Ramladio 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly - súhrnné informácie

Ramladio 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Ramladio 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Ramladio 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Ramladio 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 5 mg ramiprilu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu). 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

Každá tvrdá kapsula obsahuje 10 mg ramiprilu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula)

5 mg/5 mg tvrdé kapsuly

Telo kapsuly je oranžovohnedej farby s vytlačeným čiernym označením 0505. Viečko kapsuly je oranžovohnedej farby. Obsah kapsuly je biely až takmer biely prášok s možnými kryštálmi. Kapsula veľkosti č.2.

5 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

Telo kapsuly je bielej až takmer bielej farby s vytlačeným sivým až čiernym označením 0510. Viečko kapsuly je hnedastočervenej farby. Obsah kapsuly je biely až takmer biely prášok s možnými kryštálmi. Kapsula veľkosti č.0.

10 mg/5 mg tvrdé kapsuly:

Telo kapsuly je bielej až takmer bielej farby s vytlačeným sivým až čiernym označením 1005. Viečko kapsuly je oranžovohnedej farby. Obsah kapsuly je biely až takmer biely prášok s možnými kryštálmi. Kapsula veľkosti č.0.

10 mg/10 mg tvrdé kapsuly:

Telo kapsuly je hnedastočervenej farby s vytlačeným bielym označením 1010. Viečko kapsuly je hnedastočervenej farby. Obsah kapsuly je biely až takmer biely prášok s možnými kryštálmi. Kapsula veľkosti č.0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ramladio je indikované na liečbu hypertenzie ako substitučná terapia u pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liekmi podávanými súbežne v rovnakých dávkach ako v kombinácii, ale v samostatných tabletách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula s danou silou.

Kombinácia fixnej dávky nie je vhodná na úvodnú liečbu.

Pred zmenou na Ramladio musia byť pacienti kontrolovaní stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívaných súbežne. Dávka Ramladia má byť určená podľa dávok jednotlivých zložiek kombinácie v čase zmeny.

Ak je potrebné prispôsobiť dávkovanie, potrebná je titrácia jednotlivých zložiek voľnej kombinácie.

Osobitné populácie

Pacienti liečení diuretikami

U pacientov liečených diuretikami sa odporúča opatrnosť, pretože u týchto pacientov sa môže vyskytnúť úbytok tekutín a/alebo solí. Má sa sledovať funkcia obličiek a sérová hladina draslíka.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Aby sa zistila optimálna úvodná a udržiavacia dávka u pacientov s poruchou funkcie obličiek, dávka sa má individuálne prispôsobiť pacientom titráciou dávok jednotlivých zložiek, ramiprilu a amlodipínu.

Počas liečby Ramladiom sa má sledovať funkcia obličiek a sérové hladiny draslíka. V prípade zhoršenia funkcie obličiek sa má podávanie Ramladia prerušiť a jeho zložky sa majú podať vo vhodne upravených dávkach.

Denná dávka ramiprilu u pacientov s poruchou funkcie obličiek má byť založená na klírense kreatinínu (pozri časť 5.2):

• – ak je klírens kreatinínu > 60 ml/min, nie je potrebné upraviť úvodnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka ramiprilu je 10 mg;

• – akje klírens kreatinínu medzi 30–60 ml/min, nie je potrebné upraviť úvodnú dávku (2,5 mg/deň); maximálna denná dávka ramiprilu je 5 mg;

• – akje klírens kreatinínu medzi 10–30 ml/min, úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka ramiprilu je 5 mg;

• – u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je slabo dialyzovateľný; úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek má byť podaný niekoľko hodín po vykonaní hemodialýzy.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky amlodipínu.

Amlodipín nie je dialyzovateľný. Amlodipín sa má podávať s mimoriadnou opatrnosťou pacientom, ktorí podstupujú dialýzu (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

V prípade poruchy funkcie pečene môže byť čas eliminácie amlodipínu predĺžený. Presné odporúčania pre dávkovanie amlodipínu neboli stanovené, a preto sa má liek u týchto pacientov podávať s osobitnou opatrnosťou (pozri časť 4.4).

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa liečba ramiprilom musí začať len pod starostlivým lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu.

Dávky 2,5 mg ramiprilu nie sú s týmto liekom možné.

Starší pacienti

Zvyčajné dávky amlodipínu sa môžu podávať starším pacientom, avšak pri zvýšení dávky sa odporúča opatrnosť (pozri časť 5.2).

Úvodné dávky ramiprilu majú byť nižšie a nasledujúca titrácia dávky sa má vykonať vo viacerých stupňoch z dôvodu vyššej možnosti nežiaducich účinkov. Podávanie Ramladia sa neodporúča u veľmi starých a telesne slabých pacientov.

Pediatrická populácia

Použitie Ramladia sa neodporúča u detí a mladších ako 18 rokov z dôvodu chýbajúcich údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Kapsuly sa majú užívať perorálne raz denne každý deň v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla. Nesmú sa žuvať ani drviť. Kapsuly sa nemajú užívať s grapefruitovou šťavou.

4.3 Kontraindikácie

V súvislosti s ramiprilom:

• – angioedém v anamnéze (vrodený, idiopatický alebo z dôvodu predchádzajúceho angioedému spôsobeného ACE inhibítormi alebo antagonistami receptora angiotenzínu II)

• – extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5) – významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jednej

funkčnej obličke

• – druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

• – ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou alebo v hemodynamicky nestabilných stavoch

• – súbežné užívanie Ramladia s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov

s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti

• 4.5 a 5.1).

V súvislosti s amlodipínom:

• – závažná hypotenzia

• – šok (vrátane kardiogénneho šoku)

• – obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy)

• – hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

V súvislosti s ramiprilom/am­lodipínom:

• – všetky kontraindikácie týkajúce sa jednotlivých zložiek, uvedené vyššie, sa týkajú aj fixnej kombinácie ramipril/amlodipín.

• – precitlivenosť na liečivá, iné ACE inhibítory (ACE, angiotenzín konvertujúci enzým), deriváty dihydropyridínov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky upozornenia týkajúce sa jednotlivých zložiek, uvedené nižšie, sa týkajú aj fixnej kombinácie ramipril/amlodipín.

V súvislosti s ramiprilom:

Osobitné populácie

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako je ramipril alebo antagonistami receptora angiotenzínu II (AIIRA). Pokiaľ sa zváži, že pokračovanie liečby ACE inhibítorom/AIIRA nie je nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú otehotnieť majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi/AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• – pacienti s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón

U pacientov s výrazne aktivovaným systémom renín-angiotenzín-aldosterón existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia funkcie obličiek v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo súbežne podané diuretikum podáva prvýkrát, alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

Predpokladať významnú aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón a počítať s lekárskym dohľadom, vrátane sledovania krvného tlaku, je potrebné napríklad u týchto pacientov:

• – pacienti so závažnou hypertenziou

• – pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• – pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• – pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou s druhou funkčnou obličkou

• – pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

• – pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

• – pacienti podstupujúci veľkú operáciu alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

Vo všeobecnosti sa pred začatím liečby odporúča upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné užívanie ACE inhibítorov, inhibítorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím ACE inhibítorov, inhibítorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

ACE inhibítory a inhibítory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

• – Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

• – Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie

Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

Starší

Pozri časť 4.2.

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je ramipril, ukončila, ak je to možné, jeden deň pred operáciou.

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby a počas liečby sa má sledovať renálna funkcia a dávkovanie sa má upraviť, najmä v počiatočných týždňoch liečby. Obzvlášť je potrebné dôkladné sledovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Riziko poruchy funkcie obličiek je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba ramiprilom prerušiť.

Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí prejavov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U pacientov sa prejavil abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby ramiprilom.

Sledovanie elektrolytov: Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane ramiprilu, bola pozorovaná hyperkaliémia. K pacientom s rizikom vzniku hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (> 70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce plazmatickú hladinu draslíka alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Sledovanie elektrolytov: Hyponatriémia

U niektorých pacientov liečených ramiprilom, bol pozorovaný syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH, Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone) a následná hyponatriémia. Preto sa odporúča pravidelné sledovanie sérových hladín sodíka najmä u starších pacientov, ako aj u ostatných pacientov s rizikom hyponatriémie.

Neutropénia/a­granulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/a­granulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť prípadnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u všetkých pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy. Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Pri diferenciálnej diagnóze kašľa sa má vziať do úvahy kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom.

V súvislosti s amlodipínom:

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Pacienti so zlyhaním srdca

Pacienti so zlyhaním srdca sa majú liečiť s opatrnosťou. V dlhodobých, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so závažným zlyhaním srdca (NYHA trieda III a IV) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine dostávajúcej placebo. Inhibítory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca používať s opatrnosťou, keďže v budúcnosti môžu zvýšiť riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Amlodipín sa má preto predpisovať na spodnej hranici dávkovacieho režimu a opatrnosť je potrebná pri začatí liečby aj pri zvyšovaní dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je potrebné starostlivé monitorovanie a pomalá titrácia dávky.

Starší pacienti

U starších pacientov sa má dávka zvyšovať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Amlodipín sa u takýchto pacientov môže používať v obvyklých dávkach. Zmeny v plazmatických koncentráciách amlodipínu nekorelujú so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

4.5 Liekové a iné interakcie

V súvislosti s ramiprilom:

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak je takáto liečba nevyhnutná, malo by sa vziať do úvahy použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce plazmatickú hladinu draslíka (vrátane antagonistov angiotenzínu II, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje starostlivé sledovanie sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie liečivá, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulosín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách)

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) s ACE inhibítormi, inhibítormi receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím ACE inhibítorov, inhibítorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, epinefrín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok ramiprilu: odporúča sa sledovať krvný tlak.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie liečivá, ktoré môžu ovplyvniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Soli lítia: Vylučovanie lítia sa môže ACE inhibítormi znížiť a preto sa môže zvýšiť toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku ramiprilu. Navyše môže súbežná liečba ACE inhibítormi a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Inhibítory mTOR:

U pacientov súbežne užívajúcich lieky ako sú inhibítory mTOR (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) je možné zvýšené riziko angioedému. Na začiatku liečby je potrebná zvýšená opatrnosť.

Trimetoprim a vo fixnej dávke v kombinácii so sulfametoxazolom (kotrimoxazol): Bol pozorovaný zvýšený výskyt hyperkaliémie u pacientov užívajúcich ACE inhibítory a trimetoprim a pri fixnej dávke v kombinácii so sulfametoxazolom (kotrimoxazol).

V súvislosti s amlodipínom:

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: Pri súbežnom užívaní amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteázy, azolovými antimykotikami, makrolidmi ako sú erytromycín, verapamil alebo diltiazem) môže dôjsť k významnému nárastu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien PK môže byť výraznejší u starších pacientov. Je potrebné klinické sledovanie a úprava dávky.

Klaritromycín: Klaritromycín je inhibítor CYP3A4. U pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom existuje zvýšené riziko hypotenzie. U pacientov súbežne užívajúcich amlodipín s klaritromycínom sa preto odporúča starostlivé sledovanie.

Induktory CYP3A4: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné užívanie induktorov CYP3A4 (napr. rifampicínu, ľubovníka bodkovaného) môže viesť k zníženej plazmatickej koncentrácii amlodipínu. Pri podávaní amlodipínu v kombinácii s induktormi CYP3A4 sa vyžaduje opatrnosť.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča pre možné zvýšenie biologickej dostupnosti u niektorých pacientov, čo môže vyústiť do zvýšeného účinku na zníženie tlaku krvi.

Dantrolén (infúzia): U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózne podaného dantrolénu v súvislosti s hyperkaliémiou pozorovali smrteľná ventrikulárna fibrilácia a kardiovaskulárne zlyhanie. Pre riziko hyperkaliémie sa odporúča vyhnúť sa súbežnému podávaniu inhibítorov kalciových kanálov, ako je amlodipín, u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a pri liečbe malígnej hypertermie.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Amlodipín s účinkom na zníženie krvného tlaku môže zosilniť antihypertenzný účinok iných liekov, ktoré znižujú krvný tlak.

Takrolimus: Pri súbežnom podávaní amlodipínu s takrolimom existuje riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ale mechanizmus farmakokinetiky tejto interakcie nie je úplne objasnený. Na zabránenie toxicity takrolimu pri podávaní amlodipínu pacientom, ktorí sa liečia takrolimom, je potrebné pravidelné sledovanie hladín takrolimu v krvi a úprava dávky takrolimu, ak je to potrebné.

Cyklosporín: Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s cyklosporínom a amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov alebo u inej populácie, okrem pacientov s transplantovanou obličkou, kde sa pozoroval nárast v najnižšej koncentrácii cyklosporínu v tele (priemerne 0% – 40%). U pacientov s transplantovanou obličkou, ktorí sa liečia amlodipínom, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, je potrebné znížiť dávku cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podanie viacnásobných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyústilo do nárastu expozície simvastatínu o 77%, v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg denne.

V klinických štúdiách zameraných na interakcie amlodipín neovplyvnil farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu ani warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek v tomto kombinovanom lieku na graviditu a dojčenie:

Užívanie Ramladia sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Užívanie Ramladia sa neodporúča počas dojčenia. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu Ramladiom je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Gravidita

V súvislosti s ramiprilom:

Užívanie Ramladia sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, liečba pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita potvrdená, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečby ACE inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítormi od druhého trimestra gravidity, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Dojčatá, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledované pre možnú hypotenziu, oligúriu a hyperkaliémiu (pozri časti 4.3 a 4.4).

V súvislosti s amlodipínom:

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity u ľudí nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách sa pri vysokých dávkach pozorovala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča len v prípade, ak neexistuje bezpečnejšia možnosť a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Dojčenie

V súvislosti s ramiprilom:

Pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2), používanie ramiprilu sa neodporúča a uprednostňujú sa alternatívne liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, a to najmä počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

V súvislosti s amlodipínom:

Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu amlodipínom sa má vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

U niektorých pacientov, ktorí sa liečili inhibítormi kalciových kanálov, boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermie. Klinické údaje týkajúce sa potenciálneho účinku amlodipínu na fertilitu sú nedostatočné. V jednej štúdii na potkanoch sa preukázali nežiaduce účinky na samčiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ramladio môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku, ako sú závraty, bolesť hlavy, únava) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov). Môže sa to stať najmä na začiatku liečby alebo pri zmene z iných liekov. Zvýšená pozornosť je potrebná najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil ramiprilu zahŕňa pretrvávajúci suchý kašeľ a reakcie v dôsledku hypotenzie. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú náhlu cievnu mozgovú príhodu, infarkt myokardu, angioedém, hyperkaliémiu, poruchu funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitídu, závažné kožné reakcie a neutropéniu/a­granulocytózu.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby amlodipínom sú somnolencia, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, začervenanie, bolesť brucha, nauzea, opuch členkov, edém a únava.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencia nežiaducich reakcií sa stanovila použitím nasledovnej konvencie:

veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno stanoviť z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce účinky sa hlásili počas liečby samotným ramiprilom a amlodipínom:

* najčastejšie s cholestázou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne informácie o predávkovaní ramiprilom/am­lodipínom u ľudí.

V súvislosti s ramiprilom:

K prejavom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient má byť dôkladne monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (gastrickú laváž, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.

V súvislosti s amlodipínom:

U ľudí sú obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním amlodipínom.

Symptómy

Dostupné údaje naznačujú, že celkové predávkovanie môže viesť k výraznej periférnej vazodilatácii a pravdepodobne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vedúca až k šoku s následkom úmrtia.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia, ktorá je následkom predávkovania amlodipínom, vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu zahŕňajúcu časté monitorovanie funkcie srdca a pľúc, vyvýšenie končatín a monitorovanie objemu cirkulujúcich tekutín a výdaja moču.

Vazokonstrikčná látka môže byť užitočná pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku, za predpokladu, že jej použitie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť užitočné pri zvrátení účinkov inhibície kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť užitočná gastrická laváž. U zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo, že podanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Keďže amlodipín sa silne viaže na bielkoviny, dialýza bude mať pravdepodobne malý účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá pôsobiace na systém renín-angiotenzín-aldosterón, ACE inhibítory a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB07

Ramipril

Mechanizmus účinku

Ramiprilát, účinný metabolit neaktívnej formy tzv. „prodrug“ ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a v tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a tiež odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia odbúravania bradykinínu spôsobuje vazodilatáciu.

Keďže angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (zvyčajne ide o populáciu s nízkorenínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzné vlastnosti:

Podanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Vo všeobecnosti veľké zmeny v prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyčajne nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov sa antihypertenzný účinok jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom užití. Najvyšší účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom užití. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín.

Maximálny antihypertenzný účinok kontinuálnej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok zostal zachovaný aj počas dlhodobej liečby trvajúcej 2 roky.

Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Kardiovaskulárna prevencia:

Uskutočnila sa preventívna placebom kontrolovaná štúdia (HOPE štúdia), kde sa pridával ramipril k štandardnej liečbe u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, buď po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca, mozgová príhoda alebo periférne vaskulárne ochorenie v anamnéze) alebo s diabetom mellitus a aspoň ešte jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet).

Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania 10 mg ramiprilu k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku >55 rokov (bez limitácie hornej hranice veku) s prevahou pacientov s diabetom 2. typu (a aspoň jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom), s normálnym tlakom alebo s vysokým krvným tlakom.

Primárna analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientov užívajúcich ramipril a u 149 (8,4 %) pacientov užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedalo RRR 24 %; 95 % IS [3–40], p = 0,027.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické štúdie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie ACE inhibítora a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Štúdia ONTARGET sa vykonala u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Štúdia VA NEPHRON-D sa vykonala u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto štúdie neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II.

ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Štúdia ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bola navrhnutá na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe ACE inhibítorom alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Štúdia bola predčasne ukončená pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Amlodipín

Mechanizmus účinku

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov dihydropyridínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciového iónu) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkého svalstva srdca a ciev.

Mechanizmus antihypertenzného účinku amlodipínu je výsledkom priameho relaxačného účinku na hladké svalstvo ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje angínu nie je úplne objasnený, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž nasledujúcimi dvoma mechanizmy:

• 1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly atým znižuje celkový periférny odpor (afterload), proti ktorému pracuje srdce. Keďže srdcový rytmus ostáva stabilný, toto odľahčenie srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a nároky na kyslík.

• 2) Mechanizmus účinku amlodipínu tiež pravdepodobne zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemiou poškodených oblastiach. Táto dilatácia u pacientov s vazospazmom koronárnej artérie zlepšuje zásobovanie myokardu kyslíkom (Prinzmetalova alebo variantná angína).

U pacientov s hypertenziou dochádza pri podaní jednej dennej dávky ku klinicky významnému zníženiu krvného tlaku v ležiacej polohe aj v stoji, ktoré pretrváva 24 hodín. Vzhľadom na pomalý nástup účinku, akútna hypotenzia nie je výsledkom podania amlodipínu.

Amlodipín sa nespája so žiadnymi nežiaducimi účinkami na metabolizmus alebo zmenami lipidov v plazme a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, diabetom a dnou.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním II. – IV. stupňa podľa NYHA preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so srdcovým zlyhaním III. -IV. stupňa podľa NYHA užívajúci digoxín, diuretiká a ACE inhibítory, ukázala, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

• V následne vykonanej (follow-up) dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii amlodipínu (PRAISE-2) u

pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa podľa NYHA bez klinických symptómov alebo objektívnych nálezov svedčiacich pre základnú ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, srdcových glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej skupine bolo podávanie amlodipínu spojené s vyšším výskytom pľúcneho edému.

Liečba zameraná na prevenciu infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojito-zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) bola vykonaná na porovnanie terapií novšími liekmi: amlodipínom 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10 – 40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (Coronary Heart Disease, CHD) vrátane prekonaného infarktu myokardu alebo mozgovej príhody (> 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárny koncový bod bol kombináciou fatálne končiacej CHD alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom koncovom bode nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98 95 % IS [0,90 – 1,07] p = 0,65. Spomedzi sekundárnych koncových bodov bol výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho koncového bodu) signifikantne vyšší v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 %

v porovnaní s 7,7 %, RR 1,38, 95% IS [1,25 – 1,52] p < 0,001). Avšak v mortalite z akejkoľvek príčiny

nebol medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom žiadny signifikantný rozdiel. RR 0,96 95%IS [0,89 – 1,02] p = 0,20.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosahujú v priebehu jednej hodiny. Na základe údajov o množstve ramiprilu vylúčenom močom sa odhaduje, že rozsah absorpcie je minimálne 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointes­tinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2 – 4 hodiny po užití ramiprilu. Plazmatické koncentrácie ramiprilátu v rovnovážnom stave po užívaní zvyčajných dávok ramiprilu jedenkrát denne sa dosahujú približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzba ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Metabolizmus

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami. Pokles plazmatických koncentrácií ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu, má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách. Po opakovanom podávaní ramiprilu jedenkrát denne bol účinný polčas koncentrácií ramiprilátu 1317 hodín po dávkach 5–10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25 – 2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Jednorazová perorálna dávka ramiprilu vytvára nedetekovateľné množstvo ramiprilu a jeho metabolitov v materskom mlieku. Účinok pri viacerých dávkach však nie je známy.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Toto má za následok zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u jedincov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poruchou funkcie pečene bol metabolizmus ramiprilu na ramiprilát oneskorený kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu u týchto pacientov boli zvýšené. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov však nie sú odlišné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene.

Dojčenie

Po podaní jednorazovej 10 mg perorálnej dávky ramiprilu bola hladina v materskom mlieku nemerateľná. Avšak účinok opakovaných dávok nie je známy.

Amlodipín:

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické bielkoviny

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi hladinami v krvi medzi 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje medzi 64 a 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. In vitro štúdie preukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom jedla.

Biotransformá­cia/eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je približne 35–50 hodín a zodpovedá dávkovaniu jedenkrát denne. Amlodipín sa v značnej miere metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity s 10% pôvodnej látky a 60% metabolitov sa vylúči močom.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

O podaní amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene sú len veľmi obmedzené klinické údaje. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo spôsobuje predĺženie polčasu a zvýšenie AUC približne o 40–60%.

Použitie u starších

Čas potrebný na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je u starších aj mladších jedincov podobný. Klírens amlodipínu sa znižuje spolu so zvýšením AUC a predĺžením eliminačného polčasu u starších pacientov. Podľa očakávaní došlo v študovanej vekovej skupine pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca k zvýšeniu AUC a predĺženiu eliminačného polčasu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ramipril

Perorálne podanie ramiprilu nepreukázalo akútnu toxicitu u hlodavcov a psov. Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa uskutočnili na potkanoch, psoch a opiciach. U týchto troch živočíšnych druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu. V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psov a opíc od denných dávok 250 mg/kg/deň. Potkany, psy a opice tolerovali denné dávky 2, 2,5, 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov. Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.

Fertilita potkanov nebola zhoršená ani u samcov, ani u samíc.

Podanie ramiprilu samiciam potkanov vo fetálnom období a počas dojčenia spôsobilo nevratné poškodenie obličiek (dilatáciu obličkovej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Rozsiahle testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

U veľmi mladých potkanov, ktorým sa podávala jednorazová dávka ramiprilu sa pozorovalo nevratné poškodenie obličiek.

Amlodipín

Reprodukčná toxicita:

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach preukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a pokles v prežívaní mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších ako sú maximálne odporúčané dávky u ľudí stanovené v mg/kg.

Porucha fertility:

Pri dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg stanovenej na mg/m2) sa neprejavil žiadny účinok na fertilitu u potkanov užívajúcich amlodipín (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením).

V inej štúdii na potkanoch, v ktorej samce potkanov užívali amlodipíniumbesilát počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí stanovenou na mg/kg, sa zistilo zníženie hladiny folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu v plazme, ako aj zníženie hustoty spermy a počtu zrelých spermatidov a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza:

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v strave počas dvoch rokov, v koncentráciách vypočítaných na dosiahnutie denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázala žiadna karcinogenicita.

Najvyššia dávka (pre myši podobná a pre potkany dvojnásobne* vyššia ako je maximálna odporúčaná klinická dávka 10 mg stanovená na mg/m2) bola podobná maximálnej tolerovanej dávke u myší, nie však u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky liečiva na úrovni génov alebo chromozómov.

• *Stanovené na hmotnosť pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

hypromelóza 6cP

predželatinovaný kukuričný škrob

mikrokryštalická celulóza

stearan horečnatý (E470b)

Obal kapsuly:

• 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly a 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly

oxid titaničitý (E171)

žltý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

želatína

čierny atrament (šelak (E904), propylénglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), čierny oxid železitý (E172))

• 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

želatína

čierny atrament (šelak (E904), propylénglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), čierny oxid železitý (E172))

10 mg/10 mg tvrdé kapsuly

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

želatína

biely atrament (šelak (E904), propylénglykol (E1520), hydroxid draselný (E525), oxid

titaničitý (E171))

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/hliníková/PVChli­níková fólia): 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl v škatuľke.

Jednodávkový blister (OPA/hliníková/PVChli­níková fólia): 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1, 90 × 1 a 100 × 1 tvrdá kapsula v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka d.d., Novo Mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo Mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ramladio 5 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0096/17-S

Ramladio 5 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0097/17-S

Ramladio 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0098/17-S

Ramladio 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0099/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: