Puri-Nethol 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Puri-Nethol 50 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 50 mg 6-merkaptopurínu.

Pomocná látka so známym účinkom: mohohydrát laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

6-merkaptopurín je určený na liečbu akútnej leukémie u dospelých, dospievajúcich a detí.

Môže sa použiť pri:

• – akútnej lymfoblastickej leukémii (ALL),

• – akútnej promyelocytovej leukémii (APL)/akútnej myeloidnej leukémii M3 (AML M3).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na liečbu 6-merkaptopurínom má dohliadať lekár alebo iný zdravotnícky pracovník, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s ALL a APL (AML M3).

6-merkaptopurín sa môže užívať s jedlom alebo nalačno, ale spôsob podávania sa má u pacientov štandardizovať. Dávka sa nemá užívať s mliekom alebo mliečnymi výrobkami (pozri časť 4.5). 6-merkaptopurín sa má užívať minimálne 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po mlieku alebo mliečnych výrobkoch.

Osobitné skupiny pacientov

Dospelí a pediatrická populácia

U dospelých a detí je zvyčajná dávka 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne alebo 50 až 75 mg/m² telesného povrchu denne, ale dávka a dĺžka trvania podávania závisí od povahy a dávkovania ďalších cytostatík podávaných spolu so 6-merkaptopurínom.

Dávkovanie je potrebné starostlivo upraviť tak, aby vyhovovalo individuálnemu pacientovi.

6-merkaptopurín sa používal v rôznych kombináciách liečebných cyklov pri akútnej leukémii a podrobné informácie je potrebné preštudovať v literatúre a aktuálnych liečebných usmerneniach.

Štúdie uskutočnené u detí s akútnou lymfoblastickou leukémiou naznačili, že podávanie 6-merkaptopurínu večer znížilo riziko relapsu v porovnaní s podávaním ráno.

U týchto pacientov sa odporúča sledovať renálne a hepatálne funkcie a v prípade ich poškodenia je potrebné zvážiť zníženie dávkovania 6-merkaptopurínu.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebné zvážiť zníženie dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné zvážiť zníženie dávkovania (pozri časť 5.2).

Liekové interakcie

Pri súbežnom podávaní inhibítorov xantín oxidázy, alopurinolu, oxipurinolu alebo tiopurinolu a 6-merkaptopurínu je nevyhnutné, aby sa podávalo len 25 % zvyčajnej dávky 6-merkaptopurínu, pretože tieto liečivá znižujú mieru katabolizmu 6-merkaptopurínu. Súbežnému podávaniu ostatných inhibítorov xantín oxidázy, ako je napr. febuxostat sa má predísť (pozri časť 4.5).

Pacienti s deficitom TPMT

U pacientov s vrodenou veľmi nízkou alebo nulovou aktivitou tiopurín-S-metyltransferázy (TPMT) sa vyskytuje zvýšené riziko závažných toxických účinkov vyvolaných konvenčnými dávkami 6-merkaptopurínu a vo všeobecnosti vyžadujú značné zníženie dávky. Optimálna počiatočná dávka pre pacientov s homozygótnym deficitom nebola stanovená. Väčšina pacientov s heterozygótnym deficitom TPMT dokáže znášať odporúčané dávky 6-merkaptopurínu, ale u niektorých sa môže vyžadovať zníženie dávky (pozri časť 4.4 a 5.2).

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Vzhľadom na závažnosť indikácií neexistujú žiadne ďalšie absolútne kontraindikácie.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Puri-Nethol je účinným cytotoxickým liekom, ktorý sa môže užívať len pod vedením lekárov so skúsenosťami s podávaním takýchto látok.

Imunizácia pomocou vakcíny obsahujúcej živé mikroorganizmy môže u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia vakcínami obsahujúcimi živé mikroorganizmy sa preto neodporúča u pacientov s ALL alebo AML. Vo všetkých prípadoch nesmú pacienti v remisii dostať vakcínu obsahujúcu živé mikroorganizmy dovtedy, kým sa u pacienta nebude predpoklad, že bude schopný na vakcínu reagovať. Interval medzi vysadením chemoterapie a obnovou schopnosti reagovať na vakcínu u pacienta závisí od intenzity a typu imunosupresie vyvolanej použitými liekmi, základným ochorením a inými faktormi.

Súbežné podávanie ribavirínu a 6-merkaptopurínu sa neodporúča. Ribavirín môže znížiť účinnosť a zvýšiť toxicitu 6-merkaptopurínu (pozri časť 4.5).

Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Puri-Nethol

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom, pozri časť 6.6.

Sledovanie

Pretože má Puri-Nethol výrazne myelosupresívny účinok, počas indukcie remisie je potrebné denne sledovať celkový krvný obraz. Počas liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať.

Útlm kostnej drene

Liečba 6-merkaptopurínom vyvoláva útlm kostnej drene, čo vedie k leukopénii a trombocytopénii a menej často k anémii. Počas indukcie remisie je potrebné často sledovať celkový krvný obraz. Počas udržiavacej liečby je potrebné pravidelne a častejšie, ak sa používa vysoké dávkovanie alebo ak je prítomná závažná porucha funkcie obličiek a/alebo pečene, sledovať celkový krvný obraz vrátane trombocytov.

Pri zmene z rôznych liekových foriem merkaptopurínu sa u pacienta odporúča sledovať zvýšené hematologické parametre.

Pokles počtu leukocytov a trombocytov pokračuje aj po prerušení liečby, preto je potrebné liečbu okamžite prerušiť už pri prvom prejave nadmerného poklesu ich počtu.

Ak sa 6-merkaptopurín vysadí dostatočne včas, útlm kostnej drene reverzibilný.

Počas indukcie remisie pri akútnej myeloickej leukémii môže pacient často prekonať obdobie relatívnej aplázie kostnej drene a je dôležité, aby boli k dispozícii vhodné podporné prostriedky.

Môže byť potrebné, aby sa dávkovanie 6-merkaptopurínu znížilo, ak sa toto liečivo kombinuje s ďalšími liekmi, ktorých primárnou alebo sekundárnou toxicitou je myelosupresia (pozri časť 4.5).

Hepatotoxicita

6-merkaptopurín je hepatotoxický a počas liečby sa majú v týždenných intervaloch sledovať vyšetrenia funkcie pečene. Najmä plazmatické hladiny gamaglutamyltran­sferázy (GGT) môžu predurčovať vysadenie lieku z dôvodu hepatotoxicity. Častejšie sledovanie sa môže odporučiť u tých pacientov s existujúcou poruchou funkcie pečene a u pacientov, ktorí užívajú iné potenciálne hepatotoxické liečivá. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade objavenia sa žltačky ihneď prerušili užívanie 6-merkaptopurínu.

Syndróm lýzy nádoru

Počas indukcie remisie, kedy môže dôjsť k rýchlej lýze buniek, sa majú sledovať hladiny kyseliny močovej v krvi a v moči, pretože sa môže objaviť hyperurikémia a/alebo hyperurikozúria s rizikom urátovej nefropatie.

Nedostatok TPMT

Existujú jedinci s vrodeným deficitom enzýmu tiopurínmetyl­transferázy (TPMT), ktorí môžu byť nezvyčajne citliví voči myelosupresívnemu účinku 6-merkaptopurínu a majú po začatí liečby 6-merkaptopurínom sklon k rýchlemu vzniku útlmu kostnej drene. Tento problém sa môže zhoršiť súbežným podávaním s liečivami, ktoré inhibujú TPMT, ako je napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín.

U jedincov užívajúcich 6-merkaptopurín v kombinácii s inými cytostatikami bola hlásená aj možná súvislosť medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnymi leukémiami a myelodyspláziou (pozri časť 4.8). U približne 0,3 % (1:300) pacientov sa vyskytovala malá alebo nebola prítomná žiadna detegovateľná aktivita enzýmu. U približne 10 % pacientov sa vyskytovala nízka alebo stredná aktivita TPMT and u 90 % jedincov bola aktivita TPMT normálna. Môže tiež existovať skupina približne 2 % jedincov, u ktorých sa vyskytuje veľmi vysoká aktivita TPMT. Niektoré laboratóriá ponúkajú testy TPMT, hoci sa nedokázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov, ktorí sú vystavení riziku závažnej toxicity. Z tohto dôvodu je stále potrebné pozorné sledovanie krvného obrazu.

Skrížená rezistencia

Medzi 6-merkaptopurínom a 6-tioguanínom zvyčajne existuje skrížená rezistencia.

Precitlivenosť

Pacientom s podozrením na prítomnosť reakcie z precitlivenosti na 6-merkaptopurín v minulosti sa nemá odporúčať užívanie jeho prekurzora azatioprinu, pokiaľ sa precitlivenosť na 6-merkaptopurín u pacienta nepotvrdila alergologickými vyšetreniami a výsledok testu nebol negatívny na azatioprin. Keďže je azatioprin prekurzorom 6-merkaptopurínu, pred začiatkom liečby sa u pacientov s výskytom precitlivenosti na azatioprin v minulosti musí zhodnotiť precitlivenosť na 6-merkaptopurín.

Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene

Odporúča sa obozretnosť počas podávania 6-merkaptopurínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo s poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov je potrebné zvážiť zníženie dávkovania a starostlivo sledovať hematologickú odpoveď (pozri časť 4.2 a 5.2).

Mutagenita a karcinogenita/kar­cinogenita

Zvýšenia chromozomálnych aberácií boli pozorované v periférnych lymfocytoch leukemických pacientov, u pacienta s hypernefrómom, ktorý užíval neudanú dávku 6-merkaptopurínua u pacientov s chronickým ochorením obličiek liečených dávkami 0,4 –1,0 mg/ kg/deň.

Boli popísané dva prípady výskytu akútnych non-lymfatických leukémií u pacientov, ktorí užívali 6-merkaptopurín v kombinácii s ďalšími liekmi, kvôli iným ako neoplastickým ochoreniam. Bol hlásený jeden prípad, v ktorom bol pacient liečený kvôli pyoderma gangrenosum 6-merkaptopurínom a neskôr u neho vznikla akútna non-lymfatická leukémia, ale nie je jasné, či to bola súčasť prirodzeného priebehu ochorenia alebo či mal 6-merkaptopurín kauzálnu úlohu.

U jedného pacienta s Hodgkinovou chorobou, ktorý bol liečený 6-merkaptopurínom v kombinácii s viacerými ďalšími cytostatikami, sa objavila akútna myelogénna leukémia.

U jednej pacientky užívajúcej 6-merkaptopurín na liečbu myasténie gravis došlo po dvanásť a pol roku ku vzniku chronickej myeloickej leukémie.

Pri používaní 6-merkaptopurínu v kombinácii s anti-TNF látkami sa v populácii zo zápalovým ochorením čriev (InfIammatory Bowel Diseases, IBD) (neschválená indikácia) hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane merkaptopurínu, existuje zvýšené riziko vzniku lymfoprolifera­tívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčka maternice in situ. Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a s trvaním imunosupresie. Bolo hlásené, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoprolifera­tívnej poruchy.

Liečebný režim obsahujúci viac imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať opatrne, pretože by to mohlo viesť k lymfoprolife­ratívnym poruchám, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoprolifera­tívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovým vírusom (EBV).

Syndróm aktivácie makrofágov.

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD, inflammatory bowel disease), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití merkaptopurínu. Ak vznikne MAS alebo je podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba merkaptopurínom sa má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus (CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS.

Pediatrická populácia

U detí s ALL užívajúcich 6-merkaptopurín sa hlásili prípady symptomatickej hypoglykémie (pozri časť 4.8). Väčšina hlásených prípadov sa objavila u detí mladších ako šesť rokov alebo u detí s nízkym indexom telesnej hmoty.

Infekcie

U pacientov liečených 6-merkaptopurínom osamote alebo v kombinácii s inými imunisupresívami vrátane kortikosteroidov sa preukázala zvýšená citlivosť na vírusové, mykotické a bakteriálne infekcie vrátane závažnej atypickej infekcie a reaktivácie vírusov. U týchto pacientov môže byť infekčné ochorenie a komplikácie závažnejšie ako u pacientov, ktorí sa neliečia.

Pred začiatkom liečby je potrebné zvážiť expozíciu vírusu varicella zoster alebo výskyt infekcie vírusom varicella zoster v minulosti. Do úvahy sa majú vziať miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby, ak je to nevyhnutné. Pred začiatkom liečby je potrebné zvážiť sérologické vyšetrenie s ohľadom na vírus hepatitídy B. Do úvahy sa majú vziať miestne usmernenia vrátane profylaktickej liečby v prípadoch potvrdených pozitívnym výsledkom sérologického vyšetrenia. Ak sa pacient nakazí počas liečby, potrebné je vykonať náležité opatrenia, ktoré môžu zahŕňať protivírusovú liečbu a podpornú starostlivosť.

Leschov-Nyhanov syndróm

Obmedzené dôkazy naznačujú, že ani 6-merkaptopurín a ani jeho prekurzor azatioprin nie je účinný u pacientov so zriedkavou vrodenou poruchou úplnej deficiencie hypoxantíngau­nínfosforibozyl­transferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). U týchto pacientov sa používanie 6-merkaptopurínu neodporúča.

Expozícia UV

Pacienti liečení 6-merkaptopurínom sú citlivejší na slnko. Expozícia slnečnému žiareniu alebo UV žiareniu sa má obmedziť a pacientom sa má odporučiť, aby si obliekali ochranné oblečenie a používali opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, úplného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Inhibítory xantínoxidázy

Pacienti liečení inhibítormi xantínoxidázy alopurinolo, oxipurinolom alebo tiopurinolom a 6-merkaptopurín majú dostávať len 25 % zvyčajnej dávky 6-merkaptopurínu pretože alopurinol znižuje rýchlosť katabolizmu 6-merkaptopurínu (pozri časť 4.2 a 4.5).

Antikoagulanciá

Pri súbežnom podávaní so 6-merkaptopurínom sa pozorovala inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a acenokumarolu. Môžu byť preto potrebné vyššie dávky antikoagulancia (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Očkovanie vakcínami obsahujúcimi živé mikroorganizmy sa neodporúča u jedincov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Podávanie 6-merkaptopurínu s jedlom môže mierne znížiť systémovú expozíciu. 6-merkaptopurín sa môže užívať s jedlom alebo nalačno, ale spôsob podávania sa má u pacientov štandardizovať, aby sa predišlo veľkým odlišnostiam v expozícii. Dávka sa nemá užívať s mliekom alebo mliečnymi výrobkami, pretože obsahujú xantín oxidázu, enzým metabolizujúci 6-merkaptopurín a môže to preto viesť z zníženým plazmatickým koncentráciám merkaptopurínu.

Účinok súbežne podávaných liekov na 6-merkaptopurín

Ribavirín

Ribavirín inhibuje enzým inozín-monofosfát-dehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k nižšej tvorbe aktívnych 6-tioguanínových nukleotidov. Po súbežnom podávaní prekurzora 6-merkaptopurínu a ribavirínu bola hlásená závažná myelosupresia; preto sa súbežné podávanie ribavirínu a 6-merkaptopurínu neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Myelosupresívne látky

Pri podávaní 6-merkaptopurínu v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami je potrebné postupovať s opatrnosťou; môže byť potrebné zníženie dávky na základ výsledkov hematologického sledovania (pozri časť 4.4).

Alopurinol/oxi­purinol/tiopu­rinol a iné inhibítory xantínoxidázy

Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol inhibujú aktivitu xantínoxidázy, čo má za následok zníženú konverziu biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky inaktívnu kyselinu 6-tiomočovú. Ak sa alopurinol, oxipurinol a/alebo tiopurinol a 6-merkaptopurín podávajú súbežne, nevyhnutné je, aby sa podávalo 25 % zvyčajnej dávky 6-merkaptopurínu (pozri časť 4.2).

Ostatné inhibítory xantínoxidázy, ako je napr. febuxostat môžu znížiť metabolizmus 6-merkaptopurínu. Súbežné podávanie sa neodporúča pretože na určenie príslušného zníženia dávky nie sú dostatočné údaje.

Aminosalicyláty

Existujú dôkazy in vitro a in vivo, že deriváty aminosalicylátov (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné zvážiť podávanie nižších dávok 6-merkaptopurínu pri súbežnom podávaní derivátov aminosalicylátov (pozri časť 4.4 ).

Metotrexát

Metotrexát podávaný perorálne v dávke 20 mg/m² zvýšil hodnotu AUC 6-merkaptopurínu približne o 31 % a metotrexát podávaný intravenózne v dávke 2 g/m² a 5 g/m² zvýšil hodnotu AUC 6-merkaptopurínu o 69 % a 93 % podľa uvedeného poradia. Preto je pri súbežnom podávaní 6-merkaptopurínu a vysokých dávok metotrexátu potrebné upraviť dávku tak, aby sa udržal dostatočný počet bielych krviniek.

Infliximab

Medzi azatioprinom, ktorý je prekurzorom 6-merkaptopurínu, a infliximabom sa pozorovali interakcie. U pacientov dostávajúcich prebiehajúcu liečbu sa objavili prechodné zvýšenia hladín 6-TGN (nukleotid 6-tioguanínu, čo je účinný metabolit azatioprinu) a poklesy v priemernom počte leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na pôvodne hladiny po 3 mesiacoch.

Účinok 6-merkaptopurínu na iné lieky

Antikoagulanciá

Bola hlásená inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a acenokumarolu pri súbežnom podávaní so 6-merkaptopurínom; preto môžu byť potrebné vyššie dávky antikoagulancií. Odporúča sa, aby sa pri súbežnom podávaní antikoagulancií so 6-merkaptopurínom sledovali koagulačné testy.

4.6 Fertilita, gravidita a dojčenie

Fertilita

Účinok liečby 6-merkaptopurínom na fertilitu ľudí nie je známy.

Existujú hlásenia o úspešnosť otcovstve/materstve po užívaní liečby počas detstva alebo dospievania.

Po expozícii 6-merkaptopurínu bola hlásená prechodná oligospermia.

Gravidita:

Preukázalo sa, že dochádza k významnému prechodu 6-merkaptopurínu a jeho metabolitov placentou a amniotickou tekutinou z matky na plod.

Používaniu 6-merkaptopurínu počas gravidity sa má zabrániť vždy, keď je to možné, najmä počas prvého trimestra. V každom individuálnom prípade sa očakávaný prínos liečby pre matku musí porovnať s možným rizikom pre plod.

Tak ako pri liečbe všetkými cytostatikami, potrebné je odporučiť adekvátne antikoncepčné opatrenia ak jeden z partnerov užíva tablety 6-merkaptopurínu, počas liečby a počas minimálne posledných troch mesiacov po užití poslednej dávky.

Štúdie 6-merkaptopurínu na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí je z veľkej miery neznáme.

Expozícia u matky

Pri podávaní 6-merkaptopurínu ako jediného cytostatika gravidným ženám, hlavne ak sa podával pred počatím alebo po prvom trimestri, sa narodili zdravé deti. Po expozícii u matky bol hlásený výskyt potratov a predčasných pôrodov. Po liečbe matky 6-merkaptopurínom v kombinácii s ďalšími cytostatikami boli hlásené početné kongenitálne abnormality. Po expozícii u matky sa hlásili potraty a predčasný pôrod. Po liečbe 6-merkaptopurínom v kombinácii s iných cytostatikami sa hlásili viacnásobné vrodené abnormality.

Expozícia u otca

Po expozícii 6-merkaptopurínu u otca boli hlásené kongenitálne abnormality a spontánny potrat.

Dojčenie

U pacientok po transplantácii obličiek užívajúcich imunosupresívnu liečbu prekurzorom 6-merkaptopurínu sa zistil 6-merkaptopurín v materskom mlieku. Odporúča sa, aby matky užívajúce 6-merkaptopurín nedojčili.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa vplyv 6-merkaptopurín na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Z farmakológických vlastností lieku sa nepriaznivý účinok na tieto aktivity nedá predpokladať.

4.8  Nežiaduce účinky

Pre 6-merkaptopurín je k dispozícii málo klinickej dokumentácie, ktorá sa môže použiť ako podporná pri určení presnej frekvencie nežiaducich účinkov.Kategórie frekvencií priradené k nežiaducim reakciám lieku nižšie predstavujú odhady: pri väčšine reakcií nie sú k dispozícii vhodné údaje na určenie miery výskytu. Nežiaduce účinky sa môžu líšiť v miere výskytu v závislosti od užívanej dávky a tiež od toho, či sa liek podával v kombinácii s inými liečivami.

Hlavným nežiaducim účinkom liečby 6-merkaptopurínom je útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii atrombocytopénii.

Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až < 1/10)

Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

Popis vybraných nežiaducich reakcií:

# V pediatrickej populácii

Poruchy pečene a žlčových ciest

6-merkaptopurín je u zvierat a ľudí hepatotoxický. V histologických nálezoch u ľudí sa preukázala nekróza pečene a stáza žlče.

Výskyt hepatotoxicity je značne variabilný a môže sa vyskytnúť pri akejkoľvek dávke, je však častejší pri prekročení odporúčaného dávkovania 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne alebo 75 mg/m² telesného povrchu denne.

Sledovaním funkčných pečeňových testov možno zachytiť hepatotoxicitu vo včasnom štádiu. Najmä plazmatické hladiny gamaglutamyltran­sferázy (GGT) môžu predurčovať vysadenie lieku z dôvodu hepatotoxicity. Hepatotoxicita je obvykle reverzibilná, ak sa liečba 6-merkaptopurínom ukončí dostatočne včas, ale objavilo sa aj fatálne poškodenie pečene.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania môžu byť skorými príznakmi gastrointestinálne účinky zahŕňajúce nauzeu, vracanie, hnačku a anorexiu. Hlavný toxický účinok je účinok na kostnú dreň, ktorý vedie k myelosupresii. Hematologická toxicita je pravdepodobne závažnejšia pri chronickom predávkovaní ako pri jednorazovom užití 6-merkaptopurínu. Môže sa vyskytnúť aj dysfunkcia pečene a gastroenteritída.

Riziko predávkovania tiež zvyšuje súčasné užívanie alopurinolu so 6-merkaptopurínom (pozri časť 4.5).

Keďže nie je známe žiadne antidotum, je potrebné starostlivo sledovať krvný obraz a v prípade potreby vykonať všeobecné podporné opatrenia spolu s náležitou transfúziou krvi. Aktívne opatrenia (ako sú použitie živočíšneho uhlia) nemusia byť v prípade predávkovania 6-merkaptopurínom účinné, pokiaľ sa nevykonajú do 60 minút od požitia.

Ďalšia liečba sa má riadiť na základe klinickej indikácie alebo na základe odporúčania národného toxikologického centra, ak je k dispozícii.o­logickým centrom, pokiaľ sú k dispozícii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, antimetabolity, analógy purínu, ATC kód: L01BB02.

Mechanizmus účinku

6-merkaptopurín je sulfhydrylový analóg purínových báz adenínu a hypoxantínu a účinkuje ako cytotoxický antimetabolit.

6-merkaptopurín je inaktívny prekurzor, ktorý účinkuje ako antagonista purínov, ale na cytotoxický účinok potrebuje vychytávanie bunkami a intracelulárny anabolizmus k tioguanínovým nukleotidom (TGN).

TGN a ďalšie metabolity (napr. 6-metyl-merkaptopurínové ribonukleotidy) inhibujú syntézu purínov de novo a interkonverzie purínových nukleotidov. TGN sú tiež inkorporované do nukleových kyselín a to prispieva k cytotoxickým účinkom lieku.

Farmakodynamické účinky

Cytotoxický účinok 6-merkaptopurínu je možné dávať do súvislosti s hladinami tioguanínových nukleotidov odvodených od 6-merkaptopurínu v erytrocytoch, ale nie s koncentráciou 6-merkaptopurínu v plazme.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Biologická dostupnosť perorálneho 6-merkaptopurínu vykazuje výraznú interindividuálnu variabilitu. Pri podaní dávky 75 mg/m² telesného povrchu siedmim pediatrickým pacientom bola priemerná biologická dostupnosť podávanej dávky 16 % s rozsahom od 5 % do 37 %.

Variabilná biologická dostupnosť je pravdepodobne výsledkom metabolizmu významnej časti 6-merkaptopurínu počas metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.

Po perorálnom podaní 6-merkaptopurínu v dávke 75 mg/m² 14 deťom s akútnou lymfoblastovou leukémiou bola priemerná hodnota Cmax 0,89 pM, s rozsahom od 0,29 do 1,82 pM a hodnota Tmax bola

• 2,2 hodiny s rozsahom od 0,5 do 4 hodín.

Priemerná relatívna biologická dostupnosť 6-merkaptopurínu bola približne o 26 % nižšia po podaní s jedlom a mliekom v porovnaní so stavom nalačno ráno. 6-merkaptopurín nie je stabilný v mlieku vzhľadom na prítomnosť xantínoxidázy (30 % degradácia v priebehu 30 minút) (pozri časť 4.2 ).

Distribúcia

Po i.v. alebo perorálnom podaní sú koncentrácie 6-merkaptopurínu v cerebrospinálnom moku (CSF) nízke alebo zanedbateľné (pomer koncentrácií v CSF a v plazme je 0,05 ku 0,27). Koncentrácie v CSF sú vyššie po intratekálnom podaní.

Biotransformácia

6-merkaptopurín sa v rozsiahlej miere metabolizuje mnohými viackrokovými cestami na aktívne a inaktívne metabolity. Vzhľadom na komplexný metabolizmus inhibícia jedného enzýmu nevysvetľuje všetky prípady nedostatočnej účinnosti a/alebo výraznej myelosupresie. Dominujúce enzýmy zodpovedné za metabolizmus 6-merkaptopurínu alebo jeho ďalších metabolitov sú: polymorfný enzým tiopurín-S-metyltransferáza (TPMT), inozín-monofosfát-dehydrogenáza (IMPDH) a hypoxantín-guanín-fosforibozyltran­sferáza (HPRT). Ďalšie enzýmy, ktoré sú zapojené v tvorbe aktívnych a inaktívnych metabolitov sú: guanozín-monofosfát-syntetáza (GMPS, ktorá vytvára TGN) a inozín-trifosfát-pyrofosfatáza (ITP-áza). Zistili sa aj početné inaktívne metabolity vytvorené inými cestami.

Existujú dôkazy o tom, že pri polymorfizme génov kódujúcich rôzne enzymatické systémy zapojené do metabolizmu 6-merkaptopurínu možno predvídať nežiaduce reakcie na liečbu 6-merkaptopurínom. Napríklad u jedincov s nedostatkom TPMT sa objavili veľmi vysoké cytotoxické koncentrácie tioguanínových nukleotidov (pozri časť 4.4).

Eliminácia

V štúdii s 22 dospelými pacientmi bol po podaní i.v. infúzie priemerný klírens 6-merkaptopurínu 864 ml/min/m² a jeho priemerný polčas bol 0,9 hodiny. Priemerný renálny klírens hlásený u 16 z týchto pacientov bol 191 ml/min/m². Po i.v. podaní sa len asi 20 % dávky vylúčilo močom vo forme nezmeneného liečiva. V štúdii so 7 pediatrickým pacientmi bola priemerná hodnota klírensu 6-merkaptopurínu po i.v. infúzii 719 (+/-610) ml/min/m² a biologického polčasu 0,9 (+/-0,3) hodín.

Staršie osoby

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie so staršími osobami (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

U detí (vo veku 3 až 14 rokov) liečených udržiavacími dávkami 6-merkaptopurínu a s dávkovaním vypočítaným na základe jeho telesného povrchu bola priemerná hodnota AUC (0-<x>) 6-merkaptopurínu v skupine s pomerom telesnej hmotnosti a výšky nad 75. percentilom 2,4-násobne nižšia ako v skupine pod 75. percentilom (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Štúdie s prekurzorom 6-merkaptopurínu nepreukázali žiaden rozdiel vo farmakokinetike 6-merkaptopurínu u pacientov s urémiou v porovnaní s pacientmi po transplantácii obličiek. Keďže je k dispozícii len málo údajov o aktívnych metabolitoch 6-merkaptopurínu, pri poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

6-merkaptopurín a/alebo jeho metabolity sa vylučujú hemodialýzou, pričom približne 45 % rádioaktívnych metabolitov sa vylúčilo počas 8-hodinovej dialýzy.

Porucha funkcie pečene

Štúdia s prekurzorom 6-merkaptopurínu sa uskutočnila s troma skupinami pacientov po transplantácii obličiek: s pacientmi bez ochorenia pečene, s pacientmi s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a s pacientmi s poruchou funkcie pečene a cirhózou. Štúdia preukázala, že expozícia 6-merkaptopurínu bola 1,6-násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a 6-násobne vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene a cirhózou, v porovnaní s pacientmi bez ochorenia pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

6-merkaptopurín je vo všeobecnosti s inými antimetabolitmi potenciálne mutagénny u ľudí a u myší, potkanov a človeka sa hlásilo chromozomálne poškodenie.

Vzhľadom na mechanizmus účinku na úrovni bunkovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) je 6-merkaptopurín potenciálny karcinogén a pri liečbe je potrebné vziať teoretické riziko karcinogenity do úvahy.

Teratogenita

6-merkaptopurín spôsobuje smrť embryí a ťažké teratogénne účinky u myší, potkanov, škrečkov a králikov pri dávkach, ktoré nie sú toxické pre matku. Stupeň embryonálnej toxicity a typ malformácií závisí pri všetkých druhoch od dávky a štádia gestácie v čase podania.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Hydrolyzovaný škrob

Kyselina stearová Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Chráňte pred svetlom. Uchovávajte na suchom mieste.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liekovka z hnedého skla so skrutkovacím PE uzáverom, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa.

Veľkosť balenia: 25 × 50 mg

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus r V r V r

Dublin 24, Írsko8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0228/99-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.01.2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: