Questax 200 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Questax 25 mg

Questax 100 mg

Questax 200 mg filmom obalené tablety

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Questax 25 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje kvetiapínfumarát zodpovedajúci 25 mg kvetiapínu.

Pomocná látka zo známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje 1 mg monohydrátu laktózy.

Questax 100 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje kvetiapínfumarát zodpovedajúci 100 mg kvetiapínu. Pomocná látka zo známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje 4 mg monohydrátu laktózy.

Questax 200 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje kvetiapínfumarát zodpovedajúci 200 mg kvetiapínu. Pomocná látka zo známym účinkom:

Jedna tableta obsahuje 8 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Questax 25 mg:

Okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety broskyňovej farby o priemere 5 mm.

Questax 100 mg:

Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane o priemere 9 mm.

Questax 200 mg:

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety o priemere 11 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba schizofrénie.

Liečba miernych až závažných foriem manických epizód. Nie je preukázané, že Questax zabraňuje rekurencii manických alebo depresívnych epizód (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pre každú indikáciu sú k dispozícii odlišné dávkovacie schémy. Preto je potrebné zabezpečiť, aby pacienti dostali jasné informácie o vhodnom dávkovaní v súvislosti s ich diagnózou.

,Dospelí:

Liečba schizofrénie:

Celková denná dávka počas prvých 4 dní liečby je 50 mg kvetiapínu (1.deň). 100 mg kvetiapínu (2.deň), 200 mg kvetiapínu (3.deň) a 300 mg kvetiapínu (4.deň).

Po 4 dňoch sa má vytitrovať účinná dávka, ktorá je zvyčajne v rozmedzí 300–450 mg kvetiapínu denne. V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti individuálneho pacienta sa má dávka upraviť v rozmedzí 150–750 mg kvetiapínu denne.

Liečba manických epizód spojených s bipolárnou poruchou:

Celková denná dávka počas prvých 4 dní liečby je 100 mg (1.deň), 200 mg (2.deň), 300 mg (3.deň) a 400 mg (4.deň). Ďalšia úprava dávkovania až do dosiahnutia dávky 800 mg kvetiapínu denne na 6.deň sa má vykonávať postupným zvyšovaním dennej dávky nie viac ako o 200 mg denne. V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti individuálneho pacienta sa má dávka upraviť v rozmedzí 200–800 mg kvetiapínu denne. Zvyčajná účinná dávka je v rozmedzí 400–800 mg denne.

Starší pacienti

Questax sa má tak ako ostatné antipsychotiká používať u starších pacientov s opatrnosťou, najmä počas iniciálnej fázy liečby. V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti individuálneho pacienta, môže byť nevyhnutné titrovať dávku pomalšie ako u mladších pacientov a môže byť potrebné zvoliť nižšiu terapeutickú dávku. U starších pacientov bola stredná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu o 30–50% nižšia ako u mladších pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Úprava dávky pri poruche funkcie obličiek nie je potrebná.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Kvetiapín sa extenzívne metabolizuje v pečeni a preto sa má Questax opatrne používať u pacientov s poruchou funkcie pečene, najmä počas iniciálnej fázy liečby.

Pacienti s poruchou funkcie pečene majú začať liečbu dávkou 25 mg kvetiapínu denne. V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti individuálneho pacienta sa má dávka zvyšovať o 25–50 mg denne až do dosiahnutia účinnej dávky. Veľkosť dávky závisí od klinickej odpovedi a znášanlivosti pacienta.

Pediatrická populácia

Questax sa neodporúča podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov, nakoľko údaje o jeho používaní v tejto vekovej skupine sú nedostatočné. Dostupné informácie z klinických placebom kontrolovaných skúšaní s kvetiapínom sú uvádzané v častiach 4.4, 4.8 a 5.2.

Tablety sa podávajú perorálne a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny. Podávanie nie je závislé na jedle.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie inhibítorov cytochrómu P 450 3A4, ako sú inhibítory HIV-proteázy, azolové antimykotiká, erytromycín, klaritromycín a nefazodón, je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže Questax je indikovaný na liečbu niekoľkých ochorení, jeho bezpečnostný profil sa má posudzovať individuálne vzhľadom na diagnózu jednotlivého pacienta a na dávku, ktorá sa mu podáva.

Pediatrická populácia (vo veku 10 až 17 rokov)

Questax sa neodporúča podávať deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov, nakoľko údaje o jeho používaní v tejto vekovej skupine sú nedostatočné. V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa zistilo, že okrem známeho bezpečnostného profilu stanoveného u dospelých (pozri časť 4.8) sa u detí a dospievajúcich určité nežiaduce udalosti vyskytovali častejšie ako u dospelých (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie hladín prolaktínu v sére a extrapyramídové symptómy) a identifikoval sa jeden nežiaduca udalosť, ktorá sa predtým u dospelých nezaznamenala (zvýšenie krvného tlaku). U detí a dospievajúcich sa zaznamenali aj zmeny vo výsledkoch testov funkcie štítnej žľazy.

Okrem toho, dlhodobé dôsledky z hľadiska bezpečnosti liečby kvetiapínom na rast a dospievanie neboli sledované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobé dôsledky na kognitívny a behaviorálny vývoj nie sú známe.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich so schizofréniou a bipolárnou mániou liečených Kvetiapínom sa v súvislosti s kvetiapínom zistil zvýšený výskyt extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s pacientmi v rovnakom veku a s rovnakou diagnózou, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8).

Samovražda/sa­movražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie

Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovrážd (príhod súvisiacich so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do dosiahnutia významnej remisie. Nakoľko k zlepšeniu nedochádza v prvých týždňoch liečby alebo v ďalších týždňoch, pacientov je potrebné starostlivo sledovať, až kým nedôjde k významnému zlepšeniu stavu. Klinická prax všeobecne poukazuje na to, že riziko samovraždy sa môže v počiatočných štádiách zlepšovania stavu zvyšovať.

Okrem toho lekári majú zvážiť potenciálne riziko príznakov súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby kvetiapínom vzhľadom na rizikové faktory ochorenia, na ktoré boli liečení.

Iné psychické poruchy, na ktoré sa predpisuje kvetiapín, môžu tiež súvisieť so zvýšeným rizikom pokusov o samovraždu. Okrem toho, takéto stavy môžu predstavovať komorbidity veľkých depresívnych epizód. Preto je potrebné k pacientom liečeným na iné psychické poruchy pristupovať s rovnakou ostražitosťou ako k pacientom liečeným na veľké depresívne epizódy.

Je známe, že pacientom s príhodami súvisiacimi so samovraždou v anamnéze alebo pacientom, u ktorých sa vo významnej miere prejavujú samovražedné myšlienky pred začatím liečby, hrozí vyššie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu a počas liečby majú byť starostlivo sledovaný. Metaanalýza klinických skúšaní s antidepresívami kontrolovaných placebom u dospelých pacientov s psychickými poruchami poukázala na vyššie riziko samovražedného správania u pacientov mladších ako 25 rokov liečených antidepresívami ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti, predovšetkým pacienti so zvýšeným rizikom, si vyžadujú starostlivý dohľad, najmä v začiatočných štádiách liečby a po zmene dávkovania. Pacienti (a osoby starajúce sa o pacientov) majú byť poučení o potrebe sledovania akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok na samovraždu alebo neobvyklých zmien správania a o tom, aby v prípade takýchto príznakov okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

• V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s veľkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy sa pozorovalo u dospievajúcich pacientov (mladších ako 25 rokov), ktorí boli liečení kvetiapínom, zvýšené riziko pokusov o samovraždu v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom (3,0 % vs 0 % v uvedenom poradí).

Extrapyramídové symptómy (EPS)

• V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u dospelých pacientov s bipolárnou mániou a epizódami veľkej depresie nebola incidenciou extrapyramídových symptómov (EPS) rozdielna v porovnaní s placebom v rámci terapeutického dávkového intervalu (pozri časť 4.8 a 5.1). Podávanie kvetiapínu je spojené s rozvojom akatízie, ktorá je charakterizovaná subjektívne nepríjemným alebo skľučujúcim nepokojom a potrebou neustále sa pohybovať, čo pacientovi znemožňuje pokojne sedieť alebo stáť. Najčastejšie sa tento príznak objavuje v prvých týždňoch liečby. Zvyšovanie dávky u pacientov s týmto príznakom môže mať negatívne účinky.

Tardívna dyskinéza

Ak sa objavia prejavy a symptómy tardívnej diskinézy, dávka má byť znížená alebo sa má zvážiť ukončenie liečby kvetiapínom. Symptómy tardívnej dyskinézy sa môžu zhoršiť alebo dokonca objaviť po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Somnolencia a závraty

Liečba kvetiapínom je spojená so somnolenciou a podobnými syptómami ako je sedácia (pozri časť 4.8). V klinickom skúšaní sa počas liečby pacientov s bipolárnou depresiou a veľkou depresívnou poruchou začiatok účinku prejavil počas prvých 3 dní liečby a bol prevažne miernej až stredne silnej intenzity. Pacienti s bipolárnou depresiou a pacienti s veľkými depresívnymi epizódami v rámci veľkej depresívnej poruchy so skúsenosťou somnolencie ťažkej intenzity môžu častejšie vyžadovať kontakt minimálne počas 2 týždňov od začiatku somnolencie alebo pokiaľ sa symptómy nezlepšia a pokiaľ je potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Liečba kvetiapínom súvisí s ortostatickou hypotenziou a s ňou spojeným závratom (pozri časť 4.8), čo sa rovnako ako somnolencia prejavuje v začiatočnom štádiu liečby s titráciou dávky. Týmto sa môže zvyšovať výskyt náhodných zranení (pádov), najmä u starších pacientov. Pacient má byť byť upozornený na tieto okolnosti. Z tohto dôvodu sa má pacientom odporúčať zvýšená opatrnosť, kým si na možné účinky liečby zvyknú.

Kardiovaskulárne ochorenia

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri podávaní kvetiapínu pacientom so známymi kardiovaskulárnymi a cerebrovaskulárnymi ochoreniami alebo s inými ochoreniami, s predispozíciou na vznik hypotenzie. Kvetiapín môže vyvolať ortostatickú hypotenziu predovšetkým pri úvodnom zvyšovaní dávok, preto ak dôjde k takémuto stavu, je potrebné zvážiť redukciu dávok alebo pomalšiu titráciu dávok.

U pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením sa môže zvážiť pomalšia titrácia dávky.

Kŕče

• V kontrolovaných klinických skúšaniach nebol zistený rozdiel vo výskyte záchvatov svalových kŕčov medzi pacientmi liečenými kvetiapínom a tými, ktorým sa podávalo placebo. Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča venovať zvýšenú pozornosť tým pacientom, ktorí udávajú výskyt záchvatov svalových kŕčov v anamnéze (pozri časť 4.8).

Malígny neuroleptický syndróm

Malígny neuroleptický syndróm súvisí s antipsychotickou liečbou vrátane kvetiapínu (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenu psychického stavu, svalovú rigiditu, vegetatívnu nestabilitu a zvýšenie kreatínfosfokinázy. V týchto prípadoch je potrebné liečbu kvetiapínom ukončiť a začať vhodnú liečbu.

Ťažká neutropénia

• V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol v menej častých prípadoch hlásený výskyt ťažkej neutropénie (< 0,5 × 10⁹/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých dvoch mesiacov od začiatku liečby kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola potvrdená. Na základe postmarketingových skúseností sa leukopénia a/alebo neutropénia po ukončení liečby kvetiapínom upravila. Možnými rizikovými faktormi pre vznik neutropénie sú: preexistujúci nízky počet bielych krviniek a neutropénia vyvolaná liekmi v anamnéze. Liečba kvetiapínom sa má prerušiť u pacientov s počtom neutrofilov < 1,0 × 10⁹/l. U týchto pacientov je treba sledovať príznaky infekcie a pravidelne kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 × 10⁹/l) (pozri časť 5.1).

Interakcie

Pozri tiež časť 4.5.

Pri súbežnom užívaní kvetiapínu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, akými sú karbamazepín alebo fenytoín sa značne znižuje plazmatická koncentrácia kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Pacientom, ktorí užívajú induktory pečeňových enzýmov, je možné nasadiť liečbu kvetiapínom iba v tom prípade, ak prínos liečby prevýši možné riziko z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktorom bola postupná, niekedy je potrebné zameniť induktor za liek neindukujúci pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný).

Telesná hmotnosť

U pacientov, ktorí sa liečili kvetiapínom sa hlásil nárast telesnej hmotnosti, preto sa majú sledovať a klinicky vhodne zvládať v súlade s používanými odporúčaniami týkajúcimi sa antipsychotík (pozri časť 4.8 a 5.1).

Hyperglykémia

Príležitostne sa zaznamenalo, že počas liečby kvetiapínom sa príležitostne vyskytla hyperglykémia a/alebo rozvoj alebo exacerbácia diabetu s ketoacidózou alebo kómou, vrátane prípadov končiacich fatálne (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch sa zaznamenal prioritne nárast telesnej hmotnosti, ktorý môže byť predisponujúci faktor. Vhodné klinické sledovanie sa odporúča v súlade s využitím odporúčaní týkajúcich sa antipsychotík. Je potrebné, aby pacienti užívajúci antipsychotiká, vrátane kvetiapínu, boli sledovaní na prejavy a príznaky hyperglykémie (akými sú polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a pacienti s diabetom mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus majú byť pravidelne sledovaní z hľadiska zhoršenia kontroly glukózy. Telesná hmotnosť sa má pravidelne sledovať.

Lipidy

• V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa pozorovalo zvýšenie hladín triglyceridov a cholesterolu a zníženie hladiny HDL (pozri časť 4.8). Zmena hladiny lipidov sa má liečiť na základe klinického stavu pacienta a zváženia lekára.

Metabolické riziko

Vzhľadom na zmeny telesnej hmotnosti, hladiny glukózy v krvi (pozri hyperglykémia) a lipidov v krvi, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, môže dôjsť u pacientov (vrátane pacientov s normálnou východiskovou hodnotou) k zhoršeniu metabolického rizikového profilu, čo sa má primerane liečiť (pozri tiež časť 4.8).

Predĺženie QT intervalu:

• V klinických skúšaniach a pri používaní v súlade s SPC nebolo užívanie kvetiapínu spojené s trvalým predĺžením absolútneho QT intervalu. Počas postmarketingového sledovania sa však predĺženie QT intervalu pozorovalo pri terapeutických dávkach (pozri časť 4.8) a pri predávkovaní (pozri časť 4.9). Podobne ako pri iných antipsychotikách, aj pri užívaní kvetiapínu je potrebná zvýšená opatrnosť pri jeho podávaní pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo predĺženým QT intervalom v rodinnej anamnéze. Zvýšená opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi, ktoré môžu predĺžiť QT interval a pri súbežnom podávaní s neuroleptikami, predovšetkým u starších pacientov, pacientov

s vrodeným predĺžením QT intervalu, s kongestívnym srdcovým zlyhaním, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou (pozri časť 4.5).

Ukončenie liečby

Akútne symptómy z náhleho vysadenia lieku, akými sú insomnia, bolesť hlavy, nauzea, hnačka, vracanie, závraty a podráždenosť boli zaznamenané po náhlom vysadení antipsychotík vrátane kvetiapínu. Odporúča sa liečbu ukončovať postupným znižovaním dávky lieku po dobu najmenej 1 až 2 týždne (pozri časť 4.8).

Starší pacienti so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou

Kvetiapín nie je schválený na liečbu pacientov so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou.

Pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami v randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach populácie trpiacej demenciou sa vyskytlo približne trojnásobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus vzniku tohto zvýšenia rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nedá vylúčiť ani pri iných antipsychotikách alebo iných populáciach pacientov. Pri podávaní kvetiapínu pacientom s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody je potrebná zvýšená opatrnosť.

• V metaanalýze atypických antipsychotík sa zistilo, že starší pacienti so psychózou vzniknutou

v súvislosti s demenciou majú zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. V dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom u rovnakej populácie pacientov (n=710; priemerný vek: 83 rokov; vekové rozpätie: 56–99 rokov) bola mortalita u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % v porovnaní s 3,2 % v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo. Pacienti v tomto skúšaní zomierali z rôznych príčin, ktoré zodpovedali očakávaniam pre túto populáciu. Tieto údaje nedokazujú kauzálny vzťah medzi liečbou kvetiapínom a úmrtím starších pacientov s demenciou.

Dysfágia

Dysfágia (pozri tiež časť 4.8) bola hlásená s súvislosti s kvetiapínom. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.

Venózna trombembólia (VTE)

Prípady venóznej trombembólie (VTE) sa vyskytli po podaní antipsychotických liekov. Nakoľko pacienti liečení antipsychotikami majú často prítomné získané rizikové faktory na VTE, preto majú byť všetky možné rizikové faktory VTE zistené pred a počas liečby kvetiapínom a majú sa prijať preventívne opatrenia.

Pankreatitída

• V klinických skúšaniach a v priebehu postmarketingovej praxe bola hlásená pankreatitída­.V rámci postmarketingových hlásení malo veľa pacientov faktory, o ktorých je známe, že sú spojené s pankreatitídou, ako je zvýšenie triglyceridov (pozri časť 4.4 Lipidy), žlčové kamene a konzumácia alkoholu.

Dodatočná informácia

Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód sú obmedzené; kombinovaná liečba však bola dobre tolerovaná (pozri časť 4.8 a 5.1). Údaje poukazujú na aditívny účinok v treťom týždni.

Laktóza

Questax obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavo sa vyskytujúcou dedičnou intoleranciou galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na primárne účinky kvetiapínu na centrálny nervový systém, sa má Questax užívať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liečivami a alkoholom.

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je hlavný enzým, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450. V klinickej skúške so zdravými dobrovoľníkmi sa po súbežnom podaní ketokonazolu, CYP3A4 inhibítora a kvetiapínu (v dávke 25 mg) zistilo 5–8-násobné zvýšenie AUC kvetiapínu. Preto je súbežné podávanie kvetiapínu a inhibítorov CYP3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča konzumovať grapefruitovú šťavu počas liečby kvetiapínom.

V skúšaní, zameranom na sledovanie farmakokinetík kvetiapínu, v ktorom sa podávali opakované dávky kvetiapínu pred a počas liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežne podávaný karbamazepín signifikantne zvýšil klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znížilo systémovú expozíciu kvetiapínu (zistené pomocou AUC) priemerne na 13% hodnôt zistených u pacientov, ktorým sa podával kvetiapín sám; hoci u niektorých pacientov sa pozorovalo ešte väčšie zníženie. Dôsledkom tejto interakcie môžu byť nižšie plazmatické koncentrácie, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom.

Súbežné podávanie kvetiapínu s fenytoínom (ďalší induktor mikrozomálnych enzýmov) spôsobilo veľké zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 450%. Pacienti, ktorí sú liečení induktormi pečeňových enzýmom, sa majú liečiť kvetiapínom, len ak ošetrujúci lekár rozhodne, že možný prínos liečby kvetiapínom preváži riziko z prerušenia liečby induktormi pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby akákoľvek zmena v liečbe induktormi pečeňových enzýmov bola postupná, ak je to nevyhnutné, induktor môže byť nahradený liečivom, neindukujúcim pečeňové enzýmy (napr. valproátom sodným) (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podávaní s antidepresívom imipramínom (známy inhibítor CYP2D6) alebo fluoxetínom (známy inhibítor CYP3A4 a CYP2D6) sa farmakokinetika kvetiapínu signifikantne nezmenila.

Pri súbežnom podávaní s antipsychotikami rizperidónom alebo haloperidolom sa farmakokinetika kvetiapínu signifikantne nezmenila. Súbežné podávanie kvetiapínu a thioridazínu však zvýši klírens kvetiapínu približne o 70%.

Pri súbežnom podávaní s cimetidínom sa farmakokinetika kvetiapínu nezmenila.

Pri súbežnom podávaní s kvetiapínom sa farmakokinetika lítia nezmenila.

Pri súbežnom podávaní valproátu sodného a kvetiapínu farmakokinetika oboch látok nebola klinicky významne ovplyvnená. Retrospektívna štúdia u detí a dospievajúcich, ktorí užívali valproát, kvetiapín alebo oboje, ukázala vyššiu incidenciu leukopénie a neutropénie v skupine s kombinovanou liečbou oproti skupine s monoterapiou.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekmi, ktoré sa bežne používajú na liečbu kardiovaskulárnych ochorení.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní s liekmi, ktoré môžu vyvolať elektrolytovú nerovnováhu alebo predĺžiť QT interval.

U pacientov, ktorí užívali kvetiapín, sa vyskytli hlásenia o výsledkoch falošnej pozitivity v enzýmových imunologických testoch pre metadón a tricyklické antidepresíva. Odporúča sa otázne výsledky imunologického skríningu potvrdiť vhodnou chromatografickou technikou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť a účinnosť kvetiapínu počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách neposkytli žiaden dôkaz teratogénnych účinkov kvetiapínu, možný účinok na zrak plodu však nebol hodnotený. Preto sa Questax má podávať počas gravidity iba ak prínosy prevýšia potenciálne riziká. U novorodencov matiek, ktoré počas gravidity užívali kvetiapín, sa objavili príznaky z vysadenia.

Novorodenci, vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane kvetiapínu) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich udalostí vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo príznakov z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé, čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Laktácia

Zaznamenali sa prípady vylučovania kvetiapínu do materského mlieka, miera vylučovania však nebola konzistentná. Preto sa dojčenie pri liečbe kvetiapínom neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na to, že kvetiapín primárne pôsobí na centrálny nervový systém, môže ovplyvňovať činnosti, ktoré si vyžadujú pozornosť. Preto sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje, kým nie je známa reakcia pacienta na liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pri terapii kvetiapínom sú ospalosť, závrat, suchosť v ústach, mierna asténia, zápcha, tachykardia, ortostatická hypotenzia a dyspepsia.

Tak ako u ostatných antipsychotík sa môže vyskytnúť zvyšovanie hmotnosti, synkopa, neuroleptický maligný syndróm, leukopénia, neutropénia a periferné edémy.

Výskyt nežiaducich reakcií spojených s užívaním kvetiapínu je uvedený v tabuľke vo formáte odporúčanom „Council for International Organizations ofMedical Sciences” (CIOMS III Working Group; 1995).

Psychické poruchy

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: zvýšenie fosfokinázy v krvi¹⁵

• (5) Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa vyskytla manifestácia latentnej formy diabetu.

• (6) Frekvencia týchto nežiaducich účinkov sa zistila len z postmarketin­gových údajov, týkajúcich sa tabliet kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním.

• (7) Hladina glukózy v krvi nalačno > 126 mg/dl ( > 7 mmo/l) alebo > 200 mg/dl (> 11,1 mmol/l) po jedle minimálne v jednom prípade.

• (8) Zvýšený výskyt dysfágie pri užívaní kvetiapínu v porovnaní s placebom bol pozorovaný len v klinických skúšaniach zameraných na bipolárnu depresiu.

• (9) Založené na > 7 % zvýšení hmotnosti zo základnej hodnoty. Vyskytuje sa najmä počas prvých týždňov liečby.

• (10) Nasledujúce symptómy z vysadenia lieku po náhlom ukončení liečby boli pozorované najčastejšie, v krátkodobých, placebom kontrolovaných, monoterapeutických klinických skúšaniach čo zahŕňa aj symptómy po ukončení liečby: nespavosť, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závraty a podráždenosť Výskyt týchto reakcií sa významne znížil po 1 týždňi po vysadení lieku.

• (11) Triglyceridy > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (pacienti > 18 rokov) alebo > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (pacienti < 18 rokov) zaznamenané minimálne raz.

• (12) Cholesterol > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (pacienti > 18 rokov) alebo > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 rokov), zaznamenaný minimálne raz. Zvýšenie hladiny LDL cholesterolu o > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) bolo veľmi časté. Priemerná zmena u pacientov, u ktorých sa takéto zvýšenie zistilo, predstavovala 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

• (13) Pozri text nižšie.

• (14) Trombocyty < 100 × 10⁹/l zaznamenané minimálne raz.

• (15) Založené na hlásení nežiaducich udalostí z klinických skúšaní zvýšenia kreatínfosfokinázy v krvinesúvisiacej s neuroleptickým malígnym syndrómom.

• (16) Hladiny prolaktínu (pacienti > 18 rokov): > 20 pg/l (> 869,56 pmol/l) u mužov: > 30 pg/l (>1304,34 pmol/l) u žien: kedykoľvek.

• (17) Môže spôsobiť pád.

• (18) HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužov; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žien kedykoľvek

• (19) Výskyt u pacientov, ktorí majú QTc od < 450 msec až > 450 mdec s > 30 msec zvýšenie.

• (20) posun od >132 mmol/l do <132 mmol/l aspoň v jednom prípade

• (21) V priebehu liečby kvetiapínom alebo skoro po vysadení liečby boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a samovražedného správania (pozri časti 4.4 a 5.1)

• (22) Pozri časť 5.1

• (23) Znížený hemoglobín na < 13 g/dl (< 8,07 mmol/l) u mužov, < 12 g/dl (< 7,45mmol /l) u žien aspoň jeden prípad sa vyskytol u 11 % kvetiapínom liečených pacientov vo všetkých štúdiách, vrátane rozšírených nezaslepených štúdií. Pre týchto pacientov priemerné maximum zníženia hemoglobínu kedykoľvek bolo –1.50 g/dl.

• (24) Tieto hlásenia sa často vyskytovali pri tachykardii, závratoch, ortostatickej hypotenzii a /alebo základnom kardio/respiračnom ochorení.

• (25) Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek vo všetkých skúškach. Posun v celkových T4, voľných T4 celkových T3 a voľných T3, sú definované ako <0,8 x LLN (pmol/l) a posun v TSH je 5 mIU/l kedykoľvek.

• (26) na základe zvýšenej miery vracania u starších pacientov (> 65 rokov)

• (27) Posun v počte neurofilov z východiskovej hodnoty > 1,5 × 10⁹ buniek/l na < 0,5 × 10⁹ buniek/l kedykoľvek počas liečby.

• (28) Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek vo všetkých skúškach. Posun v počte eozinofilov je definovaný ako > 1 × 10⁹ buniek/l kedykoľvek.

• (29) Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek vo všetkých skúškach. Posun v počte bielych krviniek (white blood cells WBC) je definovaný ako < 3 × 10⁹ buniek/l kedykoľvek.

• (30) Založené na hláseniach metabolického syndrómu ako nežiaducej reakcie vo všetkých klinických štúdiách s kvetiapínom.

• (31) V klinických skúšaniach sa zistilo u niektorých pacientov zhoršenie viac než jedného

• (32) pozri časť 4.6

Xx Môže sa objaviť na začiatku alebo tesne po začatí liečby a môže byť spojená s hypotenziou a/alebo synkopou. Frekvencia je stanovená na základe hlásení nežiaduceho účinku bradykardie a súvisiacich udalostí vo všetkých klinických štúdiách s kvetiapínom.

Pediatrická populácia (vo veku 10 až 17 rokov)

Tie isté nežiaduce reakcie, ktoré sú opísané vyššie u dospelých, je potrebné zvažovať u detí a dospievajúcich. Nasledovná tabuľka súhrnne uvádza nežiaduce reakcie, ktorých výskyt je u detí a dospievajúcich (10 až 17 rokov) častejší v porovnaní s dospelými pacientmi alebo nežiaduce reakcie, ktoré sa u dospelých nezistili.

Výskyt nežiaducich udalostí je členený nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)________­________________________­_________________________

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté:_________­_zvýšená chuť do jedla_________­________________________­________________

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté:_________­__zvýšenie hladiny prolaktínu1, zvýšenie krvného tlaku2_________­____________

Poruchy nervového systému

Časté:_________­______extrapy­ramídové symptómy3_________­________________________­________

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté:podrážde­nosť⁴

• 1. Hladiny prolaktínu (pacienti < 18 rokov): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) mužské pohlavie; > 26 ug/l (> 1130,428 pmol/l) ženské pohlavie kedykoľvek. U menej ako 1 % pacientov bolo zvýšenie hladiny prolaktínu > 100 ug/l.

• 2. Na základe zmeny presahujúcej klinicky významné limity (prevzaté z kritérií National Institutes of Health) alebo zvýšenie > 20 mmHg pre systolický alebo > 10 mmHg pre diastolický tlak kedykoľvek v dvoch krátkodobých (3 až 6 týždňov) placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich.

• 3. Pozri časť 5.1

• 4. Poznámka: častosť výskytu je rovnaká ako u dospelých, ale podráždenosť by mohla u detí a dospievajúcich súvisieť s odlišnými klinickými dôsledkami ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti, hlásené symptómy zodpovedajú zvýrazneným už známym farmakologickým účinkom, t.j. ospalosť a útlm, tachykardia a hypotenzia.

Prípad úmrtia bol hlásený v klinickom skúšaní pri akútnom predávkovaní kvetiapínom v dávke 13,6 g a v postmarketingovom používaní pri dávkach 6 g kvetiapínu samotného.

Boli však hlásené aj prípady prežitia akútneho predávkovania kvetiapínom v dávke až do 30 gramov.

• V postmarketin­gových štúdiách sa zaznamenali prípady predávkovania kvetiapínom samotným, ktorých následkom bola smrť, kóma. Okrem toho sa zaznamenali pri nastavení v monoterapii nasledovné prípady pri predávkovaní kvetiapínom: predĺženie QT intervalu, záchvaty kŕčov, epileptický stav, rabdomyolýza, respiračné depresie, retencia moču, zmätenosť, delírium, a/alebo nepokoj.

U pacientov s preexistujúcim ťažkým kardiovaskulárnym ochorením je zvýšené riziko predávkovania (pozri časť 4.4).

Liečba predávkovania

Kvetiapín nemá špecifické antidotum. V prípade ťažkej intoxikácie je možné uvažovať o použití viacerých liekov, odporúča sa intenzívna starostlivosť, vrátane zabezpečenia priechodnosti dýchacích ciest, dostatočnej ventilácie, prísunu kyslíka, pravidelného sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému. Aj napriek tomu, že možnosť zabrániť absorpcii pri predávkovaní nebola skúmaná, môže byť indikovaný výplach žalúdka pri vážnej otrave, ak možno do jednej hodiny po požití. Je možné zvážiť podanie aktívného uhlia.

• V prípade predávkovania kvetiapínom sa má liečiť refraktérna hypotenzia vhodnými opatreniami ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetiká (adrenalínu a dopamínu je potrebné sa vyhnúť, pretože beta stimulácia môže prehĺbiť hypotenziu v nastavení kvetiapínom vyvolanej alfa blokády).

Lekársky dohľad a sledovanie musí pokračovať až do úplného zotavenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, diazepíny, oxazepíny, tiazepíny a oxepíny ATC kód: N05AH04

Mechanizmus účinku

Kvetiapín je atypické antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny plazmatický metabolit, nor-kvetiapín reagujú s celým radom neurotransmite­rových receptorov. Kvetiapín a nor-kvetiapín majú afinitu k serotonínovým (5HT2) a k dopamínovým D1 a D2 receptorom v mozgu. Klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapínu v porovnaní s typickými antipsychotikami a jeho slabý extrapyramídový účinok (EPS) sa pripisujú práve kombinácii receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5HT2 oproti D2. Nor-kvetiapín má navyše vysokú afinitu k prenášačovi pre noradrenalín (norepinephrine transporter; NET). Kvetiapín a nor-kvetiapín majú tiež vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným a1-receptorom a nízku afinitu k adrenergným a2 a serotonínovým 5HT1A receptorom.

Kvetiapín nevykazuje afinitu k muskarínovým ani benzodiazepínovým receptorom.

Farmakodynamické účinky

Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického účinku, akými sú napr. testy na podmienené obranné reflexy. Kvetiapín potláča účinky dopamínových agonistov, čo sa dokázalo na základe elektrofyziolo­gických meraní a behaviorálnych hodnotení. Kvetiapín zvyšuje koncentráciu metabolitov dopamínu, čo je neurochemický index blokády D2 receptorov.

• V predklinických testoch určených na vyvolanie extrapyramídového syndrómu sa kvetiapín nepodobá typickým antipsychotikám, má profil atypického antipsychotika. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká hypersenzitivita dopamínových D2 receptorov. Pri podávaní dávok, ktoré dostatočne blokujú D2 receptory dochádza len k slabej katalepsii. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny. Pri akútnom a chronickom podávaní opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez neho, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k vyvolaniu dystonických reakcií (pozri časť 4.8).

Klinická účinnosť

Schizofrénia

• V troch placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so schizofréniou, ktorým boli podávané rôzne dávky kvetiapínu sa nezistili rozdiely v incidencii extrapyramídových motorických vedľajších účinkov alebo v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinou užívajúcou kvetiapín a skupinou užívajúcou placebo. V jednej placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej sa podávali fixné denne dávky v rozpätí 75–750 mg kvetiapínu sa nezistili rozdiely vo frekvencii extrapyramídových motorických symptómov alebo v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinou užívajúcou kvetiapín a skupinou užívajúcou placebo. Účinnosť dlhodobej liečby kvetiapínom na prevenciu relapsov sa v zaslepených klinických štúdiách nehodnotila. V otvorených štúdiách s pacientmi so schizofréniou sa ukázalo, že sa účinnosť kvetiapínu udržiavala pri pokračovaní v liečbe u pacientov, ktorí na ňu iniciálne reagovali, čo naznačuje, že dlhodobá liečba je účinná.

Bipolárna porucha

• V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách sa hodnotilo podávanie denných dávok až do 800 mg kvetiapínu na liečbu miernych až závažných foriem manických epizód. Vo dvoch z týchto štúdií bol kvetiapín podávaný ako monoterapia a vo dvoch v kombinácii s líthiom alebo divalproxenom. Neboli zistené rozdiely v incidencii EPS alebo nutnosti podávať súčasne anticholinergiká v skupine s kvetiapínom a skupine s placebom.

• V dvoch štúdiách sa ukázalo, že kvetiapín je v monoterapii účinnejší ako placebo v liečbe miernych až závažných foriem epizód, čo sa týka zlepšenia manických symptómov po 3 a 12 týždňoch liečby.

• V 4 klinických skúšaniach trvajúcich 8 týždňov u pacientov s miernymi až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II bol kvetiapín v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší v porovnaní so skupinou pacientov, ktorým bolo podané placebov rámci merateľných výsledkov: priemerné zlepšenie skóre MADRS pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS zo základnej hodnoty. Nezistil sa rozdiel

• V kontinuálnej fáze týchto 2 skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na kvetiapín v dávke 300 alebo 600 mg je efektívnejšia v porovnaní s liečbou placebom s ohľadom na depresívne symptómy ale bez ohľadu na manické symptómy.

Klinické štúdie preukázali, že kvetiapín je účinný pri schizofrénii a mánii pri podávaní 2× denne, hoci jeho polčas je približne 7 hodín. Tento výsledok potvrdila aj štúdia využívajúca pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), ktorá preukázala, že kvetiapín sa viaže na 5HT2– a D2-receptory až 12 hodín. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg sa nehodnotila.

Účinnosť dlhodobej liečby kvetiapínom na prevenciu relapsov sa v zaslepených klinických štúdiách nehodnotila. V otvorených štúdiách u pacientov so schizofréniou sa ukázalo, že sa účinnosť kvetiapínu udržiavala pri pokračovaní v liečbe u pacientov, ktorí na ňu iniciálne reagovali, čo naznačuje, že dlhodobá liečba je účinná.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

• V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach týkajúcich sa schizofrénie

• V krátkodobej placebom kontrolovanej štúdii, fixná dávka (50 mg /deň až 800 mg /deň) (v rozpätí od 3 do 8 týždňov), bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti u pacientov liečených kvetiapínom v rozmedzí od 0,8 kg na 50 mg dennej dávky až 1,4 kg na 600 mg dennej dávky (s nižším prírastkom na 800 mg dennej dávky), v porovnaní s 0,2 kg u pacientov užívajúcich placebo. Percento pacientov liečených kvetiapínom, ktorí získali > 7 % prírastku telesnej hmotnosti, bol v rozmedzí od 5,3 % pri dennej dávke 50 mg až 15,5 % pri dennej dávke 400 mg (s nižším prírastkom pre 600 a 800 mg dennej dávky) oproti 3,7 % pacientov užívajúcich placebo.

• V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom u starších pacientov so psychózou súvisiacou

s demenciou nebol výskyt cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí/100 pacientorokov u pacientov liečených kvetiapínom vyšší ako u pacientov dostávajúcich placebo.

Vo všetkých placebom kontrolovaných monoterapeutických klinických skúšaniach u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov > 1,5×10⁹/l bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov < 1,5×10⁹/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,9 % v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo 1,3 %. Incidencia odchýlky >0.5-<1.0 × 10⁹/l bola rovnaká (0.2%) u pacientov liečených kvetiapínom ako u pacientov dostávajúcich placebo Vo všetkých klinických skúšaniach (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných); u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5×10⁹/l) bola incidencia minimálne jedného prípadu počtu neutrofilov < 1,5×10⁹/l 2,9% a < 0,5 × 10⁹/l bolo 0,21% u pacientov liečených kvetiapínom.

Liečba kvetiapínom bola spojená so znížením hladín hormónov štítnej žľazy súvisiacich s dávkou.

Incidencia posunu v TSH bola 3,2 % pre kvetiapín oproti 2,7 % pre placebo. Incidencia recipročných, potenciálne klinicky významných posunov oboch T3 alebo T4 a TSH v týchto štúdiách bola zriedkavá a pozorované zmeny hladín hormónov štítnej žľazy nesúviseli s klinickou symptomatickou hypotyreózou.

Redukcia celkového a voľného T4 bola najväčšia počas prvých šiestich týždňov liečby kvetiapínom, v priebehu dlhodobej liečby nedošlo k jeho ďalšej redukcii. V približne 2/3 všetkých prípadov vysadenie liečby kvetiapínom súviselo so zmenou účinkov na celkový a voľný T4, bez ohľadu na dobu trvania liečby.

Katarakta / zákal šošovky

• V klinických skúšaniach hodnotiacich kataraktogénny potenciál kvetiapínu (v dávkach 200 – 800 mg/deň) voči rizperidónu (v dávkach 2 – 8 mg/deň) u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou nebolo pri kvetiapíne (4%) percento pacientov so zvýšeným stupňom zákalu šošovky vyššie v porovnaní s rizperidónom (10%) u pacientov s expozíciou minimálne 21 mesiacov.

Pediatrická populácia (vo veku 10 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu bola sledovaná v 3-týždňovom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní týkajúcom sa liečby mánie (n = 284 pacientov z USA vo veku 10 až 17 rokov). Približne 45 % populácie pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD. Okrem toho sa vykonalo 6-týždňové placebom kontrolované skúšanie u pacientov so schizofréniou (n = 222 pacientov, vek 13 až 17 rokov). V obidvoch skúšaniach boli vyradení pacienti, ktorí neodpovedali na kvetiapín. Liečba kvetiapínom sa začala dávkou 50 mg/deň, 2. deň sa dávka zvýšila na 100 mg/deň a potom bola dávka titrovaná na cieľovú dávku (mánia 400 – 600 mg/deň; schizofrénia 400 – 800 mg/deň) so zvyšovaním o 100 mg/deň a podávala sa denne v dvoch alebo troch rozdelených dávkach.

• V klinickom skúšaní týkajúcom sa liečby mánie bol rozdiel priemernej zmeny LS od východiskovej hodnoty v celkovom skóre YMRS (aktívna liečba mínus placebo) – 5,21 pre kvetiapín 400 mg/deň a –6,56 pre kvetiapín 600 mg/deň. Podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu (zlepšenie YMRS > 50 %) predstavoval 64 % pre kvetiapín 400 mg/deň, 58 % pre 600 mg/deň a 37 % pre skupinu s placebom.

• V klinickom skúšaní týkajúcom sa schizofrénie bol rozdiel priemernej zmeny od východiskovej hodnoty v celkovom skóre PANSS (aktívna liečba mínus placebo) – 8,16 pre kvetiapín 400 mg/deň a –9,29 pre kvetiapín 800 mg/deň. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/deň), ani režim s vysokou dávkou kvetiapínu nebol lepší ako placebo vzhľadom na podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď definovanú ako pokles o > 30 % oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre PANNS. Vyššie dávky mali za následok nižší podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu v číselnom vyjadrení tak v prípade mánie, ako aj schizofrénie.

• V tejto vekovej skupine nie sú k dispozícii údaje o účinku udržiavacej liečby alebo o prevencii recidívy.

26-týždňová otvorená rozšírená fáza akútnych skúšaní (n = 380 pacientov) s kvetiapínom dávkovaným flexibilne v rozmedzí 400 – 800 mg/deň poskytli ďalšie informácie týkajúce sa bezpečnosti. U detí a dospievajúcich bol hlásený vzostup krvného tlaku, zvýšená chuť do jedla, extrapyramídové príznaky a zvýšenie sérových hladín prolaktínu bolo hlásené častejšie u detí a dospievajúcich ako u dospelých (pozri časti 4.4 a 4.8).

Extrapyramídové symptómy

• V krátkodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní týkajúcom sa monoterapie kvetiapínom u dospievajúcich pacientov (vo veku 13–17 rokov) so schizofréniou bol kumulovaný výskyt extrapyramídových príznakov 12,9 % pre kvetiapín a 5,3 % pre placebo, hoci výskyt jednotlivých nežiaducich udalostí (napr. akatízia, trasenie, extrapyramídová porucha, hypokinéza, nepokoj, psychomotorická hyperaktivita, svalová stuhlosť a dyskinéza) nepresiahol 4,1 % v žiadnej skupine liečby. V krátkodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u detí a dospievajúcich (vo veku 10–17 rokov) s bipolárnou mániou bol kumulovaný výskyt extrapyramídových symptómov 3,6 % pre kvetiapín a 1,1 % pre placebo. V dlhodobom otvorenom klinickom skúšaní kvetiapínu zameranom na schizofréniu a bipolárnu mániu bol kumulovaný výskyt EPS vzniknutých pri liečbe 10 %.

Nárast hmotnosti

• V krátkodobom klinickom skúšaní u pediatrických pacientov (vo veku 10 –17rokov) sa nárast hmotnosti u 17 % pacientov užívajúcich kvetiapín a u 2,5 % pacientov užívajúcich placebo zaznamenal > 7 % ich telesnej hmotnosti. Po korekcii na normálny rast v priebehu dlhšieho času, bol vzostup najmenej 0,5 smerodajnej odchýlky od východiskovej hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokladaný za klinicky významnú zmenu; 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom v čase najmenej 26 týždňov zodpovedalo tomuto kritériu.

Samovražda/sa­movražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie:

• V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach pediatrických pacientov so schizofréniou bola incidencia prejavov súvisiacich so samovraždou 1,4 % (2/147) pre kvetiapín a 1,3 % (1/75) pre placebo u pacientov vo veku < 18 rokov. V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach pediatrických pacientov s bipolárnou mániou bola incidencia prejavov súvisiacich so samovraždou 1,0 % (2/193) pre kvetiapín a 0 % (0/90) pre placebo u pacientov vo veku < 18 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Kvetiapín sa po perorálnom podaní dobre absorbuje a extenzívne metabolizuje. Biologická dostupnosť kvetiapínu nie je výrazne ovplyvnená jedlom podávanom v tom istom čase. Maximálne rovnovážne molárne koncentrácie aktívneho metabolitu nor-kvetiapínu predstavujú 35 %

koncentrácie kvetiapínu

Farmakokinetika kvetiapínu a nor-kvetiapínu je v rámci schváleného dávkového rozpätia lineárna.

Distribúcia

Väzba kvetiapínu na plazmatické bielkoviny je 83%.

Biotransformácia

Kvetiapín sa metabolizuje značne v pečeni . Po podaní rádioaktívne označeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme.

In vitro skúšky ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý sa podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450, je CYP3A4. Nor-kvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä pomocou CYP3A4.

Asi 73 % izotopom označeného lieku sa vylúčilo močom a 21 % stolicou.

Kvetiapín a niekoľko jeho metabolitov (vrátane nor-kvetiapínu) sú slabými inhibítormi ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 v podmienkach in vitro. In vitro CYP inhibícia bola pozorovaná iba v koncentráciách približne 5–50-krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u človeka pri dávke v rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe výsledkov týchto výsledkov in vitro je nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv viedlo ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu iných liečiv, ktoré sú tiež sprostredkované cytochrómom P450. Na základe skúšok na zvieratách sa zdá, že kvetiapín môže indukovať cytochróm P450.

• V špecifickej interakčnej skúške so psychotickými pacientmi sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V niekoľkých in vitro a in vivo skúškach sa nedokázala genotoxicita. Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však v dlhodobých klinických skúškach nepotvrdili.

U potkanov sa pozorovalo ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu Cynomolgus sa pozorovala hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T3, znížená koncentrácia hemoglobínu, červených a bielych krviniek. U psov sa pozoroval zákal šošovky a katarakta.

Tieto zistenia treba zvážiť pri porovnávaní prínosu liečby quetiapínom a možného rizika pre pacienta. 

Questax 100 mg:

Jadro tablety:

hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A povidón

magnéziumstearát filmotvorná vrstva: hypromelóza oxid titaničitý (E 171) makrogol 400 žltý oxid železitý (E 172)

Questax 200 mg:

Jadro tablety:

hydrogénfosforečnan vápenatý bezvodý

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

sodná soľ karboxymetylškrobu typu A povidón

magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:

hypromelóza

oxid titaničitý (E 171)

makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister

Veľkosti balenia:

Questax 25 mg:

30, 60, 90 tabliet (blistrové balenie)

Questax 100 mg:

30, 60, 90 tabliet (blistrové balenie)

Questax 200 mg

30, 60, 90 tabliet (blistrové balenie)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SVUS Pharma a.s., Smetanovo nábreží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Questax 25 mg: 68/0406/07-S

Questax 100 mg: 68/0407/07-S

Questax 200 mg: 68/0408/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.10.2007

Dátum posledného predĺženia: