RAMIMED HCT 2,5/12,5 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

RAMIMED HCT 2,5/12,5

RAMIMED HCT 5/25

Tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

RAMIMED HCT 2,5/12,5: Každá tableta obsahuje 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

RAMIMED HCT 5/25: Každá tableta obsahuje 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

2.1

• 2.2 Pomocné látky so známym účinkom:

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

RAMIMED HCT 2,5/12,5: Biele až takmer biele neobalené ploché tablety kapsulového tvaru, 4 × 8 mm, s deliacou ryhou na jednej strane. Na druhej strane vyryté „12.5“. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

RAMIMED HCT 5/25: Biele až takmer biele neobalené ploché tablety kapsulového tvaru, 5 × 10 mm, s ryhou na vrchnej strane a oboch bočných stranách. Na druhej strane vyryté „25“. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Fixná kombinácia dávky ramiprilu a hydrochlorotiazidu je indikovaná pre pacientov, ktorých krvný tlak sa nedá primerane regulovať so samotným ramiprilom alebo samotným hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

• 4.3 Dávkovanie

• 4.4

• 4.5 Dospelí

Dávku je potrebné prispôsobiť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku. Podávanie fixnej kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu sa odporúča zvyčajne po titrácii dávky s jednou zo zložiek.

Liečba RAMIMEDOM HCT sa má začínať najnižšou odporúčanou dávkou. V prípade potreby je možné dávku postupne zvyšovať, až pokiaľ sa nedosiahne želaná úroveň krvného tlaku; maximálna povolená dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochloroti­azidu denne.

• 4.6 Špeciálne skupiny pacientov

• 4.7 Pacienti liečení diuretikami

U pacientov, ktorí sú súčasne liečení aj diuretikami, je potrebná zvýšená opatrnosť, keďže v začiatkoch liečby sa môže vyskytnúť hypotenzia. Pred začatím liečby RAMIMEDOM HCT je potrebné zvážiť zníženie dávky diuretík alebo prerušenie liečby diuretikami.

Ak prerušenie liečby nie je možné, odporúča sa, aby sa liečba začala s najnižšou možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denne) vo voľnej kombinácii. Odporúča sa, aby následne vykonaná zmena dennej dávky neprekročila dávku 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorotiazidu.

• 4.8 Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je RAMIMED HCT kontraindikovaný, pretože obsahuje hydrochlorotiazid (pozri časť 4.3). Pacientom s poruchou funkcie obličiek môže byť potrebné znížiť dávky RAMIMEDU HCT. Pacientom, ktorí majú klírens kreatinínu medzi 30 a 60 ml/min, má byť podávaná dávka s najnižšou fixnou kombináciou ramiprilu a hydrochlorotiazidu po podaní samostatnej dávky ramiprilu. Maximálna povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochloroti­azidu denne.

• 4.9 Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s mierne až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa musí liečba RAMIMEDOM HCT začať iba pod dôsledným lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je RAMIMED HCT kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

• 4.10

• 4.11 Starší pacienti

Úvodná dávka musí byť nízka a následná titrácia dávky musí byť pozvoľnejšia pre väčšiu pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov, a to najmä u veľmi starých a telesne slabých pacientov.

• 4.12 Pediatrická populácia

Používanie lieku RAMIMED HCT sa neodporúča u detí a adolescentov mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

• 4.13 Spôsob podávania

4.14   Kontraindikácie

• Významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v

  jedinej funkčnej obličke

  – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

  – Laktácia (pozri časť 4.6)

  – Ťažká porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min

  u nedialyzovaných pacientov

  – Klinicky relevantné poruchy elektrolytov, ktoré liečba RAMIMEDOM HCT môže zhoršiť (pozri časť 4.4)

  – Ťažká porucha funkcie pečene, hepatická encefalopatia

  – Súčasné podávanie s liekmi obsahujúcimi aliskirén u pacientov s diabetom mellitus alebo so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

  < 60 ml/min) (pozri časť 4.4)

4.15 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• 4.16 Špeciálne skupiny pacientov

• 4.17

• 4.18 Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako je napríklad ramipril alebo antagonistami receptoru angiotenzínu II (AIIRA). Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi/an­tagonistami AIIR nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi/ antagonistami AIIR sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

• Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• 4.19

• 4.20 Operácia

• Primárny hyperaldostero­nizmus

• 4.21

• Starší pacienti

• 4.22

• Pacienti s poruchami pečene

• 4.23

• 4.24 Sledovanie renálnej funkcie

• 4.25

• 4.26 Porucha obličiek

• 4.27

• 4.28 Elektrolytová nerovnováha

• 4.29

• 4.30 Hyperkali­émia

• 4.31

• 4.32 Hepatická encefalopatia

• 4.33

• 4.34 Hyperkal­ciémia

• 4.35

• 4.36 Angioedém

• 4.37

• 4.38 Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

• 4.39

• 4.40 Neutropé­nia/agranulocy­tóza

• 4.41

• 4.42 Akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom

• 4.43 Etnické rozdiely

• 4.44

• 4.45 Športovci

• 4.46

• 4.47 Metabolické a endokrinné účinky

• 4.48

• 4.49 Kašeľ

• 4.50 Iné

• 4.51

• 4.52 Dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

U citlivých jedincov bola hlásená hypotenzia, synkopa, hyperkaliémia a zmeny funkcie (vrátane akútneho zlyhania obličiek) najmä pri kombinácii prípravkov, ktoré ovplyvňujú tento systém. Dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pri podávaní ramiprilu s ostatnými blokátory renín-angiotenzín-aldosterón) sa preto neodporúča. Ak sa súčasné podávanie považuje za potrebné, odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie.

Kombinácia ramiprilu s aliskirénom je kontraindikovaná u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) (pozri časť 4.3).

• 4.53 Laktóza

4.54   Liekové a iné interakcie

• 4.55 Kontrain­dikované kombinácie

• 4.56

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

• 4.57

• 4.58 Opatrenia pri používaní

• 4.59 Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu)

Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje sledovanie hladiny sérového draslíka.

• 4.60

• 4.61 Antihyper­tenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazozín)

Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

• 4.62 Vazopreso­rické sympatomimetiká a ďalšie lieky (adrenalín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok RAMIMEDU HCT

Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Okrem toho, účinok vazopresorických sympatomimetík môže byť zoslabený hydrochloroti­azidom.

• 4.63 Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie lieky, ktoré môžu zmeniť počet krviniek

Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

• 4.64

• 4.65 Lítiové soli

Vylučovanie lítia môže byť ACE inhibítormi znížené a preto môže byť vyššia toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať. Súbežné používanie tiazidových diuretík môže zvýšiť už zvýšené riziko lítiovej toxicity pri liečbe ACE inhibítormi. Preto sa neodporúča kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu s lítiom.

• 4.66 Antidiabetiká vrátane inzulínu

Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Hydrochlorotiazid môže oslabiť účinok antidiabetík. Preto sa v počiatočnej fáze kombinovanej liečby odporúča pozorné sledovanie hladiny glukózy v krvi.

• 4.67 Nesteroidové protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová

Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku RAMIMEDU HCT. Súčasná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

• 4.68 Perorálne antikoagulanty

Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu môže znížiť účinok antikoagulantov.

• 4.69 Kortikos­teroidy, ACTH, amfotericín B, karbenoxolon, veľké množstvá sladkého drievka, laxatíva (v prípade dlhodobého užívania) a iné kaliuretické látky alebo látky znižujúce plazmatickú hladinu draslíka

Zvýšené riziko hypokaliémie.

• 4.70

• 4.71 Digitalisové prípravky, liečivá, ktoré predlžujú QT interval a antiarytmiká

Pri poruchách elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia) môže byť zvýšená ich proarytmická toxicita alebo znížené antiarytmické účinky.

• 4.72

• 4.73 Metyldopa

Možná hemolýza.

• 4.74 Kolestyramín a iné enterálne iónové meniče

Znížené vstrebávanie hydrochlorotiazidu. Sulfónamidové diuretiká sa majú užívať minimálne jednu hodinu pred týmito liekmi alebo štyri až šesť hodín po.

• 4.75 Svalové relaxanty typu kurare

Možné zosilnenie a predĺženie myorelaxačného účinku.

• 4.76 Kalciové soli a lieky zvyšujúce plazmatickú hladinu kalcia

• V prípade súbežného podávania hydrochlorotiazidu je možné očakávať zvýšenie sérovej hladiny kalcia; preto sa vyžaduje pozorné sledovanie koncentrácie kalcia v sére.

• 4.77

• 4.78 Karbamazepín

Riziko hyponatriémie vzhľadom na aditívny účinok s hydrochloro­tiazidom.

• 4.79 Jód obsahujúce kontrastné médiá

• V prípade dehydratácie, ktorá je zapríčinená užívaním diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, existuje zvýšené riziko akútnej poruchy obličiek, predovšetkým pri užívaní vysokých dávok jódu obsahujúceho kontrastné médiá.

• 4.80 Penicilín

Hydrochlorotiazid sa vylučuje v distálnom tubule a redukuje vylučovanie penicilínu.

• 4.81 Chinín

Hydrochlorotiazid znižuje vylučovanie chinínu.

• 4.82 Heparín

Môže zvýšiť koncentráciu draslíka v séru.

• 4.83

• 4.84 Vildagliptín

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory a vildagliptín bol zistený častejší výskyt angioedému.

4.85 Fertilita, gravidita a laktácia

• 4.86 Gravidita

• 4.87

• 4.88

• 4.89 Laktácia

• 4.90

RAMIMED HCT je počas dojčenia kontraindikovaný.

Ramipril a hydrochlorotiazid sa vylučujú do materského mlieka v takej miere, že účinky u dojčených detí sú porovnateľné, keď sa terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorotiazidu podáva dojčiacim ženám. Pre nedostatok informácií o používaní ramiprilu počas dojčenia sa ramipril neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia a to najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa. Hydrochlorotiazid je vylučovaný do materského mlieka. Tiazidy môžu u dojčiacich žien spôsobiť pokles až potlačenie tvorby mlieka. Môžu sa vyskytnúť prípady precitlivenosti na sulfónamidové deriváty, hypokaliémia a nukleárny ikterus. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných nežiaducich účinkov z obidvoch látok u dojčených detí, je nutné sa rozhodnúť, či bude prerušená laktácia alebo liečba, pričom sa berie do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

4.91   Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov). Môže sa to stať najmä na začiatku liečby alebo ak sa prechádza z iných liekov. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

4.92 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil ramiprilu + hydrochlorotiazidu zahŕňa adverzné reakcie, ktoré sa vyskytujú v spojení s hypotenziou a/alebo odvodnením kvôli zvýšenej diuréze. Liečivo ramipril môže vyvolať pretrvávajúci suchý kašeľ, zatiaľ čo liečivo hydrochlorotiazid môže zhoršiť metabolizmus glukózy, lipidov a kyseliny močovej. Obe liečivá majú inverzné účinky na draslík v plazme. Medzi vážne nežiaduce účinky patria angioedém alebo anafylaktické reakcie, poruchy obličiek alebo pečene, pankreatitída, vážne kožné reakcie a neutropénia/a­granulocytóza.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná na základe týchto pravidiel:

Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

4.93

4.94 Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

4.95 Predávkovanie

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, srdcová arytmia, poruchy vedomia vrátane kómy, cerebrálne kŕče, paréza a paralytický ileus.

U pacientov s predispozíciou (napr. s prostatickou hyperpláziou) môže predávkovanie hydrochlorotiazidom vyvolať akútne zadržiavanie moču.

Pacient musí byť dôkladne monitorovaný a liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z krvného obehu odstraňuje zle.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ramipril a diuretiká, ATC kód C09BA05.

• 5.2

• 5.3 Spôsob účinku

• 5.4

• 5.5 Ramipril

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. ,,prodrug” ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonštrikčnú látku angiotenzín II a taktiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Nakoľko angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje redukciu sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

• 5.6

• 5.7 Hydrochlo­rotiazid

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je celkom známy. Inhibuje reabsorpciu sodíka a chloridu v distálnom tubule. Zvýšené renálne vylučovanie týchto iónov sprevádza zvýšený odtok moču (zapríčinený osmotickým viazaním vody). Zvyšuje sa exkrécia draslíka a horčíka, poklesne vylučovanie kyseliny močovej.

Možný mechanizmus antihypertenzného účinku hydrochlorotiazidu: modifikovaná rovnováha sodíka, redukcia extracelulárnej vody a objemu plazmy, zmena renálno-vaskulárnej rezistencie, ako aj znížená odozva na noradrenalín a angiotenzín II.

• 5.8

• 5.9 Farmakody­namické účinky

• 5.10 Ramipril

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej arteriálnej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podávanie ramiprilu hypertenzným pacientom vedie k zníženiu krvného tlaku v horizontálnej polohe a v stoji bez kompenzačného zrýchlenia tepu.

U väčšiny pacientov sa prejaví začiatok antihypertenzného účinku jednotlivej dávky v rozpätí jednej až dvoch hodín po perorálnom užití. Vrchol účinku jednotlivej dávky sa obvykle dosahuje za 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednotlivej dávky trvá obvykle 24 hodín.

Maximálny antihypertenzný účinok pokračujúcej liečby ramiprilom sa obvykle prejaví po 3 až 4 týždňoch. Ukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržiava počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.

Náhle vysadenie ramiprilu nemá za následok rýchle a výrazné opätovné zvýšenie krvného tlaku.

• 5.11

• 5.12 Hydrochlo­rotiazid

Vylučovanie vody a elektrolytov začína približne 2 hodiny po užití, dosahuje maximum za 4 hodiny a trvá 6 až 12 hodín.

Nástup antihypertenzného účinku sa dostaví za 3 až 4 dni a môže trvať ešte jeden týždeň po prerušení liečby.

Zníženie krvného tlaku sprevádza mierny vzostup filtračnej frakcie, renálno-vaskulárnej rezistencie a plazmovej renínovej aktivity.

• 5.13 Súčasné užívanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu

V klinických štúdiách viedla táto kombinácia k väčšiemu zníženiu krvného tlaku ako v prípadoch, keď boli dané liečivá podávané samostatne. Súčasné užívanie ramiprilu a hydrochlorotiazidu má sklon k reverzii strát draslíka, ktoré sú spojené s diuretikami a to pravdepodobne blokádou systému renín-angiotenzín-aldosterón. Kombinácia ACE inhibítora s tiazidovým diuretikom vytvára synergický efekt a tiež znižuje riziko hypokaliémie, ktoré spôsobuje samostatne podávané diuretikum.

5.14   Farmakokinetické vlastnosti

• 5.15 Farmakoki­netika a biotransformácia

• 5.16

• 5.17 Ramipril

• 5.18

• 5.19 Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva z gastrointes­tinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie najmenej 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointes­tinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 – 4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie ramiprilátu po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahuje približne na štvrtý deň liečby.

• 5.20

• 5.21 Distribúcia

Väzbovosť ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

• 5.22

• 5.23 Biotransfor­mácia

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

• 5.24

• 5.25 Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatickej koncentrácie ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu s veľmi nízkou plazmatickou koncentráciou. Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz za deň bol účinný polčas koncentrácie ramiprilátu 13 – 17 hodín po dávkach 5 – 10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 – 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát. Jednorazová perorálna dávka ramiprilu má za následok, že v materskom mlieku je takmer nemerateľná hladina ramiprilu a jeho metabolitu. Avšak účinok viacerých dávok nie je známy.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Toto má za následok zvýšenú plazmatickú koncentráciu ramiprilátu, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

U pacientov s poruchou funkcie pečene je metabolizovanie ramiprilu na ramiprilát oneskorené kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatická hladina ramiprilu u týchto pacientov je zvýšená. Maximálna koncentrácia ramiprilátu u týchto pacientov však nie je odlišná v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene.

• 5.26 Hydrochlo­rotiazid

• 5.27

• 5.28 Absorpcia

Po perorálnom podaní sa z gastrointes­tinálneho traktu absorbuje približne 70 % hydrochlorotiazidu. Maximálna koncentrácia hydrochlorotiazidu sa dosiahne 1,5 až 5 hodín.

• 5.29

• 5.30 Distribúcia

Približne 40 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmové proteíny.

• 5.31

• 5.32 Biotransfor­mácia

Hydrochlorotiazid je v pečeni metabolizovaný v zanedbateľnej mi­ere.

• 5.33

• 5.34 Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje takmer úplne (viac než 95 %) renálnou cestou v nezmenenej podobe. Po perorálnom podaní jednotlivej dávky sa 50 až 70 % vylúči do 24 hodín. Polčas eliminácie je 5 až 6 hodín.

Renálne vylučovanie hydrochlorotiazidu je u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek znížené a renálny klírens hydrochlorotiazidu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Tento fakt spôsobuje vysokú koncentráciu hydrochlorotiazidu v sére, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

• Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

  Pri cirhóze pečene sa nezaznamenali žiadne relevantné zmeny vo farmakokinetike hydrochlorotiazidu. Farmakokinetické štúdie u pacientov so zlyhaním srdca nie sú k dispozícii.

  • 5.35

  • 5.36 Ramipril a hydrochlorotiazid

5.37   Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov a myší nepreukazuje podávanie kombinácie ramiprilu a hydrochlorotiazidu žiadnu akútnu toxickú aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Opakovanými štúdiami na potkanoch a opiciach boli zistené iba zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov.

Neboli vykonané žiadne štúdie s kombináciou liečiv na mutagenicitu a karcinogenicitu, nakoľko samostatne podávané látky nevykazujú žiadne riziko.

Reprodukčné štúdie na potkanoch a zajacoch odhalili, že kombinácia liečiv je o trošku viac toxická ako samostatne podávané látky, no žiadna zo štúdií nepreukázala teratogénny účinok použitej kombinácie liečiv.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

predželatinovaný kukuričný škrob nátrium-stearyl-fumarát hydrogenuhličitan sodný monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

OPA-Al-PVC/Al blister s 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tabletami.

PP nádoba s vysušovadlom a PE krytom s 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medochemie Ltd., 1–10 Constantinoupoleos Street., 3011 Limassol, Cy­prus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

RAMIMED HCT 2,5/12,5: 58/0441/07-S

RAMIMED HCT 5/25: 58/0442/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14.novembra 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. decembra 2009