Qlaira - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Qlaira

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý rozkladací obal (28 filmom obalených tabliet) obsahuje v nasledovnom poradí:

2 tmavožlté tablety, každá obsahuje 3 mg estradiolvalerátu

5 jasnočervených tabliet, každá obsahuje 2 mg estradiolvalerátu a 2 mg dienogestu

17 svetložltých tabliet, každá obsahuje 2 mg estradiolvalerátu a 3 mg dienogestu

2 tmavočervené tablety, každá obsahuje 1 mg estradiolvalerátu

2 biele tablety neobsahujú liečivá

Pomocná látka so známym účinkom: laktóza (nie viac ako 50 mg v tablete).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety (tableta).

Tmavožltá tableta je okrúhla, s vypuklými povrchmi, na jednej strane označená písmenami „DD“ v pravidelnom šesťuholníku.

Jasnočervená tableta je okrúhla, s vypuklými povrchmi, na jednej strane označená písmenami „DJ“ v pravidelnom šesťuholníku.

Svetložltá tableta je okrúhla, s vypuklými povrchmi, na jednej strane označená písmenami „DH“ v pravidelnom šesťuholníku.

Tmavočervená tableta je okrúhla, s vypuklými povrchmi, na jednej strane označená písmenami „DN“ v pravidelnom šesťuholníku.

Biela tableta je okrúhla, s vypuklými povrchmi, na jednej strane označená písmenami „DT“ v pravidelnom šesťuholníku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Perorálna antikoncepcia.

Liečba silného menštruačného krvácania bez organickej patológie u žien, ktoré si želajú používať perorálnu antikoncepciu.

Pri rozhodovaní o predpísaní lieku Qlaira sa majú zvážiť aktuálne rizikové faktory u danej ženy, najmä tie, ktoré sú spojené s venóznou tromboembóliou (VTE), a ako je riziko vzniku VTE pri užívaní Qlairy porovnateľné s inou kombinovanou hormonálnou antikoncepciou (Combined Hormonal Contraceptives, CHC) (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania: perorálne použitie

Tablety sa musia užívať každý deň v približne rovnaký čas, v poradí vyznačenom na obale. Zapíjajú sa podľa potreby malým množstvom tekutiny. Tablety sa užívajú nepretržite. Počas 28 po sebe nasledujúcich dní sa užíva jedna tableta denne. Užívanie z ďalšieho balenia začína nasledujúci deň po užití poslednej tablety z predchádzajúceho balenia. Krvácanie z vysadenia sa zvyčajne objaví počas užívania posledných tabliet z rozkladacieho obalu a nemusí skončiť pred začatím užívania ďalšieho balenia. U niektorých žien sa krvácanie začne po užití prvých tabliet z nového balenia.

• Ak sa predtým hormonálna antikoncepcia nepoužila (v predchádzajúcom mesiaci)
• Prechod z inej kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (kombinovaná perorálna antikoncepcia /COC), vaginálny krúžok alebo transdermálna náplasť
• Prechod z metódy používajúcej len gestagén (tableta, obsahujúca len gestagén, injekcia, implantát) alebo z vnútromater­nicového telieska uvoľňujúceho gestagén (IUS)
• Užívanie po potrate v prvom trimestri
• Užívanie po pôrode alebo potrate v druhom trimestri

Dojčiace ženy, pozri časť 4.6.

Používateľke treba odporučiť, aby začala užívať liek medzi 21. až 28. dňom po pôrode alebo po potrate v druhom trimestri. Keď začne užívať liek neskôr, má byť poučená, aby počas prvých 9 dní použila navyše bariérovú metódu. Ak však už predtým došlo k pohlavnému styku, musí sa pred začatím užívania COC vylúčiť gravidita alebo použivateľka musí vyčkať na prvé menštruačné krvácanie.

Vynechané (biele) tablety s placebom sa nemusia brať do úvahy. Majú sa však odstrániť, aby sa zamedzilo neúmyselnému predlžovaniu fázy medzi užívaním aktívnych tabliet.

Nasledovné odporúčanie sa vzťahuje len na vynechanie aktívnych tabliet:

Ak sa užitie ktorejkoľvek tablety oneskorí o menej ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana nie je narušená. Používateľka musí užiť tabletu hneď ako si spomenie a ďalšie tablety má užiť vo zvyčajnom čase.

Ak sa užitie ktorejkoľvek tablety oneskorí o viac ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana môže byť znížená. Používateľka musí užiť tabletu hneď ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet naraz. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase.

V závislosti odo dňa cyklu, v ktorom bola vynechaná tableta (pozri podrobnosti v dole uvedenej tabuľke) sa musia použiť podporné antikoncepčné opatrenia (napr. bariérová metóda ako je prezervatív) podľa nasledovných zásad:

V uvedený deň sa nesmú užiť viac ako dve tablety.

Ak používateľka zabudla začať nový rozkladací obal alebo ak vynechala jednu alebo viac tabliet počas 3.-9. dňa z rozkladacieho obalu, môže už byť tehotná (za predpokladu, že mala pohlavný styk v priebehu 7 dní pred vynechaním). Čím viac tabliet vynechá (s dvoma kombinovanými liečivami počas 3.-24. dňa) a čím bližšie je fáza tabliet s placebom, tým je vyššie riziko gravidity.

Ak používateľka vynechá tablety a následne nemá krvácanie z vysadenia na záver užívania tabliet z aktuálneho balenia/ na začiatku užívania tabliet z nového balenia, má sa zvážiť možnosť gravidity.

Postup v prípade gastrointesti­nálnych ťažkostí

V prípade závažných gastrointesti­nálnych ťažkostí (napr. vracania alebo hnačky) nemusí byť vstrebávanie úplné a musia sa použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia.

Ak počas 3–4 hodín po užití aktívnej tablety dôjde k vracaniu, musí sa čo najskôr užiť ďalšia (náhradná) tableta. Ak je to možné, táto tableta sa musí užiť do 12 hodín od zvyčajného času užívania. V prípade, ak uplynulo viac ako 12 hodín, postupuje podľa pokynov, týkajúcich sa vynechaných tabliet, uvedených v časti 4.2 „Postup pri vynechaní tabliet“. Ak používateľka nechce meniť zvyčajnú schému užívania tabliet, musí užiť zodpovedajúcu potrebnú tabletu (tablety) z iného balenia.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa použitia u dospievajúcich, mladších ako 18 rokov.

Staršie ženy

Qlaira nie je indikovaná po menopauze.

Pacientky s poruchou funkcie pečene

U žien so závažným ochorením pečene je Qlaira kontraindikovaná. Pozri časť 4.3.

Pacientky s poruchou funkcie obličiek

Qlaira nebola skúmaná osobitne u pacientok s poruchou funkcie obličiek.

4.3 Kontraindikácie

Kombinovaná hormonálna antikoncepcia (CHC) sa nesmie používať v nasledujúcich podmienkach. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví prvýkrát v priebehu používania CHC, používanie sa musí okamžite prerušiť.

• Prítomnosť alebo riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE).
• Prítomnosť alebo riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (A­TE).
• diabetes mellitus s cievnymi symptómami,
• závažná hypertenzia,
• závažná dyslipoproteinémia,
• Závažné ochorenie pečene v súčasnosti alebo v anamnéze až do návratu pečeňových funkcií na referenčné hodnoty.
• Existujúce nádory pečene (benígne alebo malígne) alebo ich výskyt v anamnéze
• Diagnostikované malignity závislé od pohlavných steroidov (napr. pohlavných orgánov alebo prsníka) alebo podozrenie na ne.
• Vaginálne krvácanie s nediagnosti­kovanou príčinou.
• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Ak je prítomný ktorýkoľvek zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených nižšie, vhodnosť užívania Qlairy sa má s danou ženou prekonzultovať.

Ženu treba upozorniť, že ak dôjde k zhoršeniu alebo prvému prejavu ktoréhokoľvek z týchto stavov alebo rizikových faktorov, má sa obrátiť na svojho lekára, ktorý určí, či má ukončiť užívanie Qlairy.

V prípade výskytu VTE alebo ATE alebo podozrenia na ne sa musí CHC vysadiť. Ak sa začne s antikoagulačnou liečbou, musí sa z dôvodu jej teratogenity (deriváty kumarínu) použiť vhodná alternatívna antikoncepcia.

Neexistujú žiadne epidemiologické štúdie o účinkoch COC obsahujúcich estradiol/estra­diolvalerát. Všetky nasledujúce upozornenia a opatrenia sú odvodené z klinických a epidemiologických údajov o COC obsahujúcich etinylestradiol. Nie je známe, či sa tieto upozornenia a opatrenia týkajú aj Qlairy.

• Poruchy cirkulácie

Riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE)

Používanie ktorejkoľvek kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) zvyšuje riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE) v porovnaní s jej nepoužívaním. Lieky, ktoré obsahujú levonorgestrel, norgestimát alebo noretisterón, sú spojené s najnižším rizikom vzniku VTE. Dosiaľ nie je známe, aké je riziko s Qlairou v porovnaní s liekmi s nižším rizikom. Rozhodnutie používať ktorýkoľvek iný liek, ako liek s najnižším rizikom vzniku VTE, sa má urobiť len po konzultácii s danou ženou, aby sa zaručilo, že rozumie riziku vzniku VTE pri používaní CHC, tomu, ako jej aktuálne rizikové faktory ovplyvňujú toto riziko, a že riziko vzniku VTE je najvyššie v prvom roku používania CHC. Sú taktiež aj určité dôkazy o tom, že sa toto riziko zvyšuje pri opätovnom začatí používania CHC po prerušení používania trvajúcom 4 týždne alebo dlhšie.

U približne 2 z 10 000 žien, ktoré nepoužívajú CHC a nie sú gravidné, vznikne VTE v priebehu jedného roka. Avšak u každej jednej ženy môže byť toto riziko oveľa vyššie v závislosti od prítomných rizikových faktorov (pozri nižšie).

Epidemiologické štúdie u žien, ktoré používajú nízkodávkovú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (<50 ^g etinylestradiolu) ukázali, že VTE sa vyskytuje približne u 6 až 12 žien z 10 000 v priebehu jedného roka.

Odhaduje sa, že VTE sa vyskytne v priebehu jedného roka u približne 6¹ žien z 10 000 žien, ktoré používajú CHC obsahujúcu levonorgestrel.

Dosiaľ nie je známe aké je riziko výskytu VTE pri používaní CHC obsahujúcej dienogest v kombinácii s estradiolom v porovnaní s CHC obsahujúcou nízkodávkový levonorgestrel.

Počet výskytov VTE s nízkodávkovou CHC za rok nižší než počet očakávaný počas gravidity alebo v období po pôrode.

VTE sa môže v 1 až 2 % prípadov skončiť smrťou.

U používateliek CHC bol mimoriadne zriedkavo hlásený výskyt trombózy v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, obličkových alebo sietnicových žilách a tepnách.

Rizikové faktory vzniku VTE

Riziko vzniku venóznych tromboembolických komplikácií u používateliek CHC sa môže značne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero rizikových faktorov (pozri tabuľku).

Qlaira je kontraindikovaná, ak má žena viacero rizikových faktorov, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku venóznej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac ako jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko výskytu VTE. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory vzniku VTE

Neexistuje žiadna zhoda ohľadom možnej úlohy kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko vzniku tromboembólie počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o „Fertilite, gravidite a laktácii“, pozri časť 4.6).

Žená má byť poučená, aby v prípade príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

Príznaky trombózy hlbokých žíl (DVT) môžu zahŕňať:

• – jednostranný opuch nohy a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe,

• – bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi,

• – zvýšené teplo v postihnutej nohe, sčervenanie alebo zmena sfarbenia pokožky na nohe.

• – náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania,

• – náhly kašeľ, ktorý môže súvisieť s hemoptýzou,

• – ostrú bolesť v hrudníku,

• – závažný pocit točenia hlavy alebo závrat,

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Niektoré z týchto príznakov (napríklad „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne interpretované ako bežnejšie alebo menej závažné udalosti (napríklad infekcie dýchacích ciest).

Medzi ďalšie prejavy vaskulárnej oklúzie môžu patriť: náhla bolesť, opuch a mierne zmodranie niektorej končatiny.

Ak dôjde k oklúzii v oku, medzi symptómy môžu patriť bezbolestné rozmazané videnie, ktoré môže postupne prechádzať až do straty zraku. Niekedy môže dôjsť k strate zraku takmer okamžite.

Riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (ATE)

Epidemiologické štúdie spájajú používanie CHC so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu) alebo cievnej mozgovej udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, cievna mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické udalosti sa môžu končiť smrťou.

Rizikové faktory pre vznik ATE

Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej udalosti u používateliek CHC sa zvyšuje u žien s rizikovými faktormi (pozri tabuľku). Qlaira je kontraindikovaná, ak má žena jeden závažný alebo viacero rizikových faktorov vzniku ATE, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku arteriálnej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac než jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory pre vznik ATE

Príznaky ATE

• V prípade príznakov sa má žene odporučiť, aby bezodkladne vyhľadala lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

• – náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, najmä na jednej strane tela,

• – náhle problémy s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie,

• – náhla zmätenosť, problémy s rečou alebo jej porozumením,

• – náhle problémy so zrakom u jedného alebo oboch očí,

• – náhla, závažná alebo dlhodobá bolesť hlavy bez známej príčiny,

• – strata vedomia alebo mdloba so záchvatom alebo bez neho.

• – bolesť, nepohodlie, tlak, ťažoba, pocit stláčania alebo plnosti v hrudi, ruke alebo pod hrudnou kosťou,

• – nepohodlie vyžarujúce do chrbta, čeľuste, hrdla, ruky, žalúdka,

• – pocit plnosti, zažívacích problémov alebo dusenia sa,

• – potenie, nevoľnosť, vracanie alebo závrat,

• – extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť,

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

• Nádory

• V niektorých epidemiologických štúdiách sa hlásilo zvýšené riziko rakoviny krčka maternice

• V zriedkavých prípadoch sa u žien užívajúcich COC hlásili benígne nádory pečene a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v nadbruší, zväčšenia pečene alebo prejavov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich COC sa v diferenciálnej diagnóze musí uvažovať o nádore pečene.

• Ostatné stavy

• V súvislosti s graviditou a užívaním COC sa vyskytli alebo zhoršili nasledovné stavy, ale potvrdenie súvislosti s COC nie je preukázané: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

Prerušenie užívania COC môže byť nevyhnutné pri akútnych a chronických poruchách pečeňovej funkcie až do času, kým sa markery pečeňovej funkcie nevrátia na referenčné hodnoty. Recidíva cholestatickej žltačky, ktorá sa prvýkrát objavila v gravidite alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidov, vyžaduje prerušenie užívania COC.

Napriek tomu, že COC môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz potreby meniť terapeutický režim u diabetičiek užívajúcich nízkodávkové COC

(s obsahom etinylestradiolu < 0,05 mg). Diabetičky užívajúce COC musia byť však starostlivo sledované, najmä na začiatku užívania COC.

Počas užívania COC sa vyskytlo zhoršenie endogénnej depresie, epilepsie, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

Niekedy sa môže objaviť chloazma najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Používateľky so sklonom ku chloazme sa majú počas užívania COC vyhýbať expozícii slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Estrogény môžu zapríčiniť zadržiavanie tekutín, preto musia byť pacienti so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou starostlivo sledovaní. Pacienti s terminálnou obličkovou insuficienciou sa musia prísne sledovať, pretože hladina cirkulujúcich estrogénov sa môže po podaní Qlairy zvýšiť.

Tento liek neobsahuje viac ako 50 mg laktózy v tablete. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, ktoré majú diétu bez laktózy, musia toto množstvo zohľadniť.

Lekárske vyšetrenia/kon­zultácie

Pred začatím užívania alebo opätovným nasadením Qlairy sa má vyšetriť kompletná zdravotná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť gravidita. Má sa zmerať krvný tlak a vykonať zdravotná prehliadka na základe kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení (pozri časť 4.4). Je dôležité ženu upozorniť na informácie o venóznej a arteriálnej trombóze vrátane rizika užívania Qlairy v porovnaní s inými CHC, o príznakoch VTE a ATE, o známych rizikových faktoroch a o tom, čo robiť v prípade podozrenia na trombózu.

Žena má byť poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľku a dodržiavala odporúčania uvedené v nej. Frekvencia a druh vyšetrení sa majú robiť na základe stanovených postupov a majú sa prispôsobiť individuálnym potrebám ženy.

Ženy majú byť upozornené, že hormonálna antikoncepcia nechráni pred infekciami vírusom HIV (AIDS) ani inými ochoreniami prenášanými pohlavným stykom.

Znížená účinnosť

Účinnosť COC sa môže znížiť napríklad pri týchto udalostiach: ak sa vynechajú aktívne tablety (časť 4.2), v prípade gastrointesti­nálnych ťažkostí počas užívania aktívnych tabliet (časť 4.2) alebo ak sa súbežne užívajú ďalšie lieky (časť 4.5).

Kontrola cyklu

Pri užívaní ktoréhokoľvek COC sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), predovšetkým počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne 3 cyklov.

Podľa záznamov pacientiek z porovnávacieho klinického skúšania sa na jeden cyklus u 10–18 % žien, užívajúcich Qlairu vyskytlo intracyklické krvácanie.

U užívateliek Qlairy sa môže vyskytnúť amenorea, hoci nie sú gravidné. Podľa záznamov pacientiek sa amenorea vyskytla približne v 15 % cyklov.

Ak sa Qlaira užívala podľa pokynov popísaných v časti 4.2, je nepravdepodobné, že je žena gravidná. Ak sa však Qlaira pred prvým chýbajúcim krvácaním z vysadenia neužívala podľa týchto pokynov alebo ak nedošlo ku krvácaniu z vysadenia v dvoch po sebe nasledujúcich cykloch, musí sa pred ďalším užívaním Qlairy vylúčiť gravidita.

Ak nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, musí sa zvážiť možnosť nehormonálnej príčiny a indikované sú zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahŕňať aj kyretáž.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií sa musia zohľadniť odborné informácie o súbežne užívaných liekoch.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Nasledovné interakcie pre COC vo všeobecnosti boli popísané v literatúre alebo sa sledovali v klinických skúšaniach s Qlairou.

• Účinky ďalších liekov na užívanie Qlairy

Interakcie sa môžu vyskytnúť s liečivami, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy, čo môže viesť k zvýšenému klírensu pohlavných hormónov a spôsobiť medzimenštruačné krvácanie a/alebo zlyhanie antikoncepčnej ochrany.

Manažment

Indukcia enzýmov sa môže pozorovať už po niekoľkých dňoch liečby. Maximálna indukcia enzýmov je zvyčajne dosiahnutá do niekoľkých týždňov. Počas 4 týždňov od ukončenia liečby liekom môže enzýmová indukcia pretrvávať.

Krátkodobá liečba

Ženy užívajúce liečivá indukujúce enzýmy musia dočasne okrem COC používať navyše bariérovú alebo inú metódu antikoncepčnej ochrany. Bariérová metóda sa musí používať počas celého obdobia súbežnej liečby a počas 28 dní od jej ukončenia. Ak súbežné podávanie lieku trvá aj po využívaní aktívnych tabliet z blistra/roz­kladacieho obalu COC, neaktívne placebo tablety sa musia odstrániť a musí sa začať užívanie aktívnych tabliet z ďalšieho balenia COC.

Dlhodobá liečba

Ženám dlhodobo užívajúcim liečivá indukujúce pečeňové enzýmy sa odporúča iná, spoľahlivá nehormonálna metóda antikoncepcie.

Látky, ktoré zvyšujú klírens kombinovanej perorálnej antikoncepcie (účinnosť COC znížená indukciou enzýmov) napr.:

Barbituráty, karbamazepín, fenytoín, primidón, rifampicín a liečivá určené na liečbu HIV ako ritonavir, nevirapín a efavirenz, a pravdepodobne aj felbamát, grizeofulvín, oxkarbazepín, topiramát a produkty obsahujúce rastlinný prípravok ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Silný induktor cytochrómu P450 (CYP) 3A4 rifampicín viedol v klinickej štúdii k významnému poklesu rovnovážnych koncentrácií a systémových expozícií dienogestu a estradiolu. AUC (0–24 hod) dienogestu a estradiolu v rovnovážnom stave sa znížili u dienogestu o 83 % a u estradiolu o 44 %.

Látky s premenlivým vplyvom na klírens kombinovanej perorálnej antikoncepcie

Mnoho kombinácii inhibítorov HIV proteáz a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, vrátane kombinácií s HCV inhibítormi, môže v prípade súbežného podávania s COC zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie estrogénu alebo gestagénov. Celkový účinok týchto zmien môže byť v niektorých prípadoch klinicky významný.

Z toho dôvodu je nevyhnutné oboznámiť sa so súhrnom charakteristických vlastností súbežne podávaného HIV/HCV lieku, aby sa identifikovali možné interakcie a akékoľvek súvisiace odporúčania. V prípade pochybností má žena liečená inhibítormi proteáz alebo nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy používať dodatočnú bariérovú metódu antikoncepčnej ochrany.

Látky ktoré znižujú klírens kombinovanejpe­rorálnej antikoncepcie (inhibítory enzýmov)

Dienogest je substrát CYP3A4.

Klinický význam možných interakcií s inhibítormi enzýmov pretrváva neznámy.

Silné inhibítory CYP3A4 môžu v prípade súbežného podávania zvyšovať plazmatickú koncentráciu estrogénu alebo progestínu alebo oboch.

Súbežné podávanie so silným CYP3A4 inhibítorom ketokonazolom spôsobilo zvýšenie hodnôt AUC (0–24h) dienogestu v rovnovážnom stave 2,9-násobne resp. estradiolu 1,6-násobne. Súbežné podanie stredne silného inhibítora erytromycínu zvýšilo AUC (0 – 24 h) dienogestu v rovnovážnom stave 1,6-a estradiolu 1,3-násobne.

• Účinok Qlairy na užívanie iných liekov
• Iné druhy interakcií

Laboratórne vyšetrenia

Užívanie kontraceptívnych steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických koncentrácií (väzbových) proteínov napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipidových/li­poproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí referenčných laboratórnych hodnôt.

4.6  

Gravidita

Qlaira sa počas gravidity nesmie použiť.

Ak v priebehu užívania Qlairy dôjde ku gravidite, ďalšie užívanie lieku sa musí ukončiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie s COC obsahujúcimi etinylestradiol však neodhalili zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali COC pred otehotnením, ani teratogénny vplyv COC nedopatrením užívaných počas gravidity. Štúdie na zvieratách nenaznačujú riziko reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Pri opätovnom začatí užívania Qlairy treba vziať do úvahy zvýšené riziko VTE v období po pôrode. (pozri časti 4.2 a 4.4)

Dojčenie

COC môžu ovplyvniť laktáciu, pretože môžu znižovať množstvo a meniť zloženie materského mlieka. Z tohto dôvodu sa užívanie COC spravidla neodporúča, pokiaľ matka dieťa úplne neodstaví.

V priebehu užívania COC sa do materského mlieka môžu vylučovať malé množstvá kontraceptívnych steroidov a/alebo ich metabolitov. Tieto množstvá môžu mať vplyv na dieťa.

Fertilita

Qlaira je indikovaná na prevenciu gravidity. Informácie o návrate plodnosti, pozri časť 5.1.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U žien užívajúcich COC sa nepozorovali žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u žien užívajúcich Qlairu ako perorálnu antikoncepciu, alebo na liečbu silného menštruačného krvácania bez organickej patológie u žien, ktoré si želajú užívať perorálnu antikoncepciu, sú akné, nepríjemné pocity v prsníku, bolesť hlavy, intracyklické krvácanie, nauzea a zvýšená telesná hmotnosť.

Závažné nežiaduce reakcie sú aretriálna a venózna tromboembólia a sú popísané v časti 4.4.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

V nižšie uvedenej tabuľke sú hlásené nežiaduce reakcie (ARs) zoradené podľa MedDRA triedy orgánových systémov (MedDRA SOCs). Na popis určitej nežiaducej reakcie je uvedený najvhodnejší pojem podľa terminológie MedDRA (verzia 12.0). Synonymá a súvisiace stavy nie sú uvedené, ale majú sa taktiež vziať do úvahy. Frekvencie výskytu vychádzajú z údajov z klinických skúšaní. Nežiaduce reakcie sa zaznamenali v piatich klinických štúdiách vo fáze III klinického skúšania (N=2266 žien s rizikom gravidity, N=264 žien trpiacich dysfunkčným krvácaním z maternice bez organickej patológie, ktoré si želajú užívať perorálnu antikoncepciu) a sú považované za prinajmenšom príčinne súvisiace s používaním Olairy. Všetky nežiaduce reakcie uvedené v kategórii „zriedkavé“ sa pozorovali u jednej až dvoch dobrovoľníčok, s výsledkom <0,1 %.

N=2530 žien (100,0%)

• ¹ vrátane vulvovaginálnej kandidózy a zistená prítomnosť húb v stere z krčka maternice

• ² vrátane plačlivosti a spôsobenia lability

• ³ vrátane straty libida

• ⁴ vrátane zmien nálady a rozladenosti

• ⁵ vrátane tenznej bolesti hlavy a bolesti hlavy spojenej s bolesťou dutín

• ⁶ vrátane migrény s aurou a migrény bez aury

• ⁷ vrátane distenzie brucha, bolesti v nadbruší a podbruší

• ⁸ vrátane zvýšenia hodnôt alanínaminotran­sferázy, aspartát-aminotransferázy a gama-glutamyl transferázy

• ⁹ vrátane pustulózneho akné

• ¹⁰ vrátane generalizovaného pruritu a svrbivej vyrážky

• ¹¹ vrátane makulárnej vyrážky

• ¹² vrátane alergickej dermatitídy a žihľavky

• ¹³ vrátane napnutia kože

• ¹⁴ vrátane bolesti v prsníku, zvýšenej citlivosti prsníka, poruchy bradavky a bolesti bradavky

• ¹⁵ vrátane nepravidelnej menštruácie

• ¹⁶ vrátane opuchu prsníka

• ¹⁷ vrátane vaginálneho krvácania, krvácania z rodidiel, maternicového krvácania

• ¹⁸ vrátane periférneho edému

• ¹⁹ vrátane zvýšenia a zníženia krvného tlaku

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U žien používajúcich CHC sa pozorovalo zvýšené riziko vzniku arteriálnych a venóznych trombotických a tromboembolických udalostí vrátane infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, prechodných ischemických záchvatov, venóznej trombózy a pľúcnej embólie, ktoré sú podrobnejšie uvedené v časti 4.4.

Výskyt amenorey a intracyklického krvácania na základe denníkov pacientok je zhrnutý v časti „4.4 Kontrola cyklu“.

Nasledovné závažné nežiaduce udalosti, ktoré sa hlásili u žien užívajúcich COC, sú analyzované v časti „4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“:

Nádory

• – u užívateliek kombinovanej perorálnej antikoncepcie je veľmi mierne zvýšená frekvencia diagnózy rakoviny prsníka. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšenie počtu prípadov je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malé. Kauzalita

• – nádory pečene;

• – erythema nodosum, erythema multiforme

• – výtok z prsníka,

• – hypertenzia,

• – výskyt alebo zhoršenie stavov, u ktorých súvislosť s užívaním COC nie je presvedčivá: Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, epilepsia, migréna, maternicové myómy, porfýria, systémový lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka;

• – u žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

• – akútne alebo chronické poruchy funkcie pečene si môžu vyžadovať prerušenie užívania COC, až kým sa markery funkcie pečene nevrátia na referenčné hodnoty,

• – chloazma,

• – precitlivenosť (vrátane príznakov ako vyrážka, uritikária).

Interakcie

Interakcie COC s inými liečivami (induktory enzýmov) môžu spôsobiť medzimenštruačné krvácanie a/alebo zlyhanie antikoncepčnej ochrany (pozri časť 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne hlásenia o závažných škodlivých účinkoch z predávkovania. Príznaky, ktoré sa môžu vyskytnúť v prípade predávkovania aktívnymi tabletami sú: nauzea, vracanie a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Antidotá neexistujú a ďalšia liečba má byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestagény a estrogény, sekvenčné prípravky

ATC kód: G03AB08

V klinických skúšaniach vykonaných s Qlairou v Európskej Únii a v USA a Kanade sa vypočítali nasledovné hodnoty Perlovho indexu:

Pearlov index (vek 18–50 rokov)

Zlyhania metódy: 0,42 (95% horný obojstranný interval spoľahlivosti 0,77)

Zlyhanie pacientky + metódy: 0,79 (95% horný obojstranný interval spoľahlivosti 1,23)

Pearlov index (vek 18–35 rokov)

Zlyhania metódy: 0,51 (95% horný obojstranný interval spoľahlivosti 0,97)

Zlyhanie pacientky + metódy: 1,01 (95% horný obojstranný interval spoľahlivosti 1,59)

Antikoncepčný účinok COC je založený na spolupôsobení rôznych faktorov, z ktorých najdôležitejšie sú inhibícia ovulácie, zmeny v cervikálnej sekrécii a zmeny endometria.

Pri štúdiách inhibície ovulácie v 3 cykloch s Qlairou dochádzalo u väčšiny žien k potlačeniu vývoja folikulov. V cykle po ukončení liečby sa činnosť vaječníkov vrátila na úroveň pred liečbou.

Qlaira sa dávkuje prostredníctvom estrogén – znižujúceho a gestagén – zvyšujúceho režimu, ktorý sa môže použiť na liečbu silného menštruačného krvácania bez prítomnosti organickej patológie, symptómov, ktoré sa niekedy označujú ako dysfunkčné uterinné krvácanie (DUB).

Dve multicentrické, dvojito zaslepené randomizované štúdie s podobným dizajnom sa vykonali za účelom zhodnotenia účinnosti a bezpečnosti Qlairy u žien so symptómami DUB, ktoré si želali perorálnu antikoncepciu. Celkovo bolo 269 žien randomizovaných do skupiny užívajúcej Qlairu a 152 do skupiny užívajúcej placebo.

Po 6 mesiacoch liečby sa v skupine užívajúcej Qlairu medián menštruačnej straty krvi (MBL) znížil o 88 % zo 142 ml na 17 ml. V skupine užívajúcej placebo sa medián menštruačnej straty krvi (MBL) znížil o 24 % zo 154 ml na 117 ml.

Po 6 mesiacoch liečby bol podiel žien v skupine užívajúcej Qlairu, ktoré sa úplne vyliečili z akéhokoľvek symptómu DUB, 29 % v porovnaní s 2 % žien v skupine užívajúcej placebo.

Estrogén v Qlaire je estradiolvalerát, ester prirodzeného ľudského 17B-estradiolu (1 mg estradiolvalerátu zodpovedá 0,76 mg 17B-estradiolu). Tento estrogén sa líši od estrogénu estradiolu alebo jeho prekurzora mestranolu používaných v iných COC chýbajúcou etinylovou skupinou v polohe 17alfa.

Dienogest je derivát nortestosterónu. Nemá androgénnu, ale skôr antiandrogénnu aktivitu približne tretiny aktivity cyproterónacetátu. Dienogest sa viaže na progesterónový receptor v ľudskej maternici s iba 10 % afinitou v porovnaní s afinitou progesterónu. Napriek svojej nízkej afinite k progesterónovému receptoru má dienogest silný gestagénový účinok in vivo.

Histológia endometria sa posudzovala v podskupine žien (n=218) v jednej klinickej štúdii po 20 cykloch liečby. Nezistili sa abnormálne výsledky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Dienogest

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa dienogest absorbuje rýchlo a takmer úplne. Maximálne koncentrácie v sére 90,5 ng/ml sa dosiahnu asi za 1 hodinu po perorálnom podaní tabliet Qlairy, ktoré obsahujú 2 mg estradiolvalerátu + 3 mg dienogestu. Biologická dostupnosť je asi 91 %. Farmakokinetika dienogestu je úmerná dávke v rozsahu dávok 1–8 mg.

Súbežný príjem potravy nemá klinicky relevantný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie.

Distribúcia

V neviazanej forme je prítomná relatívne vysoká frakcia 10% cirkulujúceho dienogestu, asi 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Dienogest sa neviaže na špecifické transportné proteíny SHBG (globulín viažuci pohlavné hormóny) ani na CBG (globulín viažuci kortikoidy). Distribučný objem (Vd,ss) dienogestu v rovnovážnom stave je 46 l po intravenóznom podaní 85 ^g 3H-dienogestu.

Biotransformácia

Dienogest sa takmer úplné metabolizuje známymi cestami metabolizmu steroidov (hydroxylácia, konjugácia), najmä prostredníctvom CYP3A4. Farmakologicky neaktívne metabolity sa rýchlo vylučujú, čím sa dienogest stáva hlavnou frakciou plazmy, zodpovednou za asi 50 % cirkulujúcich zlúčenín, odvodených od dienogestu. Celkový klírens po intravenóznom podaní ³H-dienogestu je asi

• 5,1 l/h.

Eliminácia

Plazmatický polčas dienogestu je asi 11 hodín. Dienogest sa rozsiahle vylučuje a iba 1 % liečiva sa vylúči nezmenené. Pomer vylučovania močom a stolicou po perorálnom podaní 0,1 mg/kg je asi 3:1. Po perorálnom podaní sa renálnou cestou vylúči 42 % dávky v priebehu prvých 24 hodín a 63 % do 6 dní. Po 6 dňoch sa celkovo vylúči močom a stolicou 86 % dávky.

Rovnovážny stav

Hladiny SHBG farmakokinetiku dienogestu neovplyvňujú. Rovnovážny stav sa dosiahne po 3 dňoch rovnakého dávkovania 3 mg dienogestu v kombinácii s 2 mg estradiolvalerátu. Minimálne, maximálne a priemerné koncentrácie dienogestu v sére v rovnovážnom stave sú 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml

a 33,7 ng/ml. Priemerný pomer kumulácie AUC (0–24 hod.) sa stanovil na 1,24.

• Estradiolvalerát

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa estradiolvalerát úplne vstrebáva. Štiepenie na estradiol a kyselinu valérovú nastáva počas absorpcie sliznicou čreva alebo pri prvom prechode pečeňou. Tým sa zvyšuje hladina estradiolu a jeho metabolitov estrónu a estriolu. Na prvý deň sa po jednorazovom požití tablety obsahujúcej 3 mg estradiolvalerátu dosiahnu maximálne sérové koncentrácie 70,6 pg/ml po 1,5 až 12 hodinách.

Biotransformácia

Kyselina valérová sa veľmi rýchlo metabolizuje. Po perorálnom podaní sú približne 3 % dávky priamo biologicky dostupné ako estradiol. Estradiol vo veľkej miere podlieha pôsobeniu prvého prechodu pečeňou a značná časť podanej dávky sa metabolizuje už v sliznici tráviaceho traktu. Spolu s presystémovým metabolizmom v pečeni sa asi 95 % perorálne podanej dávky metabolizuje pred vstupom do systémovej cirkulácie. Hlavné metabolity sú estrón, estrónsulfát a glukuronid estrónu.

Distribúcia

V sére sa 38 % estradiolu viaže na SHBG, 60 % na albumín a 2–3 % cirkuluje vo neviazanej forme. Estradiol môže mierne indukovať koncentrácie SHBG v sére spôsobom závislým od dávky.

Na 21. deň liečebného cyklu bol SHBG približne 148 % východiskovej hodnoty a poklesol na približne 141 % východiskovej hodnoty na 28. deň (koniec fázy s placebom). Po i.v. podaní sa stanovil zdanlivý distribučný objem približne 1,2 l/kg.

Eliminácia

Plazmatický polčas cirkulujúceho estradiolu je okolo 90 minút. Po perorálnom podaní sa však situácia líši. Z dôvodu vysokej hladiny estrogénsulfátov a glukuronidov v cirkulácii, ako aj enterohepatálnej recirkulácie, predstavoval terminálny polčas estradiolu po perorálnom podaní kombinovaný parameter, ktorý závisí od všetkých týchto procesov a je v rozmedzí asi 13–20 hodín.

Estradiol a jeho metabolity sú vylučované najmä močom, asi 10 % sa vylúči stolicou.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika estradiolu je ovplyvnená hladinami SHBG. Namerané hladiny estradiolu v plazme u mladých žien sú kombináciou endogénneho estradiolu a estradiolu pochádzajúceho z Qlairy. Počas liečebnej fázy s 2 mg estradiolvalerátu + 3 mg dienogestu boli maximálne a priemerné koncentrácie estradiolu v sére v rovnovážnom stave 66,0 pg/ml a 51,6 pg/ml. Počas 28-dňového cyklu sa udržiavali stabilné minimálne koncentrácie estradiolu s rozsahom od 28,7 pg/ml do 64,7 pg/ml.

Osobitné populácie

Farmakokinetika Qlairy sa neskúmala u pacientok s porušenou funkciou obličiek alebo pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogenity dienogestu na myšiach a v obmedzenej miere na potkanoch nepreukázali

nárast v počte nádorov. Je však všeobecne známe, že pohlavné steroidy môžu vzhľadom na svoje hormonálne pôsobenie podporovať rast určitých tkanív a nádorov závislých od hormónov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Aktívne filmom obalené tablety

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

kukuričný škrob hydrolyzát kukuričného škrobu povidón K 25 (E1201) magnéziumstea­rát (E572)

Obal tablety:

hypromelóza typ 2910 (E464)

makrogol 6000 mastenec (E553b) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) a/alebo žltý oxid železitý (E172)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný blister PVC/hliník v kartónovom rozkladacom obale (wallet).

• Forma balenia

• 1 × 28 filmom obalených tabliet

• 2 tmavožlté tablety, 5 jasnočervených tabliet, 17 svetložltých tabliet, 2 tmavočervené tablety a 2 biele tablety.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer, spol. s r.o.

Karadžičova 2

811 09 Bratislava

Slovensko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 17/0590/08-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE