Rasagiline Stada - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Rasagiline Stada

1 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 1 mg razagilínu (ako tartrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele okrúhle obojstranne ploché tablety s priemerom 6 mm.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Rasagiline Stada je indikovaný na liečbu idiopatickej Parkinsonovej choroby (PCH) ako monoterapia (bez levodopy) alebo ako adjuvantná terapia (s levodopou) u pacientov s fluktuáciami na konci účinku dávky.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Razagilín sa podáva perorálne v dávke 1 mg jedenkrát denne s levodopou alebo bez nej. Môže sa užívať s jedlom aj bez jedla.

Starší ľudia: U starších ľudí nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia: Razagilín sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich pre nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Podávanie razagilínu pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene je kontraindikované (pozri časť 4.3). Je potrebné vyhnúť sa podávaniu razagilínu pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Na začiatku liečby razagilínom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene je potrebná zvýšená opatrnosť. Pri progresii poruchy funkcie pečene z mierneho na stredne ťažký stupeň sa má terapia razagilínom ukončiť (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežná liečba inými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) (vrátane liekov a prírodných prípravkov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, ako napr. ľubovník bodkovaný) alebo s petidínom (pozri časť 4.5). Po ukončení liečby razagilínom sa musí počkať minimálne 14 dní pred

1

začatím liečby inhibítormi MAO alebo petidínom.

Razagilín je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Razagilín sa nemá podávať súbežne s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.5). Po ukončení liečby fluoxetínom sa má počkať aspoň päť týždňov pred začatím liečby razagilínom. Po ukončení liečby razagilínom sa má počkať aspoň 14 dní pred začatím liečby fluoxetínom a fluvoxamínom.

U pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergnej liečbe sa môžu vyskytnúť poruchy kontroly impulzov (Impulse control disorder, ICD). Podobné hlásenia týkajúce sa ICD boli zaznamenané aj po uvedení razagilínu na trh. Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní pre výskyt poruchy kontroly impulzov. Pacientov a ich ošetrovateľov je potrebné upozorniť na prejavy v správaní pri poruchách kontroly impulzov, ktoré boli pozorované u pacientov liečených razagilínom, vrátane prípadov nutkania, obsedantných myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho správania sa a kompulzívneho míňania alebo nakupovania.

Vzhľadom na to, že razagilín zosilňuje účinky levodopy, nežiaduce účinky levodopy sa môžu zvýšiť a existujúca dyskinéza zhoršiť. Znížením dávky levodopy sa môžu zmierniť tieto nežiaduce účinky.

Pri súbežnom užívaní razagilínu s levodopou boli zaznamenané hypotenzné účinky. Pacienti s Parkinsonovou chorobou sú mimoriadne citliví na výskyt nežiaduceho účinku hypotenzie kvôli pretrvávajúcim ťažkostiam pri chôdzi.

Neodporúča sa súbežné užívanie razagilínu a dextrometorfánu alebo takých sympatomimetík, ktoré sú prítomné v nosových a perorálnych dekongestívach, ako ani liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.5).

Výskyt prípadov melanómu počas programu klinického vývoja upriamil pozornosť na možné spojenie s razagilínom. Zozbierané údaje naznačujú, že Parkinsonova choroba, a nie žiaden konkrétny liek, je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny kože (nie výlučne melanómu). Akékoľvek podozrivé poškodenie kože má prehodnotiť špecialista.

Pri začatí liečby razagilínom je potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Je potrebné vyvarovať sa podávaniu razagilínu pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Liečba razagilínom sa má ukončiť v prípade, že sa porucha funkcie pečene zhorší z mierneho na stredne ťažký stupeň (pozri časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Medzi neselektívnymi inhibítormi MAO a inými liekmi dochádza k mnohým známym interakciám.

Razagilín sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane liekov a prírodných prípravkov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, napr. ľubovník bodkovaný), pretože môže nastať riziko neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže spôsobiť hypertenzné krízy (pozri časť 4.3).

Závažné nežiaduce reakcie boli zaznamenané pri súbežnom podávaní petidínu a inhibítorov MAO vrátane iných selektívnych inhibítorov MAO-B. Súbežné podávanie razagilínu a petidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súbežnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa neodporúča súbežné používanie razagilínu a takých sympatomimetík, aké sú prítomné v nosových a perorálnych dekongestívach alebo liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.4).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súbežnom podaní dextrometorfánu a neselektívnych

2

inhibítorov MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa súbežné podávanie razagilínu a dextrometorfánu neodporúča (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu razagilínu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie razagilínu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI)/selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) v klinickom skúšaní, pozri časť 4.8.

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnom užívaní SSRI, SNRI, tricyklických

a tetracyklických antidepresív spolu s inhibítormi MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa antidepresíva majú podávať so zvýšenou opatrnosťou.

U pacientov s Parkinsonovou chorobou chronicky liečených levodopou vo forme adjuvantnej terapie sa nepreukázal klinicky signifikantný efekt liečby levodopou na klírens razagilínu.

In vitro štúdie metabolizmu preukázali, že cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus razagilínu. Súbežné podávanie razagilínu s ciprofloxacínom (inhibítorom CYP1A2) zvýšilo AUC razagilínu o 83 %. Súbežné podávanie razagilínu s teofylínom (substrátom CYP1A2) neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej z látok. Vzhľadom na to, účinné inhibítory CYP1A2 môžu zmeniť plazmatickú koncentráciu razagilínu a majú sa podávať s opatrnosťou.

U fajčiacich pacientov je riziko zníženia plazmatickej koncentrácie razagilínu vzhľadom na indukciu metabolizujúceho enzýmu CYP1A2.

In vitro štúdie preukázali, že razagilín v koncentrácii 1 ^g/ml (čo zodpovedá hladine, ktorá je 160-násobok priemeru Cmax ~ 5,9–8,5 ng/ml u pacientov s Parkinsonovou chorobou po viacnásobnom podaní 1 mg razagilínu) neinhiboval izoenzýmy cytochrómu P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tieto výsledky dokazujú, že nie je pravdepodobné, aby razagilín v terapeutických koncentráciách signifikantne interferoval so substrátmi týchto enzýmov.

Súbežné užívanie razagilínu a entakapónu zvýšilo klírens perorálne podávaného razagilínu o 28 %.

Interakcie tyramín/razagilín: Výsledky piatich záťažových štúdií (u dobrovoľníkov a pacientov s Parkinsonovou chorobou) spolu s výsledkami domáceho monitorovania krvného tlaku po jedle (u 464 pacientov, ktorým bolo podávané 0,5 alebo 1 mg razagilínu denne alebo placebo ako adjuvantná terapia k levodope počas 6 mesiacov bez obmedzenia tyramínu) a fakt, že neboli zaznamenané žiadne interakcie medzi tyramínom a razagilínom dokazujú, že razagilín sa môže bezpečne používať bez dietetického obmedzenia tyramínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku razagilínu. Testy na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Dojčenie

Experimentálne údaje preukázali, že razagilín inhibuje sekréciu prolaktínu, a teda môže inhibovať laktáciu. Nie je známe, či sa razagilín vylučuje do materského mlieka. Pri podávaní razagilínu dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

3

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť obozretní pri ovládaní nebezpečných strojov, vrátane motorových vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že ich Rasagiline Stada nežiaduco neovplyvňuje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkovo bolo 1 361 pacientov liečených razagilínom v klinickom programe počas 3 076,4 pacien­torokov. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách bolo 529 pacientov liečených razagilínom v dávke 1 mg/deň počas 212 pacientorokov a placebo bolo podávané 539 pacientom počas 213 pacientorokov.

Monoterapia

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, u ktorých bol v placebom kontrolovaných štúdiách zaznamenaný vyšší výskyt u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n=149, placebo skupina n=151).

Nežiaduce reakcie aspoň s 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou. V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledovných konvencií: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (>1/10 000).

Časté: nutkanie namočenie (1,3% oproti 0,7%)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: horúčka (2,7% oproti 1,3%), malátnosť (2% oproti 0%)

Adjuvantná terapia

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, ktorých výskyt bol zaznamenaný vo vyššej miere v placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n=380, placebo skupina n=388). V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledovných konvencií: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Menej časté: kožný melanóm (0,5% oproti 0,3%)

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: znížená chuť do jedla (2,4% oproti 0,8%)

Psychické poruchy

Časté: halucinácie (2,9% oproti 2,1%), abnormálne sny (2,1% oproti 0,8%)

Menej časté: zmätenosť (0,8% oproti 0,5%)

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: dyskinézia (10,5% oproti 6,2%)

Časté: dystónia (2,4% oproti 0,8%), syndróm karpálneho tunela (1,3% oproti 0%), porucha rovnováhy (1,6% oproti 0,3%)

Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,5% oproti 0,3%)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: angína pectoris (0,5% oproti 0%)

Poruchy ciev

Časté: ortostatická hypotenzia (3,9% oproti 0,8%)

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: bolesť brucha (4,2% oproti 1,3%), zápcha (4,2% oproti 2,1%), nauzea a vracanie

(8,4% oproti 6,2%), suchosť úst (3,4% oproti 1,8%)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: vyrážka (1,1% oproti 0,3%)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: artralgia (2,4% oproti 2,1%), bolesť šije (1,3% oproti 0,5%)

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zníženie telesnej hmotnosti (4,5% oproti 1,5%)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Časté: pád (4,7% oproti 3,4%)

Parkinsonova choroba je spájaná s príznakmi halucinácií a zmätenosti. Na základe skúseností po uvedení lieku na trh boli tieto príznaky pozorované aj u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení razagilínom.

Je známy výskyt závažných nežiaducich reakcií pri súbežnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických, tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. Po uvedení razagilínu na trh boli zaznamenané prípady sérotonínového syndrómu spojeného s agitáciou, zmätenosťou, rigiditou, horúčkou a kŕčovými zášklbmi svalov (myoklonom) u pacientov liečených antidepresíva­mi/SNRI súbežne s razagilínom.

V klinických skúšaniach s razagilínom nebolo povolené súbežné používanie fluoxetínu alebo

5

fluvoxamínu s razagilínom, avšak bolo povolené súbežné použitie razagilínu s nasledujúcicimi antidepresívami v uvedených dávkach: amitriptylín < 50 mg/denne, trazodón < 100 mg/denne, citalopram < 20 mg/denne, sertralín <100 mg/denne a paroxetin <30 mg/denne. Neboli zaznamenané žiadne prípady sérotonínového syndrómu v razagilínovom klinickom programe, v ktorom 115 pacientov súbežne užívalo razagilín a tricyklické antidepresíva a 141 pacientov užívalo razagilín a SSRI/ SNRI.

Po uvedení razagilínu na trh boli u pacientov užívajúcich razagilín hlásené prípady zvýšeného krvného tlaku, vrátane zriedkavých prípadov hypertenznej krízy spojenej s užitím neznámeho množstva na tyramín bohatých potravín.

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súbežnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík. Po uvedení razagilínu na trh bol hlásený jeden prípad zvýšeného krvného tlaku u pacienta užívajúceho tetrahydrozolí­niumchlorid na vazokonstrikciu očných ciev počas užívania razagilínu.

Poruchy kontroly impulzov

Patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie alebo záchvatovité prejedanie sa a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergnej liečbe. Poruchy kontroly impulzov podobného charakteru boli hlásené po uvedení razagilínu na trh, ktoré zahŕňali tiež nutkanie, obsesívne myšlienky a impulzívne správanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie: hlásené symptómy po predávkovaní razagilínom v rozsahu dávok od 3 mg do 100 mg zahŕňajú dysfóriu, hypomániu, hypertenznú krízu a sérotonínový syndróm.

Predávkovanie môže byť spojené s významnou inhibíciou MAO-A aj MAO-B. V štúdii bola podaná zdravým dobrovoľníkom jednorazová dávka 20 mg/deň a v 10-dňovej štúdii bolo podané zdravým dobrovoľníkom 10 mg/deň. Nežiaduce udalosti boli mierneho až stredne ťažkého stupňa a neboli dôsledkom liečby razagilínom. V štúdii so zvyšovaním dávky u pacientov chronicky liečených levodopou, ktorým bol podávaný razagilín v dávke 10 mg/deň, boli zaznamenané kardiovaskulárne nežiaduce reakcie (vrátane hypertenzie a posturálnej hypotenzie), čo viedlo k prerušeniu terapie. Tieto symptómy sú podobné príznakom pozorovaným pri neselektívnych inhibítoroch MAO.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní a má byť stanovená vhodná symptomatická a podporná terapia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsoniká, inhibítory monoamínooxidázy typu B, ATC kód: N04BD02.

Mechanizmus účinku:

Dokázalo sa, že razagilín je účinný ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B, ktorý môže spôsobiť zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Zvýšená hladina dopamínu a následné zvýšenie dopaminergnej aktivity pravdepodobne sprostredkováva priaznivé účinky razagilínu, ako sa ukázalo na modeloch dopaminergných motorických dysfunkcií.

6

1-aminoindan je aktívny hlavný metabolit a nie je inhíbitorom MAO-B.

Klinické štúdie:

Účinnosť razagilínu bola stanovená v troch štúdiách: ako monoterapeutická liečba v štúdii I a ako adjuvantná terapia k levodope v štúdiách II a III.

Monoterapia:

• V randomizovanej štúdii I bolo 404 pacientom podávané placebo (138 pacientov), 1 mg razagilínu denne (134 pacientov) alebo 2 mg razagilínu denne (132 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov, bez aktívneho komparátora.

• V tejto štúdii bola hlavným kritériom účinnosti zmena oproti východiskovým hodnotám v celkovom skóre Unifikovanej hodnotiacej škály Parkinsonovej choroby (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, časti I-III). Rozdiel medzi priemernou zmenou medzi začiatkom a koncom terapie, t.j. 26 týždňom (metódou LOCF, Last Observation Carried Forward) bol štatisticky významný (UPDRS, časti I-III: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom –4,2; 95 % IS [-5,7; –2,7], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom –3,6; 95 % IS [-5,0; –2,1], p<0,0001; UPDRS Motor, časť II: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom –2,7; 95 % IS [-3,87; –1,55], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom –1,68; 95 % IS [-2,85; –0,51], p=0,0050). Účinok bol zrejmý, aj keď jeho rozsah bol mierny v tejto populácii pacientov s miernym ochorením. Účinok na kvalitu života bol signifikantný a prínosný (pri hodnotení škálou PD- QUALIF).

Adjuvantná terapia:

• V randomizovanej štúdii II, bolo pacientom podávané placebo (229 pacientov) alebo 1 mg razagilínu denne (231 pacientov), alebo inhibítor katechol-O-metyltransferázy (COMT), entakapón 200 mg spolu so stanovenými dávkami levodopy (LD)/ inhibítora dekarboxylázy (227 pacientov) a boli liečení počas

• V oboch štúdiách bola hlavným kritériom účinnosti zmena priemerného počtu hodín strávených v „OFF“ stave v priebehu dňa medzi začiatkom a ukončením terapie (stanovená z domácich „24-hodinových“ denníkov vedených 3 dni pred každou návštevou lekára).

• V štúdii II, priemerný rozdiel v počte hodín času v „OFF“ stave v porovnaní s placebom bol –0,78 h, 95 % IS [-1,18; –0,39], p=0,0001. Celkový priemerný denný pokles času „OFF“ bol podobný

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Razagilín sa rýchlo vstrebáva a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) za približne 0,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť jednorazovej dávky razagilínu je okolo 36 %. Jedlo nemá vplyv na Tmax razagilínu, aj keď Cmax a expozícia (AUC) boli znížené o približne 60 % a 20 % v tomto poradí, keď bol liek podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pretože AUC nie je výrazne ovplyvnené jedlom, razagilín sa môže podávať s jedlom aj bez jedla.

Distribúcia: Priemerný objem distribúcie po podaní jednorazovej intravenóznej dávky razagilínu je 243 l. Väzba na plazmatické proteíny po podaní jednorazovej perorálnej dávky 14C značeného razagilínu je približne 60 až 70 %.

Biotransformácia: Razagilín sa pred vylúčením skoro úplne biotransformuje v pečeni. Razagilín sa metabolizuje dvoma hlavnými cestami: N-dealkyláciou a/alebo hydroxyláciou so vznikom: 1-aminoindanu, 3-hydroxy-N-propargyl-1aminoindanu a 3-hydroxy-1-aminoindanu. In vitro experimenty dokazujú, že obe metabolické cesty razagilínu závisia od systému cytochrómu P 450, pričom najdôležitejšiu úlohu v metabolizme razagilínu zohráva izoenzým CYP1A2. Konjugácia razagilínu a jeho metabolitov je takisto dôležitá cesta eliminácie so vznikom glukuronidov.

Eliminácia: Perorálne podaný 14C značený razagilín sa eliminuje hlavne močom (62,6 %), sekundárne stolicou (21,8 %) a celková eliminácia predstavuje 84,4 % dávky v priebehu 38 dní. Menej ako 1 % razagilínu sa vylúči močom v nezmenenej forme.

Linearita/neli­nearita: Farmakokinetika razagilínu je lineárna v rozmedzí dávky 0,5–2 mg. Polčas rozpadu je 0,6–2 hodiny.

Charakteristiky pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene: u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 80 % a Cmax o 38 %. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 568 % a Cmax o 83 % (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: farmakokinetické vlastnosti razagilínu u pacientov s miernou (CLcr 50–80 ml/min) a stredne ťažkou (CLcr 30–49 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli podobné ako u zdravých osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Razagilín nepreukazoval genotoxický potenciál in vivo a vo viacerých in vitro systémoch používajúcich baktérie alebo hepatocyty. Pri metabolickej aktivácii razagilín indukoval nárast chromozomálnych aberácii pri koncentráciách s nadmernou cytotoxicitou, ktoré sú nedosiahnuteľné pri klinickom použití.

Pri systémovej expozícii u potkanov razagilín nebol karcinogénny pri 84 – 339-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň. U myší bol pozorovaný zvýšený výskyt kombinovaného bronchiálneho/al­veolárneho adenómu a/alebo karcinómu pri systémovej expozícii pri 144 – 213-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza koloidný oxid kremičitý bezvodý sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A) povidón K30 kyselina fosforečná kyselina stearová

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Blistre: OPA-ALU-PVC-ALU blistre balenia po 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 140, 168 alebo 180 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

27/0125/16-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: