo pacienti môžu trpieť depléciou objemu a/alebo solí.

Ak je to možné, diuretikum sa má vysadiť 2 až 3 dni pred začatím liečby Prindexom (pozri časť 4.4).

U hypertenzných pacientov, u ktorých nie je možné diuretikum vysadiť, sa má liečba Prindexom začať dávkou 2 mg. Je potrebné monitorovať funkciu obličiek a hladiny draslíka v sére. Následná dávka Prindexu sa má upraviť podľa odpovede krvného tlaku na liečbu. V prípade potreby je možné znovu začať liečbu diuretikom.

U starších pacientov sa má liečba začať dávkou 2 mg, ktorá sa po jednom mesiaci môže postupne zvýšiť na 4 mg a potom, v prípade potreby, na 8 mg, a to v závislosti od funkcie obličiek (pozri nižšie uvedenú tabuľku).

Stabilné ochorenie koronárnych artérií

Liečba perindoprilom sa má začať dávkou 4 mg jedenkrát denne počas dvoch týždňov, ktorá sa potom zvýši na 8 mg jedenkrát denne, a to v závislosti od funkcie obličiek a pod podmienkou, že 4 mg dávka je dobre tolerovaná.

Starší pacienti majú užívať 2 mg jedenkrát denne počas jedného týždňa, potom 4 mg denne počas ďalšieho týždňa pred tým, ako sa dávka zvýši až na 8 mg jedenkrát denne v závislosti od funkcie obličiek (pozri tabuľku 1 „Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek“). Dávka sa má zvýšiť iba vtedy, ak je predchádzajúca nižšia dávka dobre tolerovaná.

Osobitné populácie:

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má určiť podľa klírensu kreatinínu, ako je uvedené nižšie v tabuľke 1:

Tabuľka 1: Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek Klírens kreatinínu (ml/min)

C1

30 < ClCR < 60

15 < clcR < 30

Hemodialyzovaní pacienti* clcR < 15 * Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. U pacientov na hemodialýze sa má dávka užívať po dialýze.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie. Preto sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Na vnútorné použitie.

Užívanie perindoprilu sa odporúča jeden krát denne, ráno pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na perindopril, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na ktorýkoľvek iný AcE inhibítor.
• Anamnéza angioedému súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou AcE inhibítorom.
• Dedičný alebo idiopatický angioneurotický edém.
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).
• Súbežné používanie perindoprilu s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie AcE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Látky, ktoré inhibujú mTOR alebo DPP-IV

Pacienti, ktorí súbežne užívajú liečbu inhibítorom mTOR (napr. temsirolimusom) alebo inhibítorom DPP-IV (napr. vildagliptínom) môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému. Pozornosť treba venovať pacientom u ktorých sa začína liečba inhibítormi mTOR alebo DPP-IV, pričom už ACE inhibítor užívajú.

Stabilné ochorenie koronárnych artérií

Ak sa počas prvého mesiaca liečby perindoprilom vyskytne epizóda nestabilnej anginy pectoris (bez ohľadu na to, či je alebo nie je závažná), pred pokračovaním liečby sa má vykonať dôkladné zhodnotenie pomeru medzi rizikom a prínosom.

Hypotenzia

ACE inhibítory môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. U pacientov s nekomplikovanou hypertenziou je symptomatická hypotenzia pozorovaná zriedkavo a jej výskyt je pravdepodobnejší u pacientov, ktorí trpia depléciou objemu, napríklad v dôsledku diuretickej liečby, diéty s obmedzeným príjmom soli, dialýzy, hnačky alebo dávenia, alebo ktorí majú ťažkú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časť 4.5 a časť 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním s pridruženou renálnou insuficienciou alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Jej výskyt je najpravdepodobnejší u pacientov so závažnejšími stupňami srdcového zlyhania, ktoré si vyžaduje používanie vysokých dávok slučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo poruchou funkcie obličiek. U pacientov vystavených zvýšenému riziku vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné dôkladne monitorovať začiatok liečby a úpravu dávky (pozri časť 4.2 a časť 4.8). Podobné opatrenia sa vzťahujú na pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo k cerebrovasku­lárnej príhode.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient má byť uložený do polohy ležmo na chrbte a v prípade potreby má dostať intravenóznu infúziu roztoku 9 mg/ml chloridu sodného (0,9 %). Prechodná hypotenzná reakcia nie je kontraindikáciou pre podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, len čo sa po zvýšení objemu krvný tlak zvýši.

U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže po podaní Prindexu dôjsť k ďalšiemu zníženiu systémového krvného tlaku. Takýto účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky Prindexu alebo jeho vysadenie.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne / hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako iné ACE inhibítory, Prindex sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtokového traktu ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek

V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má počiatočná dávka perindoprilu upraviť podľa pacientovho klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a potom v závislosti od pacientovej odpovede na liečbu. U takýchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežného lekárskeho postupu (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia, ku ktorej dôjde po začatí liečby ACE inhibítormi, viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek. V takejto situácii bolo hlásené akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, bolo pozorované zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, ktoré bolo zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je obzvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U takýchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom, a to s nízkymi dávkami a opatrnou titráciou dávky. Vzhľadom k tomu, že liečba diuretikami môže byť prispievajúcim faktorom k vzniku vyššie uvedených stavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby Prindexom je potrebné sledovať funkciu obličiek.

U niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného už existujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvyčajne miernemu a prechodnému zvýšeniu hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, obzvlášť vtedy, keď sa Prindex podával súbežne s diuretikom.

Výskyt tohto je pravdepodobnejší u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo Prindexu.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného druhu dialyzačnej membrány alebo podanie antihypertenzíva inej skupiny.

Transplantácia obličiek

Nie sú k dispozícii skúsenosti týkajúce sa použitia Prindexu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličiek.

Precitlivenos­ť/angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane Prindexu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Tento sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má Prindex ihneď vysadiť a má sa začať náležité monitorovanie, v ktorom sa má pokračovať až dovtedy, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, v ktorých opuch zasiahol tvár a pery, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli pri zmierňovaní príznakov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť smrteľný. V prípadoch, v ktorých je zasiahnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, s pravdepodobnou obštrukciou dýchacích ciest, sa musí ihneď poskytnúť urgentná liečba. Táto môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má zostať pod prísnym lekárskym dohľadom až dovtedy, kým nedôjde k úplnému a trvalému vymiznutiu príznakov.

Pacienti s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítorom môžu byť vystavení zvýšenému riziku vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítora (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo zaznamenaný intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nevoľnosti alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuku alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po zastavení podávania ACE inhibítorov.

Intestinálny angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov s bolesťou brucha, ktorí užívajú ACE inhibítory.

Súbežné užívanie inhibítorov mTOR (napr. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu)

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL aferéza)

U pacientov liečených ACE inhibítormi počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL aferézy) so síranom dextránu sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizač­nej liečby

U pacientov liečených ACE inhibítormi počas desenzibilizačnej liečby (napríklad jedom blanokrídlovcov) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U takýchto pacientov sa týmto reakciám predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnom opätovnom podaní lieku sa tieto reakcie vyskytli znovu.

Zlyhanie pečene

Podávanie ACE inhibítorov sa v zriedkavých prípadoch spájalo so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus zodpovedný za tento syndróm nie je známy. Pacienti, u ktorých sa počas liečby ACE inhibítormi rozvinie žltačka alebo nastane výrazné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, majú vysadiť ACE inhibítor a zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/A­granulocytóza/Trom­bocytopénia/A­némia

U pacientov liečených ACE inhibítormi bola hlásená neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov liečených imunosupresívami, u pacientov liečených alopurinolom alebo prokaínamidom alebo u pacientov s kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, obzvlášť pri prítomnosti už existujúcej poruchy funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu leukocytov a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akýkoľvek príznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).

Rasa

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy.

Tak ako iné ACE inhibítory, perindopril môže byť menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, možno kvôli vyššej prevalencii stavov s nízkou hladinou renínu v hypertenznej populácii čiernej pleti.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Tento kašeľ je typicky neproduktívny, perzistentný a vymizne po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anes­tézia

U pacientov, ktorí podstupujú závažný chirurgický zákrok, alebo počas anestézie látkami, ktoré vyvolávajú hypotenziu, môže Prindex blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak dôjde k hypotenzii a je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, možno ju korigovať zvýšením objemu.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie hladín draslíka v sére.

Rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie zahŕňajú pacientov s renálnou insuficienciou, so zhoršením funkcie obličiek, s vyšším vekom (>70 rokov), s diabetom mellitus, s pridruženými udalosťami, najmä dehydratáciou, akútnou srdcovou dekompenzáciou, metabolickou acidózou alebo pacienti súbežným užívaním draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktónu, eplerenónu, triamterénu alebo amiloridu), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka, ako aj pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré sú spojené so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Užívanie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viesť k významnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy i fatálne arytmie. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa používať s opatrnosťou a má sa často kontrolovať hladina draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom musí byť počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom pozorne monitorovaná glykemická kompenzácia (pozri časť 4.5).

Lítium

Kombinácia lítia a perindoprilu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík

Kombinácia perindoprilu a diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas tehotenstva. Pokiaľ je pokračujúca liečba ACE inhibítormi nevyhnutná, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Ak je tehotenstvo diagnostikované, liečba ACE inhibítormi musí byť okamžite zastavená, a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časť 4.3 a 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky indukujúce hyperkaliémiu:

Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskiren, draselné soli, draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptorov angiotenzínu-II, NSA, heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Kontraindikované súbežné použitie (pozri časti 4.3):

Aliskiren:

U diabetických pacientov alebo pacientov s poruchou funkcie obličiek sa zvyšuje riziko hyperkaliémie, zhoršuje funkcia obličiek a kardiovaskulárna morbidita a mortalita.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča (pozri časť 4.4):

Aliskiren:

U iných pacientov, ako sú diabetickí pacienti a pacienti s poruchou funkcie obličiek, sa zvyšuje riziko hyperkaliémie, zhoršuje funkcia obličiek a kardiovaskulárna morbidita a mortalita.

Súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptorov angiotenzínu:

V literatúre sa zaznamenalo, že u pacientov s preukázaným aterosklerotickým ochorením, srdcovým zlyhaním alebo diabetom s poškodením cieľových orgánov sa súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom receptorov angiotenzínu spája s vyššou frekvenciou hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zhoršenia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím samotnej látky systému renín-angiotenzín-aldosterón. Duálna inhibícia (napr. kombinácia inhibítora ACE s antagonistom receptorov angiotenzínu II) sa má obmedziť na individuálne definované prípady s dôkladným monitorovaním renálnych funkcií, hladín draslíka a krvného tlaku.

Estramustín:

Riziko zvýšenia nežiaducich účinkov ako angioneurotický edém (angioedém).

Draslík šetriace diuretiká (napr, triamterén, amilorid,…), soli draslíka:

Hyperkaliémia (potenciálne smrteľná), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek (aditívne hyperkaliemické účinky).

Kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie rovnako indikované, majú byť používané s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére. Použitie spironolaktónu pri srdcovom zlyhaní, pozri nižšie.

Látky, ktoré inhibujú mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) alebo DPP-IV

Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. temsirolimus) alebo inhibítormi DPP-IV (napr. vildagliptínom) môžu mať zvýšené riziko vzniku angioedému. Pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých sa začína liečba inhibítormi mTOR alebo DPP-IV, pričom už ACE inhibítor užívajú.

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že spôsobujú angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi bolo hlásené reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a jeho toxicity. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nevyhnutná, má sa pristúpiť k dôkladnému monitorovaniu hladín lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré si vyžaduje osobitnú starostlivosť:

Antidiabetiká (inzulíny, perorálne hypoglykemizujúce látky):

Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné podávanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemizujúce látky) môže spôsobiť zvýšenie účinku na zníženie hladiny glukózy v krvi s rizikom vzniku hypoglykémie. Tento jav sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Baklofén:

Zvýšený antihypertenzný účinok. Monitorovanie krvného tlaku a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Diuretiká nešetriace draslík:

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí majú depléciu objemu a/alebo solí, môže dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku po začatí liečby inhibítorom ACE. Možnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.

Pri arteriálnej hypertenzii, kedy predchádzajúca liečba diuretikom môže spôsobiť depléciu solí/objemu, sa buď musí pred začatím liečby inhibítorom ACE vysadiť diuretikum, a v takom prípade sa potom môže znovu použiť diuretikum nešetriace draslík, alebo sa musí začať liečba inhibítorom ACE s nízkou a postupne sa zvyšujúcou dávkou.

Pri kongestívnom srdcovom zlyhaní liečenom diuretikom sa má začať liečba inhibítorom ACE s veľmi nízkou dávkou, prípadne po znížení dávky pridaného diuretika nešetriaceho draslík.

Vo všetkých prípadoch sa musí monitorovať funkcia obličiek (hladiny kreatinínu) počas prvých niekoľkých týždňov liečby inhibítorom ACE.

Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spirónolaktón):

Eplerenón a spironolaktón v dávkach medzi 12,5 mg až 50 mg denne a nízke dávky inhibítorov ACE: Pri liečbe srdcového zlyhania triedy II – IV (NYHA) s ejekčnou frakciou < 40 % a predtým liečbou inhibítormi ACE a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie, potenciálne smrteľné, najmä v prípade nedodržania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

Pred začatím liečby touto kombináciou skontrolujte absenciu hyperkaliémie a poruchy funkcie obličiek.

Dôkladné monitorovanie kaliémie a kreatinémie sa odporúča v prvom mesiaci liečby raz týždenne na začiatku a potom raz za mesiac.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane kyseliny acetylsalicylovej, > 3 g/deň:

Pri podávaní inhibítorov ACE súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová pri protizápalovom dávkovaní, inhibítory COX-2 a neselektívne NSA) sa môže oslabiť antihypertenzný účinok. Súbežné používanie inhibítorov ACE a NSA môžu viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia sérovej hladiny draslíka, predovšetkým u pacientov so slabou preexistujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať opatrne, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnej funkcie po začatí súbežnej liečby a potom pravidelne.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú starostlivosť:

Antihypertenzíva a vazodilatanciá:

Súbežné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzné účinky perindoprilu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Gliptíny (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín):

Zvýšené riziko angioedému, vzhľadom na dipeptidylpeptidázu IV (DPP-IV) znížená aktivita gliptínu u pacientov súbežne liečených inhibítorom ACE.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) inhibítormi ACE, antagonistami angiotenzínového receptora alebo aliskirenom:

Údaje z klinických štúdií preukázali, že duálna inhibícia sysému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom kombinovaného použitia ACE inhibítorov, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu je spojená s vyššou frekvenciou nežiaducich príhod, ako je hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím jedného liečiva pôsobiaceho na RAAS (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Tricyklické antidepresíva/An­tipsychotiká/A­nestetiká

Súbežné používanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.

Zlato

U pacientov, ktorí sa súbežne liečili injekčne podávaným zlatom (aurotiomalát sodný) a ACE inhibítormi vrátane perindoprilu (boli hlásené nitritoidné reakcie (príznaky zahŕňajú sčervenanie tváre, nevoľnosť, vracanie a hypotenziu).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Používanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Používanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť.

Pokiaľ je pokračujúca liečba ACE inhibítormi nevyhnutná, pacientky plánujúce otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má overený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Ak je tehotenstvo diagnostikované, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite prerušiť, a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že dlhodobejšie vystavenie ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra tehotenstva vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú dôkladne pozorovať pre možnosť hypotenzie (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia Prindexu počas dojčenia,Prindex sa neodporúča užívať u dojčiacich žien a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom, najmä u dojčenia novorodencov alebo u predčasne narodených detí.

Fertilita

Nie je žiadny účinok na reprodukciu alebo fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Prindex nemá žiadny priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale najmä na začiatku liečby alebo v kombinácii s inými antihypertenznými liekmi sa môžu v súvislosti s nízkym tlakom u pacientov objaviť individuálne reakcie.

Ich dôsledkom môže byť porušená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

• a. Súhrn bezpečnostného profilu

• b. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované počas klinických skúšaní s perindoprilom a/alebo po uvedení lieku na trh a sú zoradené podľa nasledujúcich kategórií frekvencie:

veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Frekvencia vypočítaná z klinických štúdií nežiaducich účinkov zistených zo spontánnych hlásení

Klinické štúdie

Počas obdobia náhodne pridelenej liečby v štúdii EUROPA boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce udalosti. Nízky počet pacientov mal závažné nežiaduce účinky: u 16 (0,3%) z 6122 pacientov liečených perindoprilom a u 12 (0,2%) z 6107 pacientov liečených placebom. U pacientov liečených perindoprilom bola hypotenzia pozorovaná u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhle zastavenie srdca u 1 pacienta. Kvôli kašľu, hypotenzii alebo inej neznášanlivosti bolo zo štúdie predčasne vyradených viac pacientov liečených perindoprilom ako pacientov liečených placebom, 6,0% (n=366) oproti 2,1% (n=129).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Príznaky súvisiace s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.

Odporúčaná liečba predávkovania pozostáva z podania intravenóznej infúzie 9 mg/ml roztoku chloridu sodného (0,9%). Ak dôjde k hypotenzii, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Môže sa zvážiť aj liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenóznym podaním katecholamínov, ak je k dispozícii. Perindopril je možné odstrániť zo systémového obehu hemodialýzou (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Hemodialyzovaní pacienti). Kardiostimulačná liečba je indikovaná pri bradykardii nereagujúcej na liečbu. Je potrebné nepretržité monitorovanie životných funkcií, koncentrácií elektrolytov a kreatinínu v sére.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, perindopril.

ATC kód: C09A A04

Mechanizmus účinku

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín konvertujúci enzým, ACE). Konvertujúci enzým, alebo kináza, je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčne pôsobiaci angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozklad vazodilatančne pôsobiaceho bradykinínu na neaktívny heptapeptid.

Inhibícia ACE vedie k zníženiu hladiny angiotenzínu II v plazme, čo má za následok zvýšenie aktivity renínu v plazme (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženie sekrécie aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE má za následok aj zvýšenie aktivity cirkulujúceho a lokálneho systému kalikreín-kinín (a tým zároveň aktiváciu prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie krvného tlaku a je čiastočne zodpovedný za niektoré z ich vedľajších účinkov (napr. kašeľ).

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ďalšie metabolity nevykazujú in vitro žiadnu inhibíciu ACE aktivity.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hypertenzia

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: ľahkej, stredne ťažkej, ťažkej; pozorované je zníženie systolického a diastolického krvného tlaku v polohe ležmo na chrbte, aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu krvného tlaku. V dôsledku toho sa zvýši periférny prietok krvi, a to bez účinku na srdcovú frekvenciu.

Prietok krvi obličkami sa spravidla zvyšuje, pričom rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) je zvyčajne nezmenená.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 až 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti zodpovedá približne 87–100% účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu krvného tlaku dochádza rýchlo. U pacientov odpovedajúcich na liečbu sa normalizácia krvného tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U človeka boli preukázané vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média: lúmen malých artérií.

Prídavná liečba tiazidovým diuretikom vedie k synergii aditívneho typu. Kombinácia ACE inhibítora a tiazidu taktiež znižuje riziko hypokaliémie vyvolanej liečbou diuretikom.

Pacienti so stabilným ochorením koronárnych artérií

Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia trvajúca 4 roky.

Dvanásťtisícdves­toosemnástim (12 218) pacientom starším ako 18 rokov bola náhodne pridelená liečba perindoprilom v dávke 8 mg (n=6110) alebo placebom (n=6108).

Populácia v štúdii mala preukázané ochorenie koronárnych artérií bez výskytu klinických príznakov srdcového zlyhania. Celkovo 90% pacientov malo v anamnéze infarkt myokardu a/alebo koronárnu revaskularizáciu. Väčšina pacientov dostávala skúšaný liek navyše ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej inhibítory krvných doštičiek, hypolipidemiká a betablokátory.

Hlavným kritériom účinnosti bola kombinácia kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba perindoprilom v dávke 8 mg jedenkrát denne viedla k významnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľového ukazovateľa o 1,9% (zníženie relatívneho rizika o 20% (95% IS [9,4; 28,6]-p<0,001).U pa­cientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizáciou bolo v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľového ukazovateľa o 2,2% zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika o 22,4% (95% IS [12,0; 31,6] – p<0,001).

Použitie v pediatrickej populácii

Bezpečnosť a účinnosť perindoprilu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená. V otvorenej neporovnávacej klinickej štúdii u 62 detí s hypertenziou vo veku 2 až 15 rokov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie > 30 ml/min/1,7­3 m², dostávali pacienti perindopril s priemernou dávkou 0,07 mg/kg. Dávka bola individualizovaná podľa profilu pacienta a odpovede krvného tlaku až do maximálnej dávky 0,135 mg/kg/deň.

59 pacientov dokončilo obdobie troch mesiacov a 36 pacientov dokončilo predĺžené obdobie štúdie, t.j. boli sledovaní najmenej 24 mesiacov (priemerné trvanie štúdie: 44 mesiacov).

Systolický a diastolický krvný tlak zostal stabilný od zaradenia do štúdie až po posledné hodnotenie u pacientov, ktorí boli už liečení inými antihypertenzívami a znížil sa u pacientov bez skúsenosti s liečbou. Viac ako 75 % detí malo pri poslednom hodnotení systolický a diastolický krvný tlak pod 95. percentilom.

Bezpečnosť bola zhodná so známym bezpečnostným profilom perindoprilu.

Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie ACE inhibítora a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe ACE inhibítorom alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny.Plaz­matický polčas perindoprilu sa rovná jednej hodine.

Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu dosiahne krvné riečisko ako účinný metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu, perindopril tvorí ešte ďalších päť metabolitov, všetky neaktívne. Maximálne plazmatické koncentrácie perindoprilátu sa dosiahnu počas 3 až 4 hodín.

Keďže príjem potravy znižuje konverziu na perindoprilát, a tým aj biologickú dostupnosť, Prindex sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Medzi dávkou perindoprilu a jeho obsahom v plazme je preukázaná lineárna súvislosť.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,2l/kg pre neviazaný perindoprilát. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20%, principiálne na na enzým konvertujúci angiotenzín, ale je závislý od koncentrácie.

Eliminácia

Perindoprilát sa eliminuje močom a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, rovnovážny stav sa dosiahne počas 4 dní.

Osobitné populácie

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších pacientov a taktiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Pri renálnej insuficiencii sa dávka upravuje podľa stupňa poruchy obličiek (klírens kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu sa rovná 70 ml/min.

U pacientov s cirhózou je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené a preto nie je potrebná úprava dávky (pozri aj časť 4.2 a časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) boli cieľovým orgánom obličky, u ktorých došlo k reverzibilnému poškodeniu.

• V štúdiách in vitro alebo in vivo nebola pozorovaná mutagenita.

Štúdie reprodukčnej toxicity (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne znaky embryotoxicity alebo teratogenity. Bolo však dokázané, že inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako skupina, majú u hlodavcov a králikov nežiaduci účinok na neskorý vývoj plodu, následkom ktorého je úmrtie plodu a vrodené chyby: boli pozorované renálne lézie a zvýšená perinatálna a postnatálna mortalita.

• V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

koloidný oxid kremičitý bezvodý mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy magnéziumstearát

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blistre.

Veľkosť balenia: 14, 20, 28, 30, 56 a 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvezdova 1716/2b

140 78 Praha 4

Česká republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0425/08-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. augusta 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. septembra 2013