Quetiapin Mylan 100 mg - súhrnné informácie

Quetiapin Mylan 100 mg

Quetiapin Mylan 200 mg

Quetiapin Mylan 300 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 100 mg kvetiapínu vo forme kvetiapíniumfu­marátu.

Jedna tableta obsahuje 200 mg kvetiapínu vo forme kvetiapíniumfu­marátu.

Jedna tableta obsahuje 300 mg kvetiapínu vo forme kvetiapíniumfu­marátu.

Pomocná látka so známym účinkom: laktóza

Quetiapin Mylan 100 mg: 17,1 mg laktózy (bezvodej) v 1 tablete

Quetiapin Mylan 200 mg: 34,2 mg laktózy (bezvodej) v 1 tablete

Quetiapin Mylan 300 mg: 51,3 mg laktózy (bezvodej) v 1 tablete

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Quetiapin Mylan 100 mg

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s vytlačeným “Q” nad “100” na jednej strane. Quetiapin Mylan 200 mg

Biele, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s vytlačeným “Q” nad “200” na jednej strane. Quetiapin Mylan 300 mg

Biele, podlhovasté, bikonvexné, filmom obalené tablety s vytlačeným “Q” deliaca ryha “300” na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Quetiapin Mylan je indikovaný na:

• liečbu schizofrénie.
• liečbu bipolárnej poruchy:

• – na liečbu stredne ťažkých až ťažkých manických epizód pri bipolárnej poruche

• – na liečbu veľkých depresívnych epizód v rámci bipolárnej poruchy

• – na prevenciu recidívy manických alebo depresívnych epizód u pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí predtým odpovedali na liečbu kvetiapínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaPre každú indikáciu sú k dispozícii odlišné dávkovacie schémy. Preto je potrebné zabezpečiť, aby pacienti dostali jasné informácie o vhodnom dávkovaní v súvislosti s ich diagnózou.

Dospelí

Liečba schizofrénie

Na liečbu schizofrénie sa má kvetiapín podávať dvakrát denne. Celková denná dávka počas prvých štyroch dní liečby je 50 mg (1. deň), 100 mg (2. deň), 200 mg (3. deň) a 300 mg (4. deň).

Od štvrtého dňa sa má dávka titrovať na zvyčajnú účinnú dávku 300 až 450 mg/deň. Dávku je možné upraviť na základe klinickej odpovede a individuálnej tolerancie pacienta v rozmedzí od 150 do 750 mg/deň.

Na liečbu stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód spojených s bipolárnou poruchou sa má kvetiapín podávať dvakrát denne. Celková denná dávka počas prvých štyroch dní liečby je 100 mg (1. deň), 200 mg (2. deň), 300 mg (3. deň) a 400 mg (4. deň). Ďalšia úprava dávkovania až do 800 mg/deň do 6. dňa liečby sa má vykonávať postupným zvyšovaním dávky, ale nie viac ako o 200 mg/deň.

Dávku je možné upraviť na základe klinickej odpovede a individuálnej tolerancie pacienta v rozmedzí od 200 do 800 mg/deň. Zvyčajná účinná dávka je v rozmedzí od 400 do 800 mg/deň.

Na liečbu veľkých depresívnych epizód v rámci bipolárnej poruchy sa má kvetiapín podávať raz denne pred spaním. Celková denná dávka počas prvých štyroch dní liečby je 50 mg (1. deň), 100 mg (2. deň), 200 mg (3. deň) a 300 mg (4. deň). Odporúčaná denná dávka je 300 mg.

V klinických skúšaniach sa v skupine pacientov užívajúcej 600 mg nepozoroval ďalší úžitok liečby v porovnaní so skupinou užívajúcou 300 mg (pozri časť 5.1). Jednotliví pacienti môžu mať úžitok z dávky 600 mg. Liečbu dávkami vyššími ako 300 mg majú začať lekári so skúsenosťou s iečbou bipolárnej poruchy. Klinické skúšania naznačujú, že u jednotlivých pacientov je v prípade obáv z tolerancie liečby možné zvážiť redukciu dávky na minimum 200 mg.

Na prevenciu recidívy manických, zmiešaných alebo depresívnych epizód v rámci bipolárnej poruchy majú pacienti, ktorí reagovali na kvetiapín pri akútnej liečbe bipolárnej poruchy, pokračovať v liečbe rovnakými dávkami lieku. Dávka sa môže upraviť v závislosti od individuálnej klinickej odpovede a znášanlivosti v rozmedzí 300 – 800 mg denne podávaných dvakrát denne. Je dôležité, aby sa na udržiavaciu liečbu použila najnižšia účinná dávka.

Starší ľudia

Tak ako aj iné antipsychotiká, kvetiapín sa má u starších pacientov podávať s opatrnosťou, obzvlášť pri začiatočnom dávkovaní. Na základe klinickej odpovede a individuálnej tolerancie pacienta môže byť potrebné zníženie rýchlosti titrovania dávky, ako aj použitie nižšej dennej terapeutickej dávky v porovnaní s dávkou použitou u mladších pacientov. Priemerná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu u starších pacientov bola o 30 % – 50 % znížená v porovnaní s mladšími pacientmi.

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 65 rokov s depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy neboli skúmané.

Pediatrická populácia

Quetiapin Mylan sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom podporujúcim použitie v tejto vekovej skupine. Dostupné údaje z placebom kontrolovaných klinických štúdií sú uvedené v častiach 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Kvetiapín sa v značnom rozsahu metabolizuje v pečeni. Z toho dôvodu sa má kvetiapín podávať u pacientov so známou poruchou funkcie pečene so zvýšenou opatrnosťou, obzvlášť pri začiatočnom nastavovaní dávky. Liečba pacientov so známou poruchou funkcie pečene má začať s dávkou 25 mg/deň. Dávka sa môže zvyšovať o 25 – 50 mg/deň až do dosiahnutia účinnej dávky na základe klinickej odpovede a individuálnej tolerancie pacienta.

Quetiapin Mylan sa môže podávať spolu s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie inhibítorov CYP 3A4 cytochrómu P450, ako sú inhibítory HIV-proteázy, antimykotiká azolového typu, erytromycín, klaritromycín a nefazodón, je kontraindikované (pozri tiež časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže kvetiapín má viacero indikácií, jeho bezpečnostný profil sa má posudzovať individuálne s ohľadom na diagnózu pacienta a podávanú dávku.

Pediatrická populácia

Kvetiapín sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom podporujúcim použitie v tejto vekovej skupine. Klinické skúšania s kvetiapínom ukázali, že okrem známeho bezpečnostnému profilu zisteného u dospelých pacientov (pozri časť 4.8) sa niektoré nežiaduce udalosti vyskytovali u detí a dospievajúcich s vyššou frekvenciou v porovnaní s dospelými pacientmi (zvýšená chuť do jedla, zvýšenie prolaktínu v sére, vracanie, nádcha a synkopa), alebo môžu mať odlišné následky u detí a dospievajúcich (extrapyramídové symptómy a podráždenosť) a bola identifikovaná jedna nežiaduca udalosť, ktorá predtým nebola pozorovaná v štúdiách s dospelými pacientmi (zvýšenia krvného tlaku). U detí a dospievajúcich boli tiež pozorované zmeny výsledkov vyšetrení funkcie štítnej žľazy.

Okrem toho dlhodobé bezpečnostné dôsledky liečby kvetiapínom na rast a dospievanie neboli študované dlhšie ako 26 týždňov. Dlhodobé dôsledky na kognitívny a behaviorálny vývoj nie sú známe.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich so schizofréniou, bipolárnou mániou a bipolárnou depresiou, sa v súvislosti s kvetiapínom zistil zvýšený výskyt extrapyramídových symptómov (EPS) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.8).

Samovražda/sa­movražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie

Depresia pri bipolárnej poruche je spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti súvisiace so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do dosiahnutia významnej remisie. Nakoľko sa zlepšenie nemusí prejaviť počas niekoľkých prvých alebo viacerých týždňov liečby, pacientov je potrebné starostlivo sledovať, až kým nedôjde k takémuto zlepšeniu. Klinická prax všeobecne poukazuje na to, že riziko samovraždy sa môže v počiatočných štádiách zlepšovania stavu zvyšovať.

Okrem toho, lekári majú zvážiť potenciálne riziko udalostí súvisiacich so samovraždou po náhlom ukončení liečby kvetiapínom vzhľadom na známe rizikové faktory liečeného ochorenia.

Iné psychické poruchy, na ktoré sa predpisuje kvetiapín, môžu tiež súvisieť so zvýšeným rizikom pokusov o samovraždu. Okrem toho, takéto stavy môžu predstavovať komorbidity veľkých depresívnych epizód. Preto je potrebné k pacientom liečeným na iné psychické poruchy pristupovať s rovnakou ostražitosťou ako k pacientom liečeným na veľké depresívne epizódy.

Je známe, že pacientom s príhodami súvisiacimi so samovraždou v anamnéze alebo pacientom, u ktorých sa vo významnej miere prejavujú samovražedné myšlienky pred začatím liečby, hrozí vyššie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu a počas liečby sa majú starostlivo sledovať. Meta-analýza klinických skúšaní s antidepresívami kontrolovaných placebom u dospelých pacientov s psychickými poruchami poukázala na vyššie riziko samovražedného správania u pacientov mladších ako 25 rokov liečených antidepresívami ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pacienti, predovšetkým pacienti so zvýšeným rizikom, si vyžadujú starostlivý dohľad, najmä v začiatočných štádiách liečby a po zmene dávkovania. Pacienti (a osoby starajúce sa o pacientov) majú byť poučení o potrebe sledovania akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok na samovraždu alebo neobvyklých zmien správania a o tom, aby v prípade takýchto príznakov okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

V krátko trvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s veľkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy sa pozorovalo u dospievajúcich pacientov (mladších ako 25 rokov), ktorí boli liečení kvetiapínom, zvýšené riziko pokusov o samovraždu v porovnaní s tými, ktorí boli liečení placebom (3,0 % vs. 0 %, v uvedenom poradí).

Metabolické riziko

Vzhľadom na riziko zhoršenia metabolického profilu, vrátane zmeny telesnej hmotnosti, koncentrácie glukózy v krvi (pozri hyperglykémia) a lipidov v krvi, ktoré sa pozorovali v klinických skúšaniach, sa majú u pacienta na začiatku liečby vyšetriť metabolické parametre a akékoľvek zmeny týchto parametrov sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať. Zhoršenie týchto parametrov sa má primerane liečiť (pozri tiež časť 4.8).

Extrapyramídové príznaky

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách s dospelými pacientmi bol kvetiapín, v porovnaní s placebom, spojený so zvýšeným výskytom extrapyramídových príznakov (EPS) u pacientov liečených na veľké depresívne epizódy v rámci bipolárnej poruchy (pozri časti 4.8 a 5.1).

Užívanie kvetiapínu sa dáva do súvisu so vznikom akatízie, pre ktorú je charakteristický subjektívne nepríjemný alebo tiesnivý nepokoj a potreba byť v pohybe, ktorú často sprevádza neschopnosť pokojne sedieť alebo stáť. Tieto prejavy sa najčastejšie vyskytujú počas prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa rozvinú tieto príznaky, môže byť zvyšovanie dávky škodlivé.

Tardívna dyskinéza

Ak sa objavia prejavy alebo príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť redukciu dávky alebo ukončenie liečby kvetiapínom. Symptómy tardívnej dyskinézy sa môžu zhoršiť alebo objaviť po prerušení liečby (pozri časť 4.8).

Somnolencia a závraty

Liečba kvetiapínom je spojená so somnolenciou a súvisiacimi symptómami, ako je sedácia (pozri časť 4.8). V klinickom skúšaní sa počas liečby pacientov s bipolárnou depresiou začiatok účinku prejavil zvyčajne počas prvých 3 dní liečby a bol prevažne miernej až stredne silnej intenzity. Pacienti, u ktorých sa zaznamenala somnolencia ťažkej intenzity, môžu vyžadovať častejší kontakt minimálne počas 2 týždňov od začiatku somnolencie alebo pokiaľ sa symptómy nezlepšia a môže byť potrebné zvážiť ukončenie liečby.

Ortostatická hypotenzia

Liečba kvetiapínom súvisí s ortostatickou hypotenziou a s ňou spojeným závratom (pozri časť 4.8), čo sa rovnako ako somnolencia prejavuje v začiatočnom štádiu liečby s titráciou dávky. Týmto sa môže zvyšovať výskyt náhodného zranenia (pád), najmä u starších pacientov. Z tohto dôvodu sa má pacientom odporúčať zvýšená opatrnosť, kým si na možné účinky liečby zvyknú.

U pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením, cerebrovaskulárnym ochorením alebo s iným ochorením, ktoré predisponuje k vzniku hypotenzie, sa má kvetiapín podávať so zvýšenou opatrnosťou. Ak sa vyskytne ortostatická hypotenzia, predovšetkým u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením, je potrebné zvážiť redukciu dávok alebo pomalšiu titráciu dávok.

Syndróm spánkového apnoe

U pacientov užívajúcich kvetiapín sa zaznamenal syndróm spánkového apnoe. U pacientov súbežne užívajúcich lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém a u pacientov, ktorí sú vystavení riziku spánkového apnoe alebo ho majú v anamnéze, ako sú pacienti s nadváhou/obézni pacienti alebo pacienti mužského pohlavia, sa má kvetiapín používať opatrne.

Záchvaty

V kontrolovaných klinických štúdiách sa nepozoroval rozdiel v incidencii záchvatov u pacientov liečených kvetiapínom alebo placebom. Nie sú k dispozícii údaje o početnosti výskytu záchvatov u pacientov s poruchou záchvatov v anamnéze. Podobne ako pri iných antipsychotikách, pri liečbe pacientov so záchvatmi v anamnéze sa odporúča zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.8).

Neuroleptický malígny syndróm

Výskyt neuroleptického malígneho syndrómu súvisí s antipsychotickou liečbou, vrátane liečby kvetiapínom (pozri časť 4.8). Klinické prejavy zahŕňajú hypertermiu, zmenu duševného stavu, svalovú rigiditu, vegetatívnu nestabilitu a zvýšené hladiny kreatínfosfokinázy. V takýchto prípadoch je potrebné ukončiť liečbu kvetiapínom a začať primeranú liečbu.

Ťažká neutropénia a agranulocytóza

V klinických skúšaniach s kvetiapínom bol hlásený výskyt ťažkej neutropénie (počet neutrofilov < 0,5 × 109/l). Väčšina prípadov ťažkej neutropénie sa vyskytla počas prvých niekoľko mesiacov od začiatku liečby kvetiapínom. Súvislosť s dávkou lieku nebola preukázaná. Na základe skúseností po uvedení na trh boli niektoré prípady smrteľné. Možné rizikové faktory pre vznik neutropénie sú pre-existujúci nízky počet bielych krviniek (WBC) a liekmi vyvolaná neutropénia v anamnéze. Avšak, niektoré prípady sa objavili u pacientov bez pre-existujúcich faktorov. Liečba kvetiapínom sa má prerušiť u pacientov s počtom neutrofilov < 1,0 × 109/l. U týchto pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky infekcie a kontrolovať počet neutrofilov (až kým nepresiahnu hodnotu 1,5 × 109/l) (pozri časť 5.1).

U pacientov, u ktorých je prítomná infekcia alebo horúčka, sa má zvážiť možnosť neutropénie, obzvlášť ak predispozičný(é) faktor(y) nie sú prítomné, a liečba má byť klinicky vhodná.

Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili výskyt prejavov/symptómov, ktoré sa zhodujú s agranulocytózou alebo infekciou (napr. horúčka, slabosť, letargia alebo bolesť v hrdle), kedykoľvek počas liečby kvetiapínom. U týchto pacientov je potrebné rýchlo vyšetriť počet WBC a absolútny počet neutrofilov (ANC), a to najmä v prípade chýbajúcich predisponujúcich faktorov.

Anticholinergné (muskarínové) účinky

Norkvetiapín, aktívny metabolit kvetiapínu, má stredne silnú až silnú afinitu k niekoľkým podtypom muskarínových receptorov. To prispieva k výskytu nežiaducich reakcií odrážajúcich anticholinergné účinky, keď sa kvetiapín používa v odporúčaných dávkach, keď sa používa súbežne s inými liekmi s anticholinergnými účinkami a pri predávkovaní. Kvetiapín sa má používať opatrne u pacientov užívajúcich lieky s anticholinergnými (muskarínovými) účinkami. Kvetiapín sa má používa opatrne u pacientov so súčasnou diagnózou retencie moču alebo s retenciou moču v anamnéze, s klinicky významnou hypertrofiou prostaty, intestinálnou obštrukciou alebo so súvisiacimi ochoreniami, so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo s glaukómom s úzkym uhlom (pozri časti 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9).

Interakcie

Pozri tiež časť 4.5.

Súbežné užívanie kvetiapínu spolu so silnými induktormi pečeňových enzýmov, ako je karbamazepín alebo fenytoín, značne znižuje plazmatické koncentrácie kvetiapínu, čo môže ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom. Liečba kvetiapínom u pacientov, ktorí užívajú induktor pečeňových enzýmov, sa má začať, len pokiaľ sa lekár domnieva, že prínos liečby kvetiapínom preváži možné riziká z vysadenia liečby induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby každá zmena v liečbe induktorom bola postupná a v prípade potreby sa má nahradiť liekom, ktorý neindukuje pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný).

Hmotnosť

U pacientov liečených kvetiapínom bolo zaznamenané zvýšenie telesnej hmotnosti, a má sa monitorovať a liečiť klinicky vhodným postupom, ktorý je v súlade s používanými odporúčaniami pre antipsychotiká (pozri časti 4.8 a 5.1).

Hyperglykémia

Boli hlásené zriedkavé prípady hyperglykémie a/alebo rozvinutia alebo zhoršenia diabetu, ktoré boli príležitostne spojené s ketoacidózou alebo kómou vrátane niekoľkých fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo môže byť predisponujúci faktor. Odporúča sa náležité klinické monitorovanie v súlade s používanými odporúčaniami pre antipsychotiká. U pacientov liečených antipsychotikami vrátane kvetiapínu sa majú sledovať prejavy a symptómy hyperglykémie (ako je napríklad polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus alebo s rizikovými faktormi pre diabetes mellitus sa má pravidelne monitorovať hladina glukózy. Je potrebné pravidelne monitorovať telesnú hmotnosť.

Lipidy

V klinických skúšaniach s kvetiapínom sa pozorovalo zvýšenie hladín triglyceridov, LDL a celkového cholesterolu a pokles HDL (pozri časť 4.8). Zmeny hladín lipidov sa majú liečiť na základe klinickej potreby.

Predĺženie QT intervalu

V klinických skúšaniach a pri používaní v súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku nebolo užívanie kvetiapínu spojené s trvalým predĺžením absolútneho QT intervalu. V rámci používania kvetiapínu po jeho uvedení na trh bolo hlásené predĺženie QT intervalu pri terapeutických dávkach (pozri časť 4.8) a pri predávkovaní (pozri časť 4.9).

Podobne ako pri iných antipsychotikách, aj pri užívaní kvetiapínu je potrebná zvýšená opatrnosť pri jeho predpisovaní pacientom s kardiovaskulárnym ochorením alebo predĺženým QT intervalom v rodinnej anamnéze. Opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní buď s liekmi, o ktorých je známe, že môžu predĺžiť QT interval alebo pri súbežnom podávaní s neuroleptikami, predovšetkým u starších pacientov, pacientov s vrodeným predĺžením QT intervalu, s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, hypertrofiou srdca, hypokaliémiou alebo hypomagneziémiou (pozri časť 4.5).

Kardiomyopatia a myokarditída

V klinických skúšaniach a v priebehu postmarketingovej praxe bola hlásená kardiomyopatia a myokarditída, kauzálna súvislosť s kvetiapínom však nebola preukázaná. Liečba kvetiapínom sa má prehodnotiť u pacientov s podozrením na kardiomyopatiu alebo myokarditídu.

Prerušenie liečby

Akútne symptómy z vysadenia, akými sú insomnia, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závraty a precitlivenosť boli zaznamenané po náhlom vysadení kvetiapínu. Odporúča sa liečbu ukončovať postupným znižovaním dávky lieku počas aspoň jedného alebo dvoch týždňov (pozri časť 4.8).

Nesprávne používanie a zneužívanie

Boli hlásené prípady nesprávneho použitia alebo zneužitia. U pacientov s anamnézou zneužívania alkoholu alebo drogovej závislosti sa má kvetiapín predpisovať s opatrnosťou.

Starší pacienti s psychózou súvisiacou s demenciou

Quetiapin Mylan nie je schválený na liečbu psychózy súvisiacej s demenciou.

Pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami v randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u populácie trpiacej demenciou sa vyskytlo približne trojnásobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus vzniku tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko sa nedá vylúčiť ani pre iné antipsychotiká alebo iné populácie pacientov. Pri podávaní Quetiapinu Mylan pacientom s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody je potrebná zvýšená opatrnosť.

V metaanalýze atypických antipsychotík sa zistilo, že starší pacienti so psychózou vzniknutou v súvislosti s demenciou majú zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. V dvoch 10-týždňových placebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom u rovnakej populácie pacientov (n= 710; priemerný vek: 83 rokov; vekové rozpätie: 56 – 99 rokov) bola mortalita u pacientov liečených kvetiapínom 5,5 % v porovnaní s 3,2 % v skupine pacientov, ktorí dostávali placebo. Pacienti v tomto skúšaní zomierali z rôznych príčin, ktoré zodpovedali očakávaniam pre túto populáciu.

Dysfágia

Dysfágia (pozri časť 4.8) sa hlásila v súvislosti s kvetiapínom. Kvetiapín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.

Zápcha a intestinálna obštrukcia

Zápcha predstavuje rizikový faktor pre intestinálnu obštrukciu. Zápcha a intestinálna obštrukcia sa hlásili v súvislosti s kvetiapínom (pozri časť 4.8). Tieto zahŕňali aj fatálne hlásenia u pacientov s vyšším rizikom intestinálnej obštrukcie, vrátane tých, ktorí užívali súčasne viac liekov znižujúcich intestinálnu motilitu a/alebo nemuseli hlásiť príznaky zápchy. Pacienti s intestinálnou obštrukciou/ileom sa majú liečiť so starostlivým sledovaním a na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Prípady venózneho tromboembolizmu (VTE)

V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby kvetiapínom a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Pankreatitída

V klinických skúšaniach a zo skúseností po uvedení lieku na trh bola hlásená pankreatitída. V rámci hlásení po uvedení lieku na trh malo veľa pacientov faktory, o ktorých je známe, že sú spojené s pankreatitídou, ako je zvýšenie triglyceridov (pozri časť 4.4), žlčové kamene a konzumácia alkoholu.

Dodatočné informácie

Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo lítiom na liečbu akútnych stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód sú obmedzené; kombinovaná liečba však bola dobre tolerovaná (pozri časti 4.8 a 5.1). Údaje poukazujú na aditívny účinok v treťom týždni.

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na primárny účinok kvetiapínu na centrálny nervový systém sa má kvetiapín v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi na centrálny nervový systém alebo s alkoholom užívať so zvýšenou opatrnosťou.

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov užívajúcich iné lieky s anticholinergnými (muskarínovými) účinkami (pozri časť 4.4).

Cytochróm P450 (CYP) 3A4 je hlavný enzým, ktorý sa primárne podieľa na metabolizme kvetiapínu sprostredkovanom cytochrómom P450. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov spôsobilo súbežné podávanie kvetiapínu (dávka 25 mg) spolu s ketokonazolom, inhibítorom CYP 3A4, 5 až 8-násobné zvýšenie hodnoty AUC kvetiapínu. Na základe tohto zistenia je súbežné užívanie kvetiapínu s inhibítormi CYP 3A4 kontraindikované. Takisto sa neodporúča konzumovať grapefruitovú šťavu počas liečby kvetiapínom.

V klinických štúdiách hodnotiacich farmakokinetiku po opakovanom podávaní kvetiapínu u pacientov pred a v priebehu liečby karbamazepínom (známy induktor pečeňových enzýmov), súbežné podanie karbamazepínu signifikantne zvýšilo klírens kvetiapínu. Toto zvýšenie klírensu znížilo systémovú expozíciu kvetiapínu (merané pomocou AUC) v priemere na 13 % hodnoty expozície kvetiapínu, ktorý bol podaný samostatne; i keď u niektorých pacientov sa pozoroval ešte väčší účinok. V dôsledku tejto interakcie sa môžu vyskytnúť nižšie plazmatické koncentrácie, čo by mohlo ovplyvniť účinnosť liečby kvetiapínom.

Súbežné podanie kvetiapínu s fenytoínom (ďalší induktor mikrozomálnych enzýmov) spôsobilo značné zvýšenie klírensu kvetiapínu, približne o 450 %. U pacientov užívajúcich induktor pečeňových enzýmov sa má liečba kvetiapínom začať len v prípade, ak lekár zváži, že prínos liečby kvetiapínom preváži možné riziká z vysadenia induktora pečeňových enzýmov. Je dôležité, aby každá zmena v liečbe induktorom bola postupná, a v prípade potreby bol induktor nahradený liekom, ktorý neindukuje pečeňové enzýmy (napr. valproát sodný) (pozri tiež časť 4.4).

Farmakokinetika kvetiapínu nebola signifikantne pozmenená súbežným užívaním antidepresíva imipramínu (známy inhibítor CYP 2D6) alebo fluoxetínu (známy inhibítor CYP 3A4 a CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapínu nebola významne ovplyvnená pri súbežnom podávaní s antipsychotikami rizperidónom alebo haloperidolom. Súbežné podávanie kvetiapínu a tioridazínu spôsobilo zvýšenie klírensu kvetiapínu približne o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapínu nebola ovplyvnená súbežným podávaním cimetidínu.

Farmakokinetika lítia nebola ovplyvnená súbežným podávaním kvetiapínu.

V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom oproti placebu súbežne podávaným s kvetiapínom u dospelých pacientov s akútnou mániou sa pozorovala vyššia incidencia extrapyramídových príhod (zvlášť tremor), somnolencie a zvyšovanie hmotnosti v skupine s pridaným lítiom v porovnaní so skupinou s pridaným placebom (pozri časť 5.1).

Farmakokinetika valproátu sodného ani kvetiapínu nebola klinicky významne ovplyvnená pri ich súbežnom podávaní. Retrospektívna štúdia u detí a dospievajúcich, ktorým bol podávaný valproát, kvetiapín alebo oboje, bol zistený zvýšený výskyt leukopénie a neutropénie v skupine liečenej kombináciou oproti skupine liečenej monoterapiou.

Konvenčné interakčné štúdie s bežne podávanými liekmi ovplyvňujúcimi kardiovaskulárny systém sa neuskutočnili.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní kvetiapínu s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú elektrolytovú nerovnováhu alebo predĺženie QTc intervalu.

U pacientov užívajúcich kvetiapín boli hlásené falošne pozitívne výsledky pri testovaní užívania metadonu a tricyklických antidepresív pomocou enzýmovej imunoanalýzy. Sporné výsledky imunoanalytického testovania sa odporúča overiť vhodnými chromatografickými technikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Prvý trimester

Priemerné množstvo publikovaných údajov od gravidných žien vystavených účinku lieku (t.j.

v rozmedzí 300 – 1 000 výsledkov gravidity), vrátane jednotlivých hlásení a niektorých observačných štúdií, nenaznačuje zvýšené riziko malformácií v dôsledku liečby. Avšak, na základe všetkých dostupných údajov, nie je možné vyvodiť definitívny záver. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Kvetiapín sa má z toho dôvodu podávať gravidným ženám len v prípade, ak prospech liečby kvetiapínom prevýši jej možné riziká.

Tretí trimester

U novorodencov vystavených antipsychotikám (vrátane kvetiapínu) počas tretieho trimestra gravidity existuje riziko nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových príznakov a/alebo príznakov z vysadenia, ktoré môžu mať rozličnú intenzitu a trvanie po pôrode. Boli hlásené nepokoj, hypertónia, hypotónia, tras, nespavosť, respiračná tieseň alebo poruchy príjmu potravy. Preto je potrebné dôkladne novorodencov sledovať.

Dojčenie

Na základe veľmi obmedzených údajov z publikovaných hlásení o vylučovaní kvetiapínu do materského mlieka u ľudí sa zdá, že vylčovanie kvetiapínu pri podávaní v terapeutických dávkach je nekonzistentné. Vzhľadom na nedostatok spoľahlivých údajov sa má o ukončení dojčenia či ukončení liečby kvetiapínom rozhodnúť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Účinky kvetiapínu na fertilitu u ľudí sa nehodnotili. Účinky spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu sa pozorovali u potkanov, hoci nie sú priamo relevantné pre človeka (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kvetiapín, ako liečivo s primárnymi účinkami na centrálny nervový systém, môže ovplyvňovať činnosti, ktoré si vyžadujú mentálnu pozornosť. Preto sa má pacientom odporučiť, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, až kým nie je známa ich individuálna citlivosť na tento liek.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek pri terapii kvetiapínom (> 10 %) sú ospalosť, závrat, suchosť v ústach, bolesť hlavy, symptómy súvisiace s vysadením lieku, zvýšenie hladín sérových triglyceridov, zvýšenie celkového cholesterolu (hlavne LDL cholesterolu), zníženie hladiny HDL cholesterolu, zvyšovanie hmotnosti, zníženie hemoglobínu a extrapyramídové príznaky.

Incidencia nežiaducich reakcií spojených s liečbou kvetiapínom je uvedená nižšie v tabuľke (Tabuľka 1) vo formáte odporúčanom Radou CIOMS (the Council for International Organizations of Medical Sciences – pracovná skupina CIOMS III; 1995).

Frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

• 1. Pozri časť 4.4.

• 2. Somnolencia sa môže vyskytnúť zvyčajne počas prvých dvoch týždňov liečby, a obvykle ustúpi pri pokračovaní podávania kvetiapínu.

• 3. U niektorých pacientov užívajúcich kvetiapín sa zaznamenalo asymptomatické zvýšenie hladín (posun z normálnej hodnoty na > 3× ULN (horná hranica normálu) v akomkoľvek čase) sérových transamináz (ALT, AST) alebo hladiny gama-GT. Tieto zvýšené hodnoty boli zvyčajne pri pokračujúcej liečbe kvetiapínom reverzibilné.

• 4. Tak ako iné antipsychotiká, ktoré blokujú a1-adrenergné receptory, kvetiapín môže zvyčajne vyvolať ortostatickú hypotenziu spojenú so závratom, tachykardiou a u niektorých pacientov so synkopou, najmä v období úvodného titrovania dávky (pozri časť 4.4).

• 5. Frekvencia týchto nežiaducich účinkov sa vypočítala len z postmarketin­gových údajov.

• 6. Hladina glukózy v krvi nalačno > 126 mg/dl (7 mmol/l) alebo > 200 mg/dl alebo (11,1 mmol/l) po jedle minimálne v jednom prípade.

• 7. Zvýšený výskyt dysfágie pri užívaní kvetiapínu v porovnaní s placebom bol pozorovaný v klinických skúšaniach len pri bipolárnej depresii.

• 8. Založené na > 7 % zvýšení hmotnosti zo základnej hodnoty. Vyskytuje sa najmä počas prvých týždňov liečby u dospelých pacientov.

• 9. V krátkodobých, placebom kontrolovaných, monoterapeutických klinických skúšaniach zameraných na zhodnotenie symptómov súvisiacich s vysadením lieku boli pozorované nasledovné príznaky: nespavosť, nauzea, bolesť hlavy, hnačka, vracanie, závraty

a podráždenosť. Výskyt týchto príznakov významne ustúpil po 1 týždni od vysadenia lieku.

• 10. Triglyceridy > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (pacienti vo veku > 18rokov) alebo > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (pacienti vo veku < 18 rokov) zaznamenané minimálne raz.

• 11. Cholesterol > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (pacienti vo veku > 18 rokov) alebo > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) (pacienti vo veku < 18 rokov) zaznamenaný minimálne raz. Zvýšenie LDL cholesterolu na > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) bolo pozorované veľmi často. Priemerná zmena medzi pacientmi u ktorých sa pozorovalo takéto zvýšenie bola 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

• 12. Pozri text nižšie.

• 13. Trombocyty < 100 × 109/l zaznamenané minimálne raz.

• 14. Založené na hlásení nežiaducich účinkov z klinických skúšaní o zvýšení kreatínfosfokinázy v krvi nesúvisiacej s neuroleptickým malígnym syndrómom.

• 15. Hladiny prolaktínu (pacienti > 18 rokov): > 20 pg/l, (> 869,56 pmol/l), muži > 30 pg/l (> 1304,34 pmol/l), ženy kedykoľvek.

• 16. Môže spôsobiť pád.

• 17. HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) muži < 50 mg/dl (1,282 mmol/l), ženy kedykoľvek.

• 18. Výskyt u pacientov ktorí majú QTc posun od < 450 ms do > 450 ms s > 30 ms predĺžením.

V placebom kontrolovaných skúšaniach s kvetiapínom bola priemerná zmena a početnosť pacientov, ktorí mali posun na klinicky významnú úroveň podobná u kvetiapínu a placeba.

• 19. Posun z > 132 mmol/l na < 132 mmol/l zaznamenaný minimálne raz.

• 20. Prípady výskytu samovražedných myšlienok a samovražedného správania boli hlásené počas liečby kvetiapínom alebo krátko po ukončení liečby (pozrite časti 4.4 a 5.1).

• 21. Pozri časť 5.1.

• 22. Zníženie hemoglobínu na < 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužov a na < 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žien, sa vyskytlo najmenej v jednom prípade u 11 % pacientov užívajúcich kvetiapín vo všetkých skúšaniach vrátane predĺžených otvorených krátkodobých skúšaní. U týchto pacientov bola stredná hodnota maximálneho zníženia hemoglobínu vždy 1,50 g/dl.

• 23. Tieto hlásenia sa často vyskytli v rámci tachykardie, závratov, ortostatickej hypotenzie a/alebo základného srdcového/res­piračného ochorenia.

• 24. Na základe posunu od zvyčajnej hodnoty pred podávaním lieku k potenciálne klinicky dôležitým hodnotám kedykoľvek po začatí podávania lieku vo všetkých štúdiách. Posuny v celkovom T4, voľnom T4, celkovom T3 a voľnom T3 sú definované ako < 0,8× LLN (dolná hranica normálu) (pmol/l) a posun TSH > 5 mIU/l kedykoľvek.

• 25. Na základe zvýšenej frekvencie vracania u starších pacientov (vo veku > 65 rokov)

• 26. Na základe posunu v počte neurofilov z východiskovej hodnoty > 1,5 × 109 buniek/l na < 0,5 × 109 buniek/l kedykoľvek počas liečby a na základe pacientov s ťažkou neutropéniou (< 0,5 × 109 buniek/l) a infekciou počas všetkých klinických štúdií s kvetiapínom (pozri časť 4.4).

• 27. Na základe posunu od zvyčajnej hodnoty pred podávaním lieku k potenciálne klinicky dôležitým hodnotám kedykoľvek po začatí podávania lieku vo všetkých štúdiách. Posun eozinofilov je definovaný ako 1 × 109 buniek/l kedykoľvek.

• 28. Založené na posune z normálnej východiskovej k potenciálne klinicky významnej hodnote kedykoľvek vo všetkých skúškach. Posun v počte bielých krviniek (white blood cells WBC) je definovaný ako < 3× 109 buniek/l kedykoľvek.

• 29. Na základe hlásení nežiaducich udalostí metabolického syndrómu zo všetkých klinických skúšaní s kvetiapínom.

• 30. U niektorých pacientov bolo v klinických štúdiách pozorované zhoršenie viac ako jedného z metabolických faktorov hmotnosť, glukóza v krvi a lipidy (pozri časť 4.4).

• 31. Pozri časť 4.6.

• 32. Môže sa vyskytnúť na začiatku liečby a je asociovaná s hypotenziou a/alebo synkopou. Frekvencia je založená na hláseniach bradykardie a súvisiacich udalostí vo všetkých klinických štúdiách kvetiapínu.

Pri užívaní neuroleptík boli zaznamenané prípady predĺženia QT intervalu, komorovej arytmie, náhleho nevysvetliteľného úmrtia, zastavenia činnosti srdca a torsades de pointes, tieto nežiaduce účinky sa považujú za účinky triedy neuroleptík.

Pediatrická populácia

Pre deti a dospievajúcich sa majú zvážiť rovnaké nežiaduce účinky ako u dospelých uvedené vyššie. Nasledujúca tabuľka sumarizuje nežiaduce účinky, ktoré sa u detí a dospievajúcich (vo veku 10 až 17 rokov) vyskytujú v skupine s vyššou frekvenciou ako u dospelej populácie alebo nežiaduce účinky, ktoré neboli identifikované u dospelej populácie.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie na liek u detí a dospievajúcich spojené s liečbou kvetiapínom, ktoré sa vyskytovali častejšie v porovnaní s dospelými pacientmi alebo nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa u dospelých nezistili

Výskyt nežiaducich účinkov je členený nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

• 1. Hladiny prolaktínu (pacienti < 18 vek. U menej ako 1 % pacientov bol nárast hladiny prolaktínu > 100 pg/l.

• 2. Na základe klinicky významných prahových hodnôt (upravené podľa kritérií Národných ústavov zdravia) alebo zvýšenia > 20 mmHg systolického alebo > 10 mmHg diastolického krvného tlaku kedykoľvek v dvoch krátkodobých (3–6 týždňov) placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich.

• 3. Poznámka: Frekvencia zodpovedá frekvencii pozorovanej u dospelých, ale môže byť spojená s odlišnými klinickými dôsledkami u detí a dospievajúcich v porovnaní s dospelými.

• 4. Pozri časť 5.1.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 PredávkovanieVo všeobecnosti boli hlásené tie prejavy a symptómy, ktoré vyplývajú zo zdôrazneného známeho farmakologického účinku, ku ktorým patria ospalosť a útlm, tachykardia a hypotenzia a anticholinergné účinky.

Predávkovanie môže spôsobiť: predĺženie intervalu QT, záchvaty, epileptický záchvat, rabdomyolýza, útlm dýchania, zadržiavanie moču, zmätenosť, delírium a/alebo rozrušenie, kóma a smrť. U pacientov s už existujúcim vážnym kardiovaskulárnym ochorením môže byť zvýšené riziko účinkov predávkovania (pozri časť 4.4, Ortostatická hypotenzia).

K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum kvetiapínu. V prípade ťažkej intoxikácie je potrebné zvážiť možnosť použitia viacerých liekov, a odporúča sa intenzívna starostlivosť, vrátane zabezpečenia a udržiavania priechodnosti dýchacích ciest, prísunu kyslíka a dostatočnej ventilácie, pravidelného sledovania a podpory kardiovaskulárneho systému.

V tejto súvislosti publikované hlásenia popisujú, že pacientov s delíriom a agitáciou a anticholinergným syndrómom je možné liečiť intravenóznym podaním fyzostigmínu 1–2 mg (za kontinuálneho monitorovania EKG). Tento postup sa neodporúča ako štandardná liečba vzhľadom na potenciálne negatívne účinky fyzostigmínu na vodivosť srdca. Fyzostigmín sa môže používať v prípade, keď nie sú prítomné EKG aberácie. Nepoužívajte fyzostigmín v prípade dysarytmií, blokády srdca akéhokoľvek stupňa alebo predĺženia QRS intervalu.

Hoci prevencia absorpcie nadmernej dávky nebola preskúmaná, výplach žalúdka môže byť indikovaný pri ťažkom predávkovaní a akje to možné, má byť vykonaný počas jednej hodiny od požitia. Má sa zvážiť podanie aktívneho uhlia.

• V prípadoch predávkovania kvetiapínom sa má refraktórna hypotenzia liečiť vhodnými opatreniami ako je intravenózne podanie tekutín a/alebo sympatomimetík. Je potrebné vyhnúť sa adrenalínu a dopamínu, pretože beta stimulácia môže zhoršiť hypotenziu pri kvetiapínom indukovanej blokáde alfa receptorov.

Starostlivý lekársky dohľad a sledovanie životných funkcií musí pokračovať až do úplného vyliečenia pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotiká; diazepíny, oxazepíny, tiazepíny a oxepíny ATC kód: N05AH04

Mechanizmus účinku

Kvetiapín je atypické antipsychotikum. Kvetiapín a aktívny plazmatický metabolit, norkvetiapín interagujú s celým radom neurotransmite­rových receptorov. Kvetiapín a norkvetiapín majú afinitu k sérotonínovým (5HT2) a k dopamínovým D1 a D2 receptorom v mozgu. Je to práve táto kombinácia receptorového antagonizmu s vyššou selektivitou pre 5-HT2 receptory v pomere k dopamínovým D2 receptorom, o ktorej sa predpokladá, že prispieva ku klinickým antipsychotickým vlastnostiam kvetiapínu a zodpovednosti za nízky výskyt extrapyramídových nežiaducich účinkov (EPS) kvetiapínu, v porovnaní s typickými antipsychotikami. Kvetiapín a norkvetiapín nemajú žiadnu zjavnú afinitu k benzodiazepínovým receptorom, majú však vysokú afinitu k histamínovým a adrenergným a1-receptorom a strednú afinitu k adrenergným a2-receptorom. Kvetiapín má slabú alebo nemá žiadnu afinitu k muskarínovým receptorom, zatiaľ čo norkvetiapín má strednú až vysokú afinitu k niekoľkým muskarínovým receptorom, čo možno vysvetliť anticholinergnými (muskarínovými) účinkami. Inhibícia transportéra norepinefrínu (NET, norepinephrine transporter) a parciálne agonistické pôsobenie norkvetiapínu na 5HT1A miestach môže prispievať k terapeutickému účinku kvetiapínu ako antidepresíva.

Farmakodynamický účinok

Kvetiapín je účinný v testoch na zistenie antipsychotického účinku, akými sú testy na podmienené reflexy. Kvetiapín tiež blokuje účinky dopamínových agonistov, čo sa zistilo buď na základe behaviorálnych hodnotení alebo elektrofyziolo­gických meraní, a zvyšuje koncentráciu dopamínových metabolitov, čo predstavuje neurochemický index blokády D2 receptorov.

V predklinických testoch určených na predikciu extrapyramídových nežiaducich účinkov sa kvetiapín nepodobá typickým antipsychotikám a má profil atypického antipsychotika. Pri dlhodobom podávaní kvetiapínu nevzniká supersenzitivita dopamínových D2 receptorov. Kvetiapín vyvoláva len slabú katalepsiu pri podávaní účinných dávok, ktoré blokujú dopamínové D2 receptory. Kvetiapín má pri dlhodobom podávaní selektívny účinok na limbický systém, pretože blokuje depolarizáciu mezolimbických neurónov, nepôsobí však na nigrostriatálne dopaminergné neuróny. Po akútnom a chronickom podávaní kvetiapínu opiciam rodu Cebus, po predchádzajúcej senzibilizácii haloperidolom alebo bez neho, vykazuje kvetiapín minimálnu tendenciu k dystónii (pozri časť 4.8).

Klinická účinnosť

Schizofrénia

Vtroch klinických placebom kontrolovaných skúšaniach u pacientov so schizofréniou, za použitia rôznych dávok kvetiapínu sa nezistili rozdiely v incidencii EPS alebo v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinami pacientov, ktorí dostávali kvetiapín alebo placebo. Placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej sa hodnotila liečba fixnými dávkami kvetiapínu v rozmedzí od 75 do 750 mg/deň, nepreukázala nárast incidencie EPS alebo vyššiu spotrebu súbežne podávaných anticholinergík. Dlhodobá účinnosť kvetiapínu s okamžitým uvoľňovaním v prevencii schizofrenických relapsov sa v zaslepených klinických skúšaniach neoverovala. V otvorených skúšaniach s pacientmi so schizofréniou bol kvetiapín účinný v pretrvávaní klinického zlepšovania pri pokračujúcej liečbe u pacientov, u ktorých sa zlepšenie prejavilo na začiatku liečby, čo svedčí o dlhodobom terapeutickom účinku kvetiapínu.

Bipolárna porucha

V štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa hodnotil účinok kvetiapínu na liečbu stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód v dávkach až do 800 mg denne, pričom v dvoch štúdiách sa podával ako monoterapia a v dvoch ako kombinovaná liečba spolu s lítiom alebo divalproexom, sa nezistil rozdiel v incidencii EPS a v spotrebe súbežne podávaných anticholinergík medzi skupinami pacientov s liečbou kvetiapínom alebo placebom.

V dvoch štúdiách s kvetiapínom v monoterapii sa pri liečbe stredne ťažkých až ťažkých foriem manických epizód preukázalo, že kvetiapín je účinnejší ako placebo pri zmierňovaní manických príznakov po 3 a 12 týždňoch liečby.

Z dlhodobých štúdii nie sú k dispozícii údaje, ktoré preukazujú účinnosť quetiapínu v prevencii následných manických alebo depresívnych epizíd. Údaje o kvetiapíne v kombinácii s divalproexom alebo s lítiom po 3 a 6 týždňoch liečby pri stredne ťažkých až ťažkých formách manických epizód sú obmedzené; avšak kombinovaná liečba sa dobre znášala. Výsledky preukázali aditívny účinok v 3. týždni. Druhá klinická štúdia nepreukázala aditívny účinok v 6. týždni.

Priemerne v poslednom týždni bol medián dávky kvetiapínu pacientov, ktorí odpovedali na liečbu 600 mg/deň a približne 85 % pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bolo v rozsahu dávky 400 až 800 mg/deň.

V 4 ďalších klinických skúšaniach trvajúcich 8 týždňov u pacientov s miernymi až ťažkými depresívnymi epizódami v rámci bipolárnej poruchy I alebo bipolárnej poruchy II bol kvetiapín v dávke 300 mg a 600 mg signifikantne účinnejší v porovnaní s placebom liečenou skupinou pacientov v rámci merateľných výsledkov: priemerné zlepšenie skóre MADRS pre odpoveď definovanú ako najmenej 50 % zlepšenie celkového skóre MADRS zo základnej hodnoty. Nezistil sa rozdiel v rozsahu účinku medzi pacientmi užívajúcimi dávku 300 mg a 600 mg.

V kontinuálnej fáze týchto 2 skúšaní sa zistilo, že dlhodobá liečba pacientov odpovedajúcich na kvetiapín v dávke 300 alebo 600 mg je efektívnejšia v porovnaní sliečbou placebom s ohľadom na depresívne symptómy, ale bez ohľadu na manické symptómy.

V dvoch štúdiách prevencie rekurencie hodnotiacich kombináciu kvetiapínu so stabilizátormi nálady u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami nálady bola kombinácia s kvetiapínom účinnejšia ako monoterapia stabilizátormi nálady v predĺžení času do rekurencie akejkoľvek poruchy nálady (manickej, zmiešanej alebo depresívnej). Kvetiapín bol podávaný dvakrát denne v celkovej dávke 400 až 800 mg pri kombinovanej liečbe lítiom alebo valproátom.

V šesťtýždňovej randomizovanej štúdii s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou bol rozdiel v priemernom zlepšení YMRS medzi skupinou s pridaným lítiom a skupinou s pridaným placebom 2,8 bodu a rozdiel v percente pacientov odpovedajúcich na liečbu (definované ako 50 % zlepšenie YMRS z východiskovej hodnoty) bolo 11 % (79 % v skupine s pridaným lítiom oproti 68 % v skupine spridaným placebom).

V jednom dlhodobom klinickom skúšaní (viac ako 2 roky liečby), zameranom na hodnotenie prevencie rekurencie u pacientov s manickými, depresívnymi alebo zmiešanými epizódami, sa preukázal lepší účinok kvetiapínu, na predĺženie času do rekurencie ktorejkoľvek z náladových epizód (manickej, zmiešanej alebo depresívnej) u pacientov s bipolárnou poruchou typu I, v porovnaní s placebom. Počet pacientov s náladovými epozódami bol 91 (22,5 %) v skupine s kvetiapínom, 208 (51,5 %) v placebom kontrolovanej skupine a 95 (26,1 %) v skupine liečenej lítiom. U pacientov, ktorí odpovedali na kvetiapín, pri porovnaní pokračujúcej liečby kvetiapínom so zmenou na liečbu lítiom, výsledky ukázali, že zmena na liečbu lítiom nesúvisí so zvýšením času do rekurencie náladových epizód.

Klinické štúdie preukázali, že kvetiapín je účinný v liečbe schizofrénie a mánie pri podávaní dvakrát denne, hoci farmakokinetický polčas kvetiapínu je približne 7 hodín. Tento výsledok podporujú aj údaje zo štúdie využívajúcej pozitrónovú emisnú tomografiu (PET), v ktorej sa zistilo, že obsadenie 5HT2 a D2 receptorov kvetiapínom je zachované až počas 12 hodín. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 800 mg/deň sa nehodnotila.

Klinická bezpečnosť

V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach týkajúcich sa schizofrénie a bipolárnej mánie bol združený výskyt extrapyramídových príznakov podobný ako u placeba (schizofrénia: 7,8 % pri kvetiapíne a 8,0 % pri placebe; bipolárna mánia: 11,2 % pri kvetiapíne a 11, 4 % pri placebe). Vyšší výskyt extrapyramídových symptómov sa pozoroval u pacientov liečených kvetiapínom v porovnaní s tými, ktorí sa liečili placebom v krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s veľkou depresívnou poruchou a s bipolárnou depresiou. V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšanich bipolárnej depresie bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 8,9 % pri kvetiapíne a 3,8 % pri placebe. V krátkodobých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s monoterapiou týkajúcich sa veľkej depresívnej poruchy bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 5,4 % pri kvetiapíne s predĺženým uvoľňovaním a 3,2 % pri placebe. V krátkodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s monoterapiou u starších pacientov s veľkou depresívnou poruchou bol združený výskyt extrapyramídových príznakov 9,0 % pri kvetiapíne s predĺženým uvoľňovaním a 2,3 % pri placebe. V prípade bipolárnej depresie a rovnako v prípade veľkej depresívnej poruchy výskyt jednotlivých nežiaducich účinkov (napr. akatízie, extrapyramídovej poruchy, tremoru, dyskinézy, dystónie, nepokoja, mimovoľných svalových kontrakcií a svalovej rigidity) v žiadnej zo skupín liečby nepresahoval 4 %.

V krátkodobom placebom kontrolovanom skúšaní, fixná dávka (50 mg/deň až 800 mg/deň) (v rozpätí od 3 do 8 týždňov), bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti u pacientov liečených kvetiapínom v rozmedzí od 0,8 kg pri 50 mg dennej dávke až 1,4 kg pri 600 mg dennej dávke (s nižším prírastkom pri 800 mg dennej dávke), v porovnaní s 0,2 kg u pacientov užívajúcich placebo. Percento pacientov liečených kvetiapínom, ktorí získali > 7 % prírastku telesnej hmotnosti, bol v rozmedzí od 5,3 % pri 50 mg dennej dávke až 15,5 % pri 400 mg dennej dávke (s nižším prírastkom pri 600 a 800 mg dennej dávke) oproti 3,7 % pacientov užívajúcich placebo.

Šesťtýždňová randomizovaná štúdia s lítiom súbežne podávaným s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu súbežne podávanému s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním u dospelých pacientov s akútnou mániou naznačila, že kombinácia kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s lítiom vedie k častejším nežiaducim účinkom (63 % oproti 48 % v kombinácii kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním s placebom). Výsledky hodnotenia bezpečnosti ukázali zvýšenú incidenciu extrapyramidových príznakov hlásených u 16,8 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a 6,6 % v skupine s pridaným placebom, z ktorých väčšina pozostávala z tremoru hláseného u 15,6 % pacientov v skupine s pridaným lítiom a u 4,9 % v skupine s pridaným placebom. Incidencia somnolencie bola vyššia v skupine s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním s pridaným lítiom (12,7 %) v porovnaní so skupinou s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním s pridaným placebom (5,5 %). Navyše väčšie percento pacientov liečených v skupine s pridaným lítiom (8 %) zaznamenalo zvýšenie hmotnosti (>7 %) na konci liečby v porovnaní s pacientmi v skupine s pridaným placebom (4,7 %).

Dlhodobejšie štúdie prevencie relapsu mali otvorenú liečbu (od 4 do 36 týždňov), počas ktorej boli pacienti liečení kvetiapínom, nasledované randomizovaním ukončeného obdobia, počas ktorého boli pacienti randomizovaní do skupín kvetiapínu alebo placeba. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny kvetiapínu, bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,56 kg do 48. týždňa v randomizovanom období bol priemerný prírastok hmotnosti 3,22 kg v porovnaní so základnou hodnotou v otvorenej liečbe. U pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny placeba, bol priemerný prírastok telesnej hmotnosti počas otvorenej liečby 2,39 kg do 48. týždňa v randomizovanom období bol priemerný prírastok váhy 0,89 kg v porovnaní so základnou hodnotou v otvorenej liečbe.

V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom u starších pacientov so psychózou súvisiacou s demenciou nebol výskyt cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí/100 pacientorokov u pacientov liečených kvetiapínom vyšší ako u pacientov dostávajúcich placebo.

Vo všetkých krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiách monoterapie u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov > 1,5 × 109/1 bola incidencia aspoň jedného výskytu stavu s počtom neutrofilov < 1,5 × 109/l u pacientov liečených kvetiapínom 1,9 % v porovnaní s 1,5 % u pacientov užívajúcich placebo. Incidencia posunov > 0,5 – <1,0 × 109/l bola rovnaká (0,2 %) u pacientov liečených kvetiapínom a u pacientov s placebom. Vo všetkých klinických štúdiách (placebom kontrolovaných, otvorených, aktívne kontrolovaných) u pacientov s východiskovým počtom neutrofilov > 1,5 × 109/l) incidencia najmenej jedného výskytu posunu na počet neutrofilov < 0,5 × 109/l bola 2,9 % a na počet < 0,5 × 109/l bola 0,21 % u pacientov liečených kvetiapínom.

Liečba kvetiapínom bola spojená so znížením hladín hormónov štítnej žľazy súvisiacich s dávkou. Incidencia posunu v TSH bola 3,2 % pre kvetiapín oproti 2,7 % pre placebo. Incidencia recipročných, potenciálne klinicky významných posunov oboch T3 alebo T4 a TSH v týchto štúdiách bola zriedkavá a pozorované zmeny hladín hormónov štítnej žľazy nesúviseli s klinickou symptomatickou hypotyreózou.

Redukcia celkového a voľného T4 bola najväčšia počas prvých šiestich týždňov liečby kvetiapínom, v priebehu dlhodobej liečby nedošlo k jeho ďalšej redukcii. V približne 2/3 všetkých prípadov vysadenie liečby kvetiapínom súviselo so zmenou účinkov na celkový a voľný T4, bez ohľadu na dobu trvania liečby.

Katarakta/zaka­lenie šošovky

V klinických skúšaniach, ktoré vyhodnocovali kataraktogénny potenciál kvetiapínu (200 –800 mg/deň) oproti rizperidónu (2 – 8 mg) u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou, percento pacientov so zvýšeným stupňom zakalenia šošovky nebolo vyššie pri kvetiapíne (4 %) v porovnaní s rizperidónom (10 %), u pacientov s expozíciou trvajúcou 21 mesiacov.

Pediatrická populácia

Klinická účinnosť

Účinnosť a bezpečnosť kvetiapínu boli študované v 3-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii liečby mánie (n= 284 pacientov z USA, vo veku 10 – 17 rokov). Približne 45 % populácie pacientov malo ďalšiu diagnózu ADHD. Vykonala sa tiež 6 – týždňová placebom kontrolovaná štúdia liečby schizofrénie (n= 222 pacientov vo veku 13 – 17 rokov). Z obidvoch štúdií boli vylúčení pacienti so známou nedostatočnou odpoveďou na kvetiapín. Liečba kvetiapínom sa začala na 50 mg denne a druhý deň bola zvýšená na 100 mg denne; následne bola dávka titrovaná na cieľovú dávku (mánia 400–600 mg/deň, schizofrénia 400–800 mg/deň) so zvyšovaním o 100 mg/deň, podávaná dvakrát alebo trikrát denne.

V štúdii mánie bol rozdiel v priemernej zmene LS od východiskovej hodnoty v YMRS celkovom skóre (aktívne liečení mínus placebo) – 5,21 pre kvetiapín 400 mg/deň a – 6,56 pre kvetiapín 600 mg/deň. Pomer pacientov, ktorý odpovedali na liečbu (YMRS zlepšenie > 50 %) bol 64 % pre kvetiapín 400 mg/deň a 58 % pre kvetiapín 600 mg/deň a 37 % v ramene s placebom.

V štúdii schizofrénie bol rozdiel v priemernej zmene LS od východiskovej hodnoty v PANSS celkovom skóre (aktívne liečení mínus placebo) – 8,16 pre kvetiapín 400 mg/deň a – 9,29 pre kvetiapín 800 mg/deň. Ani nízka dávka (400 mg/deň) ani režim s vysokou dávkou (800 mg/deň) kvetiapínu neboli lepšie ako placebo vzhľadom na percento pacientov dosahujúcich odpoveď na liečbu definovanú ako pokles o > 30 % oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre PANNS. V prípade mánie aj schizofrénie mali vyššie dávky za následok početne nižšie množstvo odpovedí na liečbu.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku udržiavacej liečby alebo o prevencii recidívy v tejto vekovej skupine.

Klinická bezpečnosť

V krátkodobých pediatrických skúšaniach s kvetiapínom opísaných vyššie bola frekvencia EPS v aktívnom ramene vs. placebo 12,9 % vs. 5,3 % v skúšaní so schizofréniou, 3,6 % vs. 1,1 % v skúšaní s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia nárastu hmotnosti > 7 % v porovnaní s východiskovou hodnotou bola v aktívnom ramene vs. placebo 17 % vs. 2,5 % v skúšaniach so schizofréniou a bipolárnou mániou a 13,7 % vs. 6,8 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Frekvencia príhod súvisiacich so samovraždou bola v aktívnom ramene vs. placebo 1,4 % vs. 1,3 % v skúšaní so schizofréniou, 1,0 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou mániou a 1,1 % vs. 0 % v skúšaní s bipolárnou depresiou. Počas predĺženej poliečebnej sledovacej fázy štúdie s bipolárnou depresiou boli dve dodatočné udalosti u dvoch pacientov; jeden z týchto pacientov bol na kvetiapíne v čase udalosti.

Dlhodobá bezpečnosť

26-týždňové nezaslepené predĺženie krátkodobých štúdií (n= 380 pacientov) s flexibilne dávkovaným kvetiapínom 400–800 mg/deň poskytlo dodatočné údaje o bezpečnosti. Boli hlásené zvýšenia krvného tlaku u detí a dospievajúcich a zvýšená chuť do jedla, extrapyramídové príznaky, zvýšenia sérového prolaktínu boli hlásené s vyššou frekvenciou u detí a dospievajúcich ako u dospelých pacientov (pozri časti 4.4 a 4.8).

Čo sa týka nárastu hmotnosti, po korekcii na normálny rast v priebehu dlhšieho času, bol vzostup najmenej 0,5 smerodajnej odchýlky od východiskovej hodnoty “Body Mass Index” (BMI) pokladaný za klinicky významnú zmenu; 18,3 % pacientov liečených kvetiapínom v čase najmenej 26 týždňov zodpovedalo tomuto kritériu.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiKvetiapín sa po perorálnom podaní dobre absorbuje a intenzívne sa metabolizuje. Biologická dostupnosť kvetiapínu nie je významne ovplyvnená príjmom potravy.

Rovnovážne maximálne molárne koncentrácie účinného metabolitu norkvetiapínu predstavujú 35 % koncentrácií pozorovaných pre kvetiapín.

Farmakokinetika kvetiapínu a norkvetiapínu je v schválenom rozsahu dávkovania lineárna.

Väzba kvetiapínu na plazmatické bielkoviny je približne 83 %.

Kvetiapín sa v pečeni intenzívne metabolizuje, po podaní rádioaktívne označeného kvetiapínu je možné v moči alebo v stolici nájsť menej ako 5 % pôvodnej zlúčeniny v nezmenenej forme.

In vitro skúšky ukázali, že hlavným enzýmom, ktorý je zodpovedný za metabolizmus kvetiapínu prostredníctvom cytochrómu P450, je CYP 3A4. Norkvetiapín sa tvorí a vylučuje najmä prostredníctvom CYP 3A4.

Približne 73 % rádioaktívne značenej látky sa vylúči močom a 21 % stolicou.

Zistilo sa, že kvetiapín a niekoľko jeho metabolitov (vrátane norkvetiapínu) sú slabými inhibítormi ľudského cytochrómu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 v podmienkach in vitro. In vitro CYP inhibícia bola pozorovaná iba v koncentráciách približne 5 – 50 – krát vyšších, ako sú koncentrácie dosiahnuté u ľudí pri dávke v rozmedzí od 300 do 800 mg denne. Na základe týchto in vitro výsledkov je nepravdepodobné, že by súbežné podávanie kvetiapínu a iných liečiv viedlo ku klinicky signifikantnej liekovej inhibícii metabolizmu druhého lieku rovnako sprostredkovanej cytochrómom P450. Na základe skúšaní na zvieratách sa zdá, že kvetiapín môže indukovať enzýmy cytochrómu P450. V špecifickom interakčnom skúšaní so psychotickými pacientmi sa však nezistilo žiadne zvýšenie aktivity cytochrómu P450 po podaní kvetiapínu.

Polčasy eliminácie kvetiapínu a norkvetiapínu sú približne 7 a 12 hodín v uvedenom poradí.

Priemerná frakcia molárnej dávky voľného kvetiapínu a účinného humánneho plazmatického metabolitu norkvetiapínu vylučovanej močom je < 5 %.

Kinetika kvetiapínu sa nelíši u mužov a u žien.

Priemerná hodnota klírensu kvetiapínu u starších pacientov je asi o 30 – 50 % nižšia ako u dospelých pacientov vo veku 18 – 65 rokov.

U osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min/1,73 m2) bola priemerná hodnota plazmatického klírensu kvetiapínu znížená približne o 25 %, avšak individuálne hodnoty klírensu sú v rozmedzí hodnôt zdravých jedincov.

U pacientov so známou poruchou funkcie pečene (kompenzovaná alkoholická cirhóza) klesá priemerný plazmatický klírens kvetiapínu asi o 25 %. Keďže kvetiapín sa intenzívne metabolizuje v pečeni, zvýšené plazmatické hladiny sa predpokladajú u pacientov s poruchou funkcie pečene. Úprava dávkovania u týchto pacientov môže byť potrebná (pozri časť 4.2).

Farmakokinetické údaje boli získané zo vzoriek od 9 detí vo veku 10 – 12 rokov a 12 dospievajúcich, ktorí užívali ustálenú liečbu 400 mg kvetiapínu dvakrát denne. V rovnovážnom stave boli na dávku normalizované plazmatické hladiny materskej latky kvetiapínu u detí a dospievajúcich (vo veku 10 –

17 rokov) vo všeobecnosti podobné dospelým, aj keď hodnota Cmax bola u detí v hornej časti rozmedzia pozorovaného u dospelých. AUC a Cmax aktívneho metabolitu norkvetiapínu boli v porovnaní s dospelými vyššie, približne o 62 % a 49 % u detí (10 – 12 rokov) v uvedenom poradí a o 28 % a 14 % u dospievajúcich (13 – 17 rokov) v uvedenom poradí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V sérii in vitro a in vivo štúdií genotoxicity nebola preukázaná genotoxicita.

Pri podávaní klinicky významných dávok laboratórnym zvieratám sa zistili nasledovné odchýlky, ktoré sa však v dlhodobom klinickom výskume zatiaľ nepotvrdili: u potkanov sa pozorovalo ukladanie pigmentu do tkaniva štítnej žľazy; u opíc rodu Cynomolgus sa pozorovala hypertrofia tyreoidálnych folikulárnych buniek, zníženie plazmatických hladín T3, znížená koncentrácia hemoglobínu a pokles počtu červených a bielych krviniek; u psov sa pozoroval zákal šošovky a katarakta (zákal šošovky a katarakta, pozri časť 5.1).

V štúdii embryofetálnej toxicity u králikov bola zvýšená fetálna incidencia karpálnej/tarzálnej flexúry. Tento efekt sa objavil v prítomnosti zjavných účinkov u matky, ako je zníženie prírastku telesnej hmotnosti. Tieto účinky boli viditeľné pri rovnakých alebo mierne vyšších maternálnych hladinách expozície, ako u človeka pri maximálnej terapeutickej dávke. Význam tohto zistenia pre človeka nie je známy.

V štúdii fertility u potkanov sa pozorovalo marginálne zníženie plodnosti samcov a pseudogravidita, zdĺhavé diestrálne obdobie, predĺžený prekoitálny interval a znížený počet gravidít. Tieto účinky sú spojené so zvýšenými hladinami prolaktínu a nie sú priamo relevantné pre človeka kvôli rozdielom v hormonálnej kontrole reprodukcie u jednotlivých druhov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy,

mikrokryštalická celulóza,

povidón 30,

magnéziumstearát,

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), dihydrát fosforečnanu vápenatého.

Obal tablety:

hypromelóza,

oxid titaničitý (E 171).

Tablety Quetiapin Mylan 100 mg navyše obsahujú:

makrogol 6000,

žltý oxid železitý (E 172), mastenec.

Tablety Quetiapin Mylan 200 mg navyše obsahujú:

makrogol 400, polysorbát 80.

Tablety Quetiapin Mylan 300 mg navyše obsahujú:

makrogol 400, polysorbát 80.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC Aluminium blistre

Veľkosti balenia: 1, 3, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

Perforované jednodávkové blistre po 60 × 1 tabliet v balení.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

HDPE fľaše s PP uzáverom

Veľkosti balenia: 60, 84, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13, Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Quetiapin Mylan 100 mg: 68/0192/07-S

Quetiapin Mylan 200 mg: 68/0193/07-S

Quetiapin Mylan 300 mg: 68/0194/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. mája 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: