Ravalsya 10 mg/160 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Ravalsya 10 mg/80 mg filmom obalené tablety

Ravalsya 20 mg/80 mg filmom obalené tablety

Ravalsya 10 mg/160 mg filmom obalené tablety

Ravalsya 20 mg/160 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Ravalsya 10 mg/80 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 80 mg valsartanu.

Ravalsya 20 mg/80 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 80 mg valsartanu.

Ravalsya 10 mg/160 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 160 mg valsartanu.

Ravalsya 20 mg/160 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 160 mg valsartanu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (Tableta).

Ravalsya 10 mg/80 mg filmom obalené tablety: tmavoružové, okrúhle, mierne bikonvexné, filmom obalené tablety so skosenými hranami s vyrytým označením „K4“ na jednej strane tablety. Priemer tablety: 8,7 – 9,3 mm.

Ravalsya 20 mg/80 mg filmom obalené tablety: tmavoružové, mierne bikonvexné, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s vyrytým označením „K3“ na jednej strane tablety. Rozmery tablety: 14,7 –15,3 mm x 6,7–7,3 mm.

Ravalsya 10 mg/160 mg filmom obalené tablety: tmavoružové, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrytým označením „K2“ na jednej strane tablety. Rozmery tablety: 16,7 – 17,3 mm x 7,78,3 mm.

Ravalsya 20 mg/160 mg filmom obalené tablety: svetlé hnedožlté, oválne, bikonvexné, filmom obalené tablety s vyrytým označením „K1“ na jednej strane tablety. Rozmery tablety: 16,7 – 17,3 mm x 7,7–8,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ravalsya je indikovaná ako substitučná liečba pacientom, ktorí sú adekvátne kontrolovaní valsartanom a rosuvastatínom podávanými súbežne, v rovnakej dávke ako pri kombinácii na liečbu hypertenzie u dospelých pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody

(na prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod), alebo s jedným z nasledujúcich súčasne sa vyskytujúcich ochorení:

• – primárna hypercholeste­rolémia (typu IIa vrátane heterozygotnej formy familiárnej hypercholeste­rolémie) alebo zmiešaná dyslipidémia (typu IIb),

• – homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začiatkom liečby sa pacient musí nastaviť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol, ktorá má pokračovať počas celej liečby.

Odporúčaná dávka Ravalsye je jedna tableta denne.

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná na úvodnú liečbu.

Pred zmenou liečby na Ravalsyu majú byť pacienti kontrolovaní stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívanými v rovnakom čase. Dávka Ravalsye má byť určená na základe dávok jednotlivých zložiek kombinácie užívaných v čase zmeny liečby.

Akje požadovaná zmena dávkovania pre ktorúkoľvek z účinných látok fixnej kombinácie z akéhokoľvek dôvodu (napr. novodiagnostikované pridružené ochorenie, zmena stavu pacienta, alebo v dôsledku liekových interakcií), na stanovenie dávkovania sa majú použiť znovu jednotlivé zložky.

Ďalšie informácie o osobitných populáciách

Starší pacienti

Nevyžaduje sa úprava dávkovania.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky.

Použitie Ravalsye u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované v akejkoľvek dávke (pozri časti 4.3 a 5.2).

U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2). Súbežné použitie valsartanu s aliskirénom je kontraindikované pacientom s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 (rýchlosť glomerulárnej filtrácie kreatinínu prepočítaná na povrch tela)) (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 a nižším sa nezaznamenalo žiadne zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu. Zvýšenie systémovej expozície sa však pozorovalo u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné zhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s Childovým-Pughovým skóre nad 9. Ravalsya je kontraindikovaná pacientom s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3), s ťažkou poruchou funkcie pečene, s biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.

Rasa

U osôb ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k nárastu expozície rosuvastatínu (pozri časť 5.2). Pre pacientov, u ktorých je známe, že majú takéto špecifické typy polymorfizmov, sa odporúča nižšia denná dávka rosuvastatínu.

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (vrátane rabdomyolýzy) sa zvyšuje, keď je rosuvastatín podávaný súbežne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu rosuvastatínu v dôsledku interakcií s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácie ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom a/alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Pokiaľ to je možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky, a ak je to nevyhnutné, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby rosuvastatínom. V situáciách, keď je súbežné podávanie týchto liekov s rosuvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a úprava dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ravalsye nebola u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov stanovená. Preto sa Ravalsya neodporúča používať u pacientov vo veku menej ako 18 rokov.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Aktívne ochorenie pečene, vrátane nevysvetliteľného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN).

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

• – Myopatia.

• – Súbežné užívanie cyklosporínu.

• – Gravidita a laktácia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

• – Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• – Súbežné užívanie valsartanu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované pacientom s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinky na obličky

U pacientov, ktorí boli liečení vyššími dávkami rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala vo väčšine prípadov prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich udalostí je v postmarketingovom používaní vyšší pri dávke 40 mg. U pacientov liečených dávkami 30 mg a 40 mg sa má zvážiť zaradenie sledovania obličkových funkcií do rutinných kontrol.

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným použitím u pacientov s klírensom kreatinínu <10 ml/min a u dialyzovaných pacientov, preto sa má valsartan používať u týchto pacientov s opatrnosťou. Úprava dávky nie je potrebná u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu >10 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbežné používanie antagonistov receptorov angiotenzínu (ARB) – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov ACE s aliskirénom je kontraindikované pacientom s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Stenóza renálnej artérie

U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou solitárnej obličky nebola bezpečnosť valsartanu stanovená.

Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou zapríčinenou jednostrannou stenózou renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny renálnej hemodynamiky, kreatinínu v sére, alebo dusíka močoviny v krvi (BUN). Iné lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín však môžu zvýšiť hladinu močoviny v krvi alebo kreatinínu v sére, a preto sa u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie liečených valsartanom odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Transplantácia obličky

V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným používaním valsartanu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličky.

Hyperkaliémia

Súbežné používanie valsartanu s doplnkami draslíka, draslík šetriacimi diuretikami, náhradami soli obsahujúcimi draslík alebo inými látkami, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Monitorovanie hladín draslíka sa má robiť podľa potreby.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby valsartanom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby valsartanom, napr. znížením dávky diuretika.

Účinky na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa celkom vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), a preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liekov.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy je výskyt prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním rosuvastatínu v postmarketingovom sledovaní vyšší pri dávke 40 mg.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení, alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek inej hodnovernej príčiny zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže sťažiť interpretáciu výsledkov. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), je potrebné opäť vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5 – 7 dní. Ak opakovaný test potvrdí východiskové hodnoty CK > 5-krát ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

Ravalsya sa má, podobne ako iné inhibítory reduktázy HMG-CoA, predpisovať s opatrnosťou pacientom s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdo­myolýzy.

K týmto predispozičným faktorom patria:

• – porucha funkcie obličiek,

• – hypotyreoidizmus,

• – osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,

• – predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov,

• – nadmerné požívanie alkoholu,

• – vek nad 70 rokov,

• – okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2), – súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy (CK). Ak sa zistí výrazné zvýšenie hladiny kreatínkinázy (> 5-krát ULN), alebo ak sú svalové symptómy závažné alebo spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK < 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke a pacienta je potrebné starostlivo sledovať.

Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Veľmi zriedkavo bola hlásená imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM, immune-mediated necrotising myopathy) počas alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V klinických skúšaniach sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s inou liečbou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svalstvo. U pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, cyklosporínu, kyseliny nikotínovej, azolových antimykotík, inhibítorov proteáz a makrolidových antibiotík sa však pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto sa kombinácia Ravalsye a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním Ravalsye s fibrátmi alebo niacínom sa má starostlivo zvážiť v porovnaní s potenciálnymi rizikami takýchto kombinácií. Užívanie dávok 30 mg a 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované.

(Pozri časti 4.5 a 4.8).

Ravalsya sa nesmie podávať súbežne so systémovými formami kyseliny fusidovej, alebo v priebehu 7 dní od ukončenia liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých sa považuje systémové užívanie kyseliny fusidovej za nevyhnutné, má byť počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušená. U pacientov, ktorým bol podávaný statín v kombinácii s kyselinou fusidovou, bol hlásený výskyt rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby pri výskyte akýchkoľvek príznakov svalovej slabosti, bolesti alebo zvýšenej citlivosti na dotyk okamžite vyhľadal lekára.

Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, keď je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, sa má potreba súbežného podávania Ravalsye spolu s kyselinou fusidovou posúdiť individuálne a pod dôsledným lekárskym dohľadom.

Ravalsya sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na rozvoj sekundárneho zlyhania obličiek v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy; alebo nekontrolované záchvaty/kŕče).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní Ravalsye sa má venovať zvýšená pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Pred začiatkom a 3 mesiace po začatí liečby rosuvastatínom sa odporúča vykonať funkčné testy pečene. Liečba Ravalsyou sa má prerušiť alebo dávka Ravalsye znížiť, ak je hladina sérových transamináz 3-krát vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt. Výskyt hlásení závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hepatálnych transamináz) je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholeste­rolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť primárne ochorenie pred začatím liečby Ravalsyou.

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s kaukazskou rasou (belosi) (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibítory proteázy

Zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť prínos znižovania hladiny lipidov užívaním rosuvastatínu u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy aj možnosť zvýšenia koncentrácie rosuvastatínu v plazme pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc boli hlásené pri niektorých statínoch, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Existujúce príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, strata telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinuté intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínom. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

V štúdii JUPITER bola hlásená celková frekvencia diabetes mellitus 2,8 % pri rosuvastatíne a 2,3 % pri placebe, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom nemajú byť liečení valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Anamnéza angioedému

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Ak sa u pacienta vyskytne angioedém, liečba Ravalsyou má byť okamžite ukončená a Ravalsya nemá byť znovu podaná.

Ravalsya obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s Ravalsyou

S Ravalsyou a inými liekmi neboli uskutočnené žiadne interakčné štúdie.

Interakcie súvisiace s valsartanom

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) s ARB, ACEI alebo aliskirénom Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE alebo antagonistami receptora angiotenzínu II sa zaznamenal reverzibilný nárast sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Keďže nie je dostatok skúseností so súbežným používaním valsartanu a lítia, táto kombinácia sa neodporúča. Ak je použitie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa dôsledné sledovanie hladín lítia v sére.

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka

Ak je užívanie lieku ovplyvňujúceho hladiny draslíka v kombinácii s valsartanom nevyhnutné, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.

Pri súbežnom používaní je potrebná opatrnosť

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň a neselektívnych NSA­ID

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptorov angiotenzínu II s NSAID môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Navyše môže súbežné použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu hladín draslíka v sére. Preto sa na začiatku liečby, spolu s dostatočnou hydratáciou pacienta, odporúča monitorovanie funkcie obličiek.

Transportéry

Výsledky štúdie in vitro naznačujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra vychytávania OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra vychytávania (napr. rifampicínu, cyklosporínu) alebo inhibítora efluxného transportéra (napr. ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu. Začatie alebo ukončenie súbežnej liečby s týmito liekmi sa má vykonať s náležitou opatrnosťou.

Ďalšie

V liekových interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie medzi valsartanom a niektorou z nasledujúcich látok: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid.

Pediatrická populácia

Pri hypertenzii u detí a dospievajúcich, pri ktorej sú častým primárnym ochorením renálne abnormality, sa odporúča postupovať opatrne pri súbežnom podávaní valsartanu a iných látok, ktoré inhibujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, čo môže zvyšovať draslík v sére. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú dôsledne sledovať.

Interakcie súvisiace s rosuvastatínom

Vplyv súbežne podávaných liekov na rosuvastatín

Inhibítory transportných proteínov

Rosuvastatín je substrátom pre určité transportné proteíny, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie rosuvastatínu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie rosuvastatínu v plazme a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka 1).

Cyklosporín

Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri Tabuľku 1). Rosuvastatín je kontraindikovaný pacientom súbežne užívajúcich cyklosporín (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Inhibítory proteázy

Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri Tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru /100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne 3-násobným zvýšením AUC a 7-násobným zvýšením Cmax rosuvastatínu. Môže sa zvážiť súbežné užívanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy po starostlivom zvážení úprav dávok rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka 1).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká

Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, ďalšie fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy (> 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní. Súbežné podávanie dávok 30 mg a 40 mg s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). U týchto pacientov sa má liečba tiež začať dávkou 5 mg.

Ezetimib

Súbežné užívanie 10 mg rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu u pacientov s hypercholes­terolémiou malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu (Tabuľka 1). Farmakodynamické interakcie medzi Ravalsyou a ezetimibom sa v zmysle nežiaducich účinkov nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Antacidá

Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní Ravalsye. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín

Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC a k 30 % zníženiu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Izoenzýmy cytochrómu P450

Výsledky štúdií in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Rosuvastatín je okrem toho slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež Tabuľku 1)

Akje nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávku rosuvastatínu. Akje očakávané zvýšenie expozície (AUC) dvojnásobné alebo vyššie, má sa začať s 5 mg dennou dávkou rosuvastatínu podávanou jedenkrát denne. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu nepresahovala dennú dávku 40 mg rosuvastatínu užívaného bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir/ri­tonavir (3,1-násobné zvýšenie).

Tabuľka 1. Vplyv súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom poradí podľa veľkosti) z publikovaných klinických skúšaní__________­________________________­____

Dávkovací režim interagujúcich liekov Dávkovací režim rosuvastatínu Zmeny v AUC*

_____________­________________________­________________________­_____________________ro­suvastatínu cyklosporín 75 mg BID až 200 mg BID, 10 mg OD, 10 dní 7,1-násobne Ť

6 mesiacov

Vplyv rosuvastatínu na súbežne podávané lieky

Antagonisty vitamínu K

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, môže začatie liečby alebo zvyšovanie dávky Ravalsye u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanty) viesť k zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky Ravalsye môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Perorálne kontraceptíva/sub­stitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT) Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie hladín v plazme je potrebné vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť podobný efekt. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre znášaná.

Iné lieky

Digoxín

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov).

Ak je liečba systémovou kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba rosuvastatínom má byť prerušená počas celého trvania liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah vzájomného pôsobenia u pediatrických pacientov nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ravalsya je kontraindikovaná počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.3).

Gravidita

• V súvislosti s rosuvastatínom

Ženy vo fertilnom veku musia používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývin plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity.

Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liečba sa má okamžite ukončiť.

• V súvislosti s valsartanom

Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s podávaním antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre túto skupinu liekov. Ak sa pokračovanie liečby AIIRA nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má overený bezpečnostný profil na použitie počas gravidity. Ak sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť, a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zhoršenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“).

Ak by došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre možnú hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Rosuvastatín sa u potkanov vylučuje do mlieka. O vylučovaní do ľudského mlieka nie sú žiadne údaje. (Pozri časť 4.3.)

Keďže nie sú k dispozícii informácie o užívaní valsartanu počas dojčenia, valsartan sa neodporúča a sú uprednostňované alternatívne liečby, ktoré majú lepšie preukázaný bezpečnostný profil počas dojčenia, najmä ak sú dojčení novorodenci alebo predčasne narodené deti.

Fertilita

Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkanov pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia ako maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá s Ravalsyou.

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať na vedomie, že sa počas liečby môžu príležitostne objaviť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie pozorované v súvislosti s rosuvastatínom sú spravidla mierne a prechodné.

V kontrolovaných klinických skúšaniach menej ako 4 % pacientov liečených rosuvastatínom ukončilo účasť v skúšaní kvôli nežiaducim reakciám.

V kontrolovaných klinických skúšaniach s dospelými pacientmi s hypertenziou bola celková incidencia nežiaducich účinkov porovnateľná s placebom a zhoduje sa s farmakologickými vlastnosťami valsartanu. Incidencia nežiaducich účinkov nemala vzťah k dávke alebo trvaniu liečby a nesúvisela ani s pohlavím, vekom alebo rasou.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Na základe údajov z klinických skúšaní a rozsiahlych postmarketingových skúseností je v nasledujúcej tabuľke uvedený profil nežiaducich reakcií pre rosuvastatín. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie výskytu a triedy orgánových systémov.

• – Veľmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• – Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Nežiaduce účinky zaznamenané v klinických skúšaniach, po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.

1Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vplyv na obličky

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní rosuvastatínu 10 a 20 mg u menej ako 1 % prípadov, pri podávaní rosuvastatínu 40 mg približne u 3 % pacientov. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu alebo k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a užívania po uvedení lieku na trh doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Vplyv na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy (CK); vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5-krát ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Po podaní niektorých statínov boli hlásené nasledujúce nežiaduce udalosti:

– sexuálna dysfunkcia, – výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

Pediatrická populácia

Zvýšenie hladiny kreatínkinázy > 10-krát ULN a svalové symptómy sa pozorovali po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite v 52-týždňovom klinickom skúšaní v pediatrickej populácii častejšie v porovnaní s dospelými (pozri časť 4.4). V ostatných ohľadoch, bezpečnostný profil rosuvastatínu bol v pediatrickej populácii podobný ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, čo môže viesť k zníženiu stavu vedomia, cirkulačnému kolapsu a/alebo šoku.

Liečba

Terapeutické opatrenia závisia od času požitia lieku, typu a závažnosti symptómov. Prvoradá je stabilizácia cirkulačných pomerov.

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a rýchlo sa má doplniť objem krvi. Odstránenie valsartanu hemodialýzou je nepravdepodobné.

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania rosuvastatínom. Ak dôjde k predávkovaniu, liečba je symptomatická a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nie je prospešná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA reduktázy, iné kombinácie, ATC kód: C10BX10

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný, silný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, zodpovedného za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazme po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať nezablokovaný receptor AT2, ktorý pravdepodobne vyvažuje účinok receptora AT1. Valsartan neprejavuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má oveľa (asi 20 000-krát) vyššiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2. Nie je známe, že by sa valsartan viazal na iné receptory hormónov alebo ich blokoval alebo sa viazal alebo blokoval iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité pri regulácii kardiovaskulárneho systému.

Valsartan neinhibuje ACE (známy tiež ako kinináza II), ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty receptorov angiotenzínu II sa pravdepodobne nespájajú s kašľom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s ACE inhibítorom sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P<0,05) v menšej miere u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili ACE inhibítorom (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby ACE inhibítormi malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených ACE inhibítorom (P<0,05).

Hypertenzia

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou viedlo k redukcii krvného tlaku bez ovplyvnenia frekvencie pulzu.

U väčšiny pacientov dochádza po podaní jednorazovej perorálnej dávky k nástupu antihypertenzného účinku v priebehu 2 hodín a najväčšie zníženie krvného tlaku je dosiahnuté v priebehu 4–6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva po dobu 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania je zjavný antihypertenzný účinok dosiahnutý v priebehu 2 týždňov a maximálny účinok sa dosiahne v priebehu 4 týždňov a ten pri dlhodobej liečbe pretrváva. Pri kombinácii s hydrochloro­tiazidom sa dosiahne významné aditívne zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s návratom hypertenzie (“rebound fenomén”) alebo inými nežiaducimi klinickými udalosťami.

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Rosuvastatín

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov v pečeni na povrchu buniek, čím sa zosilňuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sa syntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu a triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri tabuľku 2). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomný pomer LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C a nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I.

Tabuľka 2: Dávkovo závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholeste­rolémiou (typ IIa a IIb) (upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Liečebný účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholes­terolémiou, s hypertrigly­ceridémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u špeciálnych skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholeste­rolémiou.

Kumulované údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholes­terolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS; 1998); približne 80 % pacientov užívajúcich rosuvastatín 10 mg dosiahlo cieľové hodnoty LDL-C (< 3 mmol/l) odporúčané smernicami EAS.

V rozsiahlej štúdii s pacientmi s heterozygotnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie sa rosuvastatín podával 435 osobám v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej sily lieku. Vo všetkých dávkach vykazoval priaznivý účinok na parametre lipidov a dosahovanie cieľov liečby. Po titrácii na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL-C znížila o 53 %. 33 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL-C (< 3 mmol/l) stanovené smernicami EAS.

V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygotnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie na rosuvastatín 20 – 40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL-C o 22 %.

V klinických skúšaniach, do ktorých bol zaradený obmedzený počet pacientov, sa preukázalo, že rosuvastatín má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triglyceridov a v kombinácii s niacínom na zvyšovanie hladín HDL-C (pozri časť 4.4).

V multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (METEOR) bolo 984 pacientov vo veku od 45 do 70 rokov s nízkym rizikom ICHS (definovanom ako Framinghamské riziko < 10 % počas viac ako 10 rokov), s priemernou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l, ale so subklinickou aterosklerózou (zistenou pomocou CIMT – Carotid Intima Media Thickness) randomizovaných na liečbu buď rosuvastatínom 40 mg jedenkrát denne alebo placebom počas 2 rokov. Rosuvastatín v porovnaní s placebom signifikantne spomalil progresiu aterosklerotického procesu zisteného pomocou CIMT na 12 miestach karotídy, a to o –0,0145 mm/rok [95 % CI –0,0196 až – 0,0093; p < 0,0001]. Zmena z východiskovej hodnoty u skupiny pacientov liečených rosuvastatínom bola –0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nesignifikantné)] v porovnaní s progresiou [+ 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p < 0,0001] u pacientov užívajúcich placebo. Zatiaľ sa nepreukázala priama súvislosť medzi znížením CIMT a redukciou rizika výskytu kardiovaskulárnych udalostí. Populácia pacientov, ktorá sa zúčastnila klinického skúšania METEOR, je z hľadiska koronárneho ochorenia srdca (ICHS) nízkoriziková a nepredstavuje cieľovú populáciu pre liečbu rosuvastatínom v dávke 40 mg. Rosuvastatín v dávke 40 mg sa má podávať len pacientom s ťažkou hypercholeste­rolémiou s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (pozri časť 4.2).

Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčná štúdia s rosuvastatínom (JUPITER štúdia) posudzovala vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení u 17 802 mužov (> 50 rokov) a žien (> 60 rokov).

Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n=8901) alebo rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n=8901) a boli sledovaní počas jej trvania priemerne 2 roky.

Koncentrácia LDL-cholesterolu sa znížila o 45 % (p < 0,001) v rosuvastatínovej skupine v porovnaní so skupinou s placebom.

V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny osôb s východiskovým Framinghamským rizikovým skóre > 20 % (1558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p=0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1000 pacientorokov. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (p=0,193). V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny subjektov (celkovo 9302 osôb) s východiskovým SCORE rizikom > 5 % (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p=0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1000 pacientorokov. Celková mortalita v tejto vysoko rizikovej skupine sa nezmenila (p=0,076).

V štúdii JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducich účinkov liečbu 6,6 % subjektov liečených rosuvastatínom a 6,2 % subjektov liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli: myalgia (0,3 % rosuvastatín, 0,2 % placebo), abdominálna bolesť (0,03 % rosuvastatín, 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatín, 0,03 % placebo). Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako pri placebe, boli uroinfekcie (8,7 % rosuvastatín, 8,6 % placebo), nazofaryngitída (7,6 % rosuvastatín, 7,2 % placebo), bolesť chrbta (7,6 % rosuvastatín, 6,9 % placebo) a myalgia (7,6 % rosuvastatín, 6,6 % placebo).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Valsartan

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sú maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnuté v priebehu 2–4 hodín tabletovou liekovou formou a 1–2 hodín s liekovou formou v roztoku. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23% podaného v tabletách a 39% v roztoku. Jedlo znižuje expozíciu (meranú pomocou AUC) valsartanu približne o 40% a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) približne o 50%, hoci približne po 8 hodinách po podaní dávky sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné pre skupinu osôb, ktorá ho užila s jedlom ako pre skupinu osôb, ktorá ho užila nalačno. Toto zníženie AUC však nie je sprevádzané klinicky významným znížením terapeutického účinku a valsartan preto môže byť užívaný s jedlom alebo bez jedla.

Rosuvastatín

Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %.

Distribúcia

Valsartan

Distribučný objem valsartanu je v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní približne 17 litrov, čo znamená, že sa valsartan nedistribuuje extenzívne do tkanív. Valsartan sa silno viaže na proteíny v sére (94–97 %), predovšetkým na sérový albumín.

Rosuvastatín

Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Biotransformácia

Valsartan

Valsartan sa nebiotransformuje vo veľkej miere, pretože len asi 20 % dávky sa nachádza vo forme metabolitov. Hydroxymetabolit bol identifikovaný v plazme v nízkych koncentráciách (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Rosuvastatín

Rosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitro s použitím ľudských hepatocytov naznačujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP2C9 bol hlavným izoenzýmom, v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N-demetylmetabolit a laktónový metabolit. N-demetylmetabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity cirkulujúcej HMG-CoA reduktázy.

Eliminácia

Valsartan

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku premeny (t>/2a <1 h at>/2p približne 9 h). Valsartan sa primárne vylučuje žlčou do stolice (približne 83 % dávky) a obličkami do moču (približne 13 % dávky), prevažne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu približne 2 l/h a jeho renálny klírens je 0,62 l/h (približne 30 % celkového klírensu). Eliminačný polčas valsartanu je 6 hodín.

Rosuvastatín

Približne 90 % rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Eliminačný polčas z plazmy je približne 20 hodín. Eliminačný polčas sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/hod (koeficient zmeny 21,7 %). Podobne ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový prenášač OATP-C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita/neli­nearita

Rosuvastatín

Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky.

Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Vek a pohlavie

Farmakokinetika rosuvastatínu nie je u dospelých klinicky relevantne ovplyvnená vekom ani pohlavím. Farmakokinetika rosuvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou bola podobná ako u dospelých dobrovoľníkov (pozri „Pediatrická populácia“ nižšie).

U niektorých starších osôb bola pozorovaná o trochu vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami. Tento rozdiel však nemal žiaden klinický význam.

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a Cmax u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytlo približne 1,3-násobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a Cmax. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi (kaukazská rasa) a černochmi.

Porucha funkcie obličiek

V klinickom skúšaní s pacientmi s rôznym stupňom poruchy obličkových funkcií nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N-demetylmetabolitu v plazme. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa však zistil 3-násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9-násobný vzostup koncentrácie N-demetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u pacientov vystavených hemodialýze boli približne o 50 % vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Ako sa dá očakávať v prípade liečiva, ktorého renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, nezistila sa žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu. Preto nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >10 ml/min) potrebná úprava dávky. O pacientoch s klírensom kreatinínu <10 ml/min a dialyzovaných pacientoch nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti, a preto má byť valsartan týmto pacientom podávaný s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 4.4). Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nie je pravdepodobné, že by sa odstránil dialýzou.

Porucha funkcie pečene

V skúšaní, ktorého sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene, sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre. U pacientov s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

Približne 70 % absorbovanej dávky valsartanu sa vylučuje žlčou, najmä v nezmenenej forme. Valsartan nepodlieha extenzívnej biotransformácii. Zdvojnásobenie expozície (AUC) v porovnaní so zdravými osobami bolo pozorované u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nebola však pozorovaná korelácia medzi koncentráciami valsartanu v plazme a stupňom poruchy funkcie pečene. Valsartan nebol študovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametre v pediatrickej populácii s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou vo veku od 10 do 17 rokov neboli úplne charakterizované. Malá farmakokinetická štúdia s rosuvastatínom (podávaným vo forme tabliet) u 18 detských pacientov ukázala, že expozícia u detských pacientov sa zdá porovnateľná s expozíciou u dospelých pacientov. Okrem toho výsledky naznačujú, že sa neočakáva veľká odchýlka od proporcionali­ty dávky.

V skúšaní s 26 pediatrickými pacientmi s hypertenziou (vo veku 1 až 16 rokov), ktorým sa podala jednorazová dávka suspenzie valsartanu (priemer: 0,9 až 2 mg/kg, s maximálnou dávkou 80 mg), bol klírens (litre/hod/kg) valsartanu porovnateľný naprieč vekovým rozmedzím 1 až 16 rokov a bol podobný ako u dospelých, ktorí dostali tú istú liekovú formu.

Genetický polymorfizmus

Inhibítory HMG-CoA reduktázy, vrátane rosuvastatínu, majú afinitu k OATP1B1 a BCRP transportným proteínom. U pacientov s genetickými polymorfizmami SLCO1B1 (OATP1B1) a/alebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšenia expozície rosuvastatínu. Jednotlivé polymorfizmy SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA sú spojené s vyššou expozíciou rosuvastatínu (AUC) v porovnaní s genotypmi SLCO1B1 c.521TT alebo ABCG2 c.421CC. Tento špecifický genotyp nie je stanovený v klinickej praxi, avšak u pacientov, u ktorých je známe, že majú tieto typy polymorfizmov, sa odporúča nižšia denná dávka rosuvastatínu.

Porucha funkcie obličiek

Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu <30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu >30 ml/min. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Valsartan

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili osobitné riziko pre ľudí. Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gravidity a počas laktácie viedli k zníženiu prežívania, menším prírastkom hmotnosti a oneskorenému vývinu (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) mláďat (pozri časť 4.6). Tieto dávky podávané potkanom (600 mg/kg/deň) sú asi osemnásťnásobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí na základe prepočtu na mg/m2 (kalkulácia predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

V predklinických štúdiách bezpečnosti spôsobili vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg telesnej hmotnosti) u potkanov zníženie parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit) a boli preukázané zmeny v hemodynamike obličiek (mierne zvýšená hladina močoviny v plazme a hyperplázia obličkových tubulov a bazofília tubulov u samcov). Tieto dávky u potkanov (200 až 600 mg/kg/deň) sú približne 6– až 18-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí na základe prepočtu na mg/m2 (kalkulácia predpokladá perorálnu dávku 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).

U kosmáčov došlo pri rovnaných dávkach k podobným, ale závažnejším zmenám, najmä na obličkách, kde tieto zmeny viedli k nefropatii so zvýšenou hladinou močoviny a kreatinínu. Tiež bola u obidvoch druhov pozorovaná hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek v obličkách. Predpokladá sa, že všetky zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom valsartanu, ktorý spôsobuje, predovšetkým u kosmáčov, dlhodobú hypotenziu. Na použitie terapeutických dávok u ľudí nemá hypertrofia juxtaglomerulárnych buniek obličiek pravdepodobne žiadnu relevanciu.

Pediatrická populácia

Každodenné perorálne podávanie valsartanu novorodeným/ju­venilným potkanom (od 7. dňa po narodení do 70. dňa po narodení) v nízkych dávkach ako 1 mg/kg/deň (asi 10–35% maximálnej odporúčanej pediatrickej dávky 4 mg/kg/deň na základe systémovej expozície) vyvolalo pretrvávajúce, ireverzibilné poškodenie obličiek. Vyššie uvedené účinky predstavujú očakávaný vystupňovaný farmakologický účinok inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátorov receptorov angiotenzínu II typu 1; tieto účinky sa pozorujú u potkanov pri podávaní počas prvých 13 dní života.

Toto obdobie sa zhoduje s 36 týždňami gravidity u ľudí, ktoré sa príležitostne môže u ľudí predĺžiť na 44 týždňov po počatí. Juvenilným potkanom v štúdii sa valsartan podával až do 70. dňa a účinky na dozrievanie obličiek (4 až 6 týždňov po narodení) nemožno vylúčiť. Dozrievanie funkcie obličiek je proces prebiehajúci u ľudí v prvom roku života. Preto sa nedá vylúčiť klinická významnosť u detí vo veku <1 rok, zatiaľ čo predklinické údaje nepoukazujú na bezpečnostné riziko u detí starších ako 1 rok.

Rosuvastatín

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce reakcie sa nepozorovali v klinických skúšaniach, ale zistili sa u zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii nasledovne: v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovali histopatologické zmeny pečene pravdepodobne vzhľadom na farmakologický účinok rosuvastatínu u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na močový mechúr u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita evidentná u potkanov, zníženie počtu vrhov, zníženie hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia sa pozorovala pri dávkach toxických pre matku, kde systémová expozícia bola niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza

monohydrát laktózy

sodná soľ kroskarmelózy

koloidný bezvodý oxid kremičitý

stearan horečnatý

manitol

povidón K25

laurylsíran sodný

žltý oxid železitý (E172)

Filmový obal pre 10 mg/80 mg a 20 mg/80 mg filmom obalené tablety:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3000

mastenec

červený oxid železitý (E172)

Filmový obal pre 10 mg/160 mg filmom obalené tablety:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3000

mastenec

červený oxid železitý (E 172)

žltý oxid železitý (E172)

Filmový obal pre 20 mg/160 mg filmom obalené tablety:

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3000

mastenec

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ravalsya 10 mg/80 mg filmom obalené tablety: 58/0416/16-S

Ravalsya 20 mg/80 mg filmom obalené tablety: 58/0417/16-S

Ravalsya 10 mg/160 mg filmom obalené tablety: 58/0418/16-S

Ravalsya 20 mg/160 mg filmom obalené tablety: 58/0419/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. septembra 2016