Prograf 5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Prograf 1 mg

Prograf 5 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly

Každá kapsula Prograf 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu (ako monohydrát).

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 61,35 mg

Potlač použitá na označenie obsahuje stopové množstvo sójového lecitínu (0,48 % celkového množstva potlače).

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly

Každá kapsula Prograf 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu(ako monohydrát).

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 123,60 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly

Tvrdé kapsuly

Nepriesvitné biele kapsuly z tvrdej želatíny označené „1 mg“ a „(f) 617“ obsahujúce biely prášok.

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly

Tvrdé kapsuly

Nepriesvitné sivo-červené kapsuly z tvrdej želatíny označené „5 mg“ a „(f) 657“ obsahujúce biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu príjemcov štepu pečene, obličiek a srdca.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Prografom si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať liek a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu môžu iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a s manažmentom pacientov po transplantácii.

Náhodná, neúmyselná alebo nekontrolovaná zámena liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním spravidla nie je bezpečná. Môže viesť k rejekcii štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov, vrátane nedostačujúcej alebo nadmernej imunosupresie z dôvodu klinicky závažných rozdielov v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny v liekovej forme alebo v režime sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie (pozri časti 4.4 a 4.8). Po prechode na ktorúkoľvek alternatívnu formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie hladín liečiva a upraviť dávkovanie kvôli udržaniu rovnakej systémovej expozície takrolimu.

Všeobecné odporúčania

Počiatočné odporúčané dávkovanie uvedené ďalej, slúži len ako návod. Dávkovanie Prografu má byť v prvom rade založené na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené sledovaním jeho hladiny v krvi (pozri ďalej na odporúčané cieľové koncentrácie v plnej krvi). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.

Prograf sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Dávkovanie sa zvyčajne môže začať perorálne; ak je to potrebné, obsah kapsuly sa suspenduje vo vode, podáva sa nazogastrickou sondou. Prograf sa bežne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi v počiatočnom pooperačnom období. Dávka Prografu sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podávania

Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených dávkach (ráno a večer). Kapsuly sa musia užiť ihneď po vybratí z blistra. Pacient má byť upozornený, aby nezjedol vysušovadlo. Kapsuly sa majú prehltnúť s tekutinou (pokiaľ možno s vodou).

Kapsuly sa majú obvykle užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2).

Trvanie liečby

Na potlačenie rejekcie štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie je možné určiť žiadne limity na trvanie perorálnej liečby.

Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí

Perorálna terapia Prografom sa má začať podaním dávky 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať približne 12 hodín od ukončenia operácie. Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne v dávke 0,01 – 0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

Profylaxia rejekcie transplantátu – deti

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podanie, liečba sa má začať intravenózne, v dávke 0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky Prografu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu Prografom. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba rejekcie – dospelí a deti

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu, doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku Prografu znížiť.

Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia obličiek

Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí

Perorálna terapia Prografom sa má začať podaním dávky 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 24 hodín od ukončenia operácie.

Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne v dávke 0,05 – 0,10 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.

Profylaxia rejekcie transplantátu – deti

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podanie, liečba sa má začať intravenózne, v dávke 0,075 – 0,100 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky Prografu sa v období po transplantácii znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na duálnu liečbu, ktorej základom je Prograf. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba rejekcie – dospelí a deti

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu, doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku Prografu znížiť.

Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie u osobitých skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia srdca

Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí

Prograf sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oneskorený začiatok liečby Prografom) alebo u klinicky stabilizovaných pacientov bez indukcie protilátkou.

Po indukcii protilátkou sa má perorálna terapia Prografom začať podaním dávky 0,075 mg/kg/deň rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 5 dní od ukončenia operácie, ihneď ako je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne v dávke 0,01 – 0,02 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.

Bol publikovaný alternatívny postup, kde bol perorálny takrolimus podaný do 12 hodín po operácii. Tento prístup bol určený pre pacientov bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia).

• V spomínanom prípade bola použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň

v kombinácii s mykofenolát mofetilom a kortikosteroidmi alebo sirolimom a kortikosteroidmi.

Profylaxia rejekcie transplantátu – deti

• V pediatrickej transplantácii srdca sa Prografpoužíva buď s indukciou protilátkou alebo bez nej. Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba Prografom začína intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie, s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu v plnej krvi 15 – 25 ng/ml. Pacienti majú prejsť na perorálnu liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín od ukončenia intravenóznej liečby.

Ak sa po indukcii protilátkou liečba Prografom začína perorálne, odporúčaná počiatočná dávka 0,10 –0,30 mg/kg/deň sa podáva rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky Prografu sa zvyčajne v období po transplantácii znižujú. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba rejekcie – dospelí a deti

Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu, doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-/polyklonálnych protilátok.

U dospelých pacientov po prechode na Prografsa má počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).

U pediatrických pacientov po prechode na Prograf sa má počiatočná perorálna dávka 0,20 –

0,30 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).

Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – liečba rejekcie, iné aloštepy

Odporúčané dávkovanie pre transplantáciu pľúc, pankreasu a čreva je založené na obmedzených údajoch klinického skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa Prografpoužil v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 – 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čriev v počiatočnej perorálnej dávke

0,3 mg/kg/deň.

Stanovenie dávky u osobitných skupín pacientov

Pacienti s poruchou pečene

U pacientov so závažnou poruchou pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa hladiny liečiva v krvi na konci dávkovacieho intervalu udržali v odporúčanom cieľovom rozpätí.

Pacienti s poruchou obličiek

Renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu preto sa nevyžaduje úprava dávky. Vzhľadom na to, že takrolimus má nefrotoxický potenciál, odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva vytvoreného moču).

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti zvyčajne vyžadujú dávky P/2 – 2 násobne vyššie ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

Starší pacienti

Doteraz nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má dávka u starších pacientov upraviť.

Prechod z cyklosporínu

Opatrnosť je potrebná u pacientov prechádzajúcich z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na Prografe (pozri časti 4.4 a 4.5). Liečba Prografom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Podanie sa má odložiť pri zvýšených hladinách cyklosporínu v krvi. Liečba Prografom sa obvykle začína 12 – 24 hodín po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní hladín cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.

Odporúčania na dosiahnutie cielenej koncentrácie v krvi

Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancii u každého jednotlivého pacienta.

Na stanovenie koncentrácie takrolimu v plnej krvi je dostupných niekoľko imunotestov ako prostriedkov na optimalizáciu dávkovania, vrátane poloautomatického mikročasticového enzýmového imunostanovenia (MEIA). Porovnanie koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa musí vyhodnocovať dôkladne a na základe znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú použitím imunometód.

Hladina takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa má sledovať počas celého posttransplan­tačného obdobia. Ak sa takrolimus podáva perorálne, jeho hladina sa má stanoviť približne po 12 hodinách, tesne pred podaním nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladín v krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že Prograf je liekom s nízkym klírensom, po úprave dávkovacieho režimu môže trvať aj niekoľko dní, kým sa prejavia zmeny v hladinách v krvi. Hladiny liečiva na konci dávkovacieho intervalu sa v skorom posttransplantačnom období majú sledovať približne dvakrát za týždeň, neskôr pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v krvi (pozri časť 4.5).

Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa hladina takrolimu v krvi udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii jeho hladín v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa obvykle vo včasnom posttransplantačnom období hladiny takrolimu v krvi pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné makrolidy.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim účinkom, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré mohli byť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny v liekovej forme alebo v režime sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie (pozri časti 4.4 a 4.8).

Počas počiatočného posttransplan­tačného obdobia sa musia rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), testy na hodnotenie funkcií pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, plazmatické proteíny. Pokiaľ by sa zistili klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Látky s potenciálom interakcie

Ak sa látky s potenciálom interakcie (pozri časť 4.5) – najmä silné inhibítory CYP3A4 (ako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (ako rifampicín, rifabutín) – kombinujú s takrolimom, majú sa sledovať hladiny takrolimu v krvi na úpravu dávky takrolimu tak, aby sa udržala rovnaká expozícia takrolimu.

Pri užívaní Prografu sa má vyhnúť používaniu rastlinných prípravkov, ktoré obsahujú ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo iných rastlinných prípravkov pre riziko interakcií, ktoré vedú buď k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu, alebo k zvýšeniu koncentrácií a riziku toxicity takrolimu (pozri časť 4.5).

Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súbežne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické a neurotoxické účinky, môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Očkovanie

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.

Gastrointestinálne poruchy

U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažná udalosť, ktorá môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.

Pretože hladina takrolimu v krvi sa môže výrazne meniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácie takrolimu počas príhod hnačky.

Poruchy srdca

Veľmi zriedkavo sa vyskytla hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, hodnotené ako kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli reverzibilné, vyskytli sa hlavne u detí, pri podstatne vyššej hladine takrolimu v krvi ako sú odporučené maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšenie rizika týchto klinických stavov, patria existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, objemové preťaženie a edémy. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti liečení silnými imunosupresívami, sledovaní echokardiograficky alebo pomocou EKG, a to pred transplantáciou a po nej (napr. na začiatku každé tri mesiace, neskôr po 9 – 12 mesiacoch). Pokiaľ by sa vyvinuli abnormality, musí sa uvažovať o znížení dávky Prografu alebo zmene liečby iným imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsade de Pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť 4.5).

Lymfoproliferatívne ochorenia a malignity

U pacientov liečených Prografom sa zaznamenal vznik lymfoprolifera­tívnych porúch spojených s Epsteinov-Barrovej vírusom (EBV) (pozri časť 4.8). Pacienti, ktorí prechádzajú na liečbu Prografom nemôžu dostávať súbežne aj antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (< 2 roky) EBV-VCA-negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku lymfoprolifera­tívnych ochorení. U tejto skupiny pacientov sa preto ešte pred začiatkom liečby Prografom musí zistiť sérologia EBV – VCA. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať niekoľko mesiacov, čo je nie samo o sebe indikáciou lymfoprolifera­tívnej poruchy alebo lymfómu.

Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov (pozri časť 4.8).

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako je bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, kŕče alebo poruchy videnia, má sa vykonať zobrazovacie vyšetrenie mozgu (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa po prijatí náležitých opatrení úplne uzdraví.

Oportúnne infekcie

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane lieku Prograf, je zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych). Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimo­vaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

Čistá aplázia červených krviniek

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Pomocné látky

Kapsuly Prograf obsahujú laktózu. Osobitá pozornosť sa má venovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

Potlač používaná na označenie kapsúl Prograf 1mg obsahuje sójový lecitín. Treba zvážiť prínos používania Prografu vzhľadom na riziko a závažnosť precitlivenosti u pacientov, ktorí sú precitlivení na arašidy a sóju.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie metabolizmu

Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz o gastrointes­tinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, ktoré inhibujú alebo indukujú CYP3A4 môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladinu v krvi. Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4, sa preto dôrazne odporúča dôkladne sledovať hladiny takrolimu v krvi, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie nežiaduce účinky, a prerušiť podávanie alebo nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Inhibítory metabolizmu

U nasledujúcich látok bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladinu takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom, s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), alebo s inhibítormi HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávky takrolimu u takmer všetkých pacientov.Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, amiodaróne, danazole, etinylestradiole, omeprazole, nefazodone a (čínskych) rastlinných prostriedkoch obsahujúcich extrakty z rastliny Schisandra sphenanthera.

In vitro sa ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu ukazujú nasledujúce látky: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón, chinidín, tamoxifen, troleandomycín.

Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovaný metabolizmus takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýšia hladiny takrolimu v plnej krvi.

Iné interakcie, ktoré môžu viesť k zvýšeným hladinám takrolimu v krvi

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa zvážiť možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. neselektívne nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimu, zahŕňajú prokinetiká (ako metoklopramid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

Induktory metabolizmu

U nasledovných látok bolo klinicky dokázané, že znižujú hladinu takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo ľubovníkom bodkovaným

(Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimutakrolimu skoro u všetkých pacientov. Tiež boli pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Ukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoká dávka prednisolu alebo metylprednisolu podaná pri liečbe akútnej rejekcie má potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctom CYP3A4 môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.

Vzhľadom na to, že takrolimus znižuje klírens kontraceptív na báze steroidov, dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa musí venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie. Sú k dispozícii len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že farmakokinetika statínov sa pri súbežnom podaní s takrolimom väčšinou nemení.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom

Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zosilniť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, NSAIDs, ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Má sa eliminovať použitie živých atenuovaných vakcín (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané na ľuďoch ukazujú, že takrolimus môže prechádzať cez placentu. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli ale hlásené prípady spontánneho potratu. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Ak zohľadníme potrebu liečby, takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prínos vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade vystavenia plodu (in utero) pôsobeniu liečiva sa odporúča monitoring novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich účinkov takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) rovnako ako hyperkaliémia u novorodencov, ktorá sa však upraví spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Škodlivý vplyv na novorodenca sa nemôže vylúčiť, ženy nemajú užívať Prografpočas laktácie.

Fertilita

Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov potkanov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa Prografpoužíva v spojení s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému používaniu viacnásobnej medikácie.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené ďalej sú reverzibilné a/alebo odpovedajú na zníženie dávky. Ukazuje sa, že s perorálnym podávaním je spojená nižšia incidencia nežiaducich účinkov v porovnaní s intravenóznym použitím. Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí výskytu: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných imunosupresívnych látok, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované ako aj lokálne infekcie.

Prípady nefropatie spojenej s BK vírusom, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusom, boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Prograf.

Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)

Pacienti, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, sú vystavení zvýšenému riziku rozvinutia malígnych novotvarov. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne neoplazmy, vrátane EBV-pridružených lymfoprolifera­tívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky testov

červených krviniek

menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania, pancytopénia,

neutropénia

zriedkavé: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

neznáme : získaná čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia

Poruchy imunitného systému

U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirsutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

veľmi zriedkavé: myasténia

veľmi zriedkavé: slepota Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

veľmi zriedkavé: Torsades de Pointes

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a žltačka, cholangitída

zriedkavé: trombóza artérie pečene, veno-okluzívne ochorenie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, poruchy žlčovodov

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie

menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)

veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta

menej časté: poruchy kĺbov

zriedkavé: znížená pohyblivosť

Poruchy obličiek a močových ciest veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek

časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek,

toxická nefropatia, abnormality moču, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu

menej časté: anúria, hemolyticko-uremický syndróm

veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov veľmi zriedkavé: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a dyskomfort, narušené vnímanie

telesnej teploty

menej časté: zlyhanie mnohých orgánov, ochorenia podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť,

pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity,

zriedkavé: smäd, pády, zvieranie hrudníka, zvredy

veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

časté: abnormálne výsledky testov pečeňových enzýmov a funkcií, zvýšená alkalická

fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti

menej časté: zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne

výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme

Úrazy, otravy a komplikácie

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré prípady rejekcie súvisiace s touto zámenou (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania s príznakmi, ktoré zahŕňajú tras, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zvýšenú koncentráciu močoviny v krvi, zvýšenú koncentráciu kreatinínu v sére a zvýšené hladiny alanínaminotran­sferázy.

Špecifické antidotum proti Prografu nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, vykonávajú sa všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, ťažkej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny erytrocytov a plazmy sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný.

• V jednotlivých prípadoch s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. Pri perorálnej intoxikácii môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Predpokladá sa, že na molekulovej úrovni účinok takrolimu sprostredkuje väzba na cytozólový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii signálu od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek., čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov pre lymfokíny.

Takrolimus je vysoko účinné imunosupresívum, jeho aktivita sa dokázala in vitro a in vivo experimentmi.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú od T-pomocných buniek, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, –3 a Y-interferón) a expresiu receptora pre interleukín-2.

Výsledky z publikovaných údajov z iných primárnych orgánových transplantácií

Prograf sa začína akceptovať aj ako primárne imunosupresívum po transplantácii pankreasu, pľúc a po črevných transplantáciách. V prospektívnych publikovaných štúdiách sa takrolimus skúmal ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po transplantácii čriev. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu v týchto publikovaných štúdiách sa javil podobný tomu, ktorý bol zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde sa takrolimus použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú zhrnuté ďalej.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza novej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začínala formou intravenóznej infúzie v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolitis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežívania po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom (Treede et al., 3^rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

• V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečeným cyklosporínom. Takrolimus sa začínal podávať vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, po dvoch rokoch 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 pacientodní bolo numericky menej

• 79.2 % v skupine s cyklosporínom. V skupine s takrolimom bolo bez akútnej rejekcie po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %) viacej pacientov (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať cez gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní lieku Prograf kapsuly sa dosiahne maximálna koncentrácia (Cmax) v krvi približne za 1 – 3 hodiny. U niektorých pacientov sa vyskytla kontinuálna absorpcia počas predĺženého obdobia vytvárajúca relatívne plochý absorpčný profil. Priemer biologickej dostupnosti takrolimu podaného perorálne je v rozsahu 20 – 25 %.

Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia Prografu do 3 dní.

U zdravých jedincov Prograf0,5 mg, Prograf1 mg a Prograf5 mg tvrdé kapsuly boli bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentných dávkach.

Rýchlosť a miera absorpcie takrolimu je najväčšia nalačno. Prítomnosť potravy znižuje rýchlosť aj rozsah absorpcie takrolimu, účinok je najvýraznejší po požití jedla s vysokým obsahom tukov. Vplyv jedla s vysokým obsahom uhľohydrátov je menej efektívny.

U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola biologická dostupnosť Prografu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom tuku (34 % kalórii). Zníženie AUC (27 %) a Cmax (50 %) a predĺženie tmax (173 %) v plnej krvi bolo evidentné.

Podľa výsledkov zo štúdie na pacientoch so stabilným transplantátom pečene, ktorým bol podaný Prograf okamžite po skonzumovaní štandardných kontinentálnych raňajok, bol účinok na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní menší. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a Cmax (15 až 38 %) a predĺženie tmax (38 % až 80 %) v plnej krvi.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu Prografu.

Medzi AUC a hladinami v plnej krvi v rovnovážnom stave je výrazná korelácia. Monitorovanie hladín v plnej krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia

U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne (> 98,8 %) viaže na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a a-1-kyslý glykoproteín.

Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.

Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný telesný klírens (TBC) odhadnutý z koncentrácií v plnej krvi bol 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hodnoty 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Pediatrickí recipienti pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu sa považujú za faktory, zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný polčas v plnej krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických pacientov s transplantátom pečene je priemerne 11,7 hodiny, resp. 12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodinami u dospelých recipientov transplantátu obličky. Zvýšený klírens prispieva ku kratšiemu polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Metabolizmus a biotransformácia

Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450–3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný v nízkej koncentrácii v krvnom obehu. Vzhľadom na to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia

Po intravenóznom a perorálnom podaní ¹⁴C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovali močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo naznačuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli hlavne postihnuté v štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov mal takrolimus toxický účinok na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu. U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne, formou rýchlej infúzie/ bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 nanogramov/ml, čo zodpovedá 6-násobku priemerných vrcholových koncentrácií Prografu pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly:

Hydroxypropyl­metylcelulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Plášť kapsuly:

Želatína

Oxid titaničitý (E 171),

Potlač na plášti kapsuly: šelak, lecitín (sójový), simetikon, hydroxypropyl­celulóza, červený oxid železitý (E 172).

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly:

Hydroxypropyl­metylcelulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát,

Plášť kapsuly:

Želatína

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Čistená voda, biely atrament.

Potlač na plášti kapsuly: šelak, oxid titaničitý (E 171) a propylénglykol.

6.2 Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave alebo podávaní suspenzie s obsahom kapsuly Prograf, nemajú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení hliníkového vrecka: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tvrdé kapsuly majú byť užité ihneď po vybratí z blistra.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC / PVD / hliníkové blistre alebo PVC / PVD / hliníkové bistre s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. 10 kapsúl v blistri. Dva, tri, päť, šesť, deväť alebo desať blistrov s hliníkovým vreckom obsahujúcim vysušovadlo.

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly

Balenie obsahuje 20, 30, 50, 60, 90 alebo 100 kapsúl v blistroch.

Balenie obsahuje 20 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 90 × 1 alebo 100 × 1 tvrdú kapsulu v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly

Balenie obsahuje 30, 50, 60, 90 alebo 100 kapsúl v blistroch.

Balenie obsahuje 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1 alebo 100 × 1 tvrdú kapsulu v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma s.r.o.

Sokolovská 100/94

186 00 Praha 8

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly

59 /0117 /00-S

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly

59 /0118 /00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly

Dátum prvej registrácie: 4. mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.júla 2006

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly

Dátum prvej registrácie: 4. mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.júla 2006