REMERON Soltab 15 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

REMERON Soltab 15 mg

REMERON Soltab 30 mg

REMERON Soltab 45 mg orodispergovateľné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá orodispergovateľná tableta REMERON Soltab 15 mg obsahuje 15 mg mirtazapínu.

Každá orodispergovateľná tableta REMERON Soltab 30 mg obsahuje 30 mg mirtazapínu.

Každá orodispergovateľná tableta REMERON Soltab 45 mg obsahuje 45 mg mirtazapínu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá orodispergovateľná tableta REMERON Soltab 15 mg obsahuje 4,65 mg aspartamu a 28 mg sacharózy.

Každá orodispergovateľná tableta REMERON Soltab 30 mg obsahuje 9,30 mg aspartamu a 56 mg sacharózy.

Každá orodispergovateľná tableta REMERON Soltab 45 mg obsahuje 13,95 mg aspartamu a 84 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta.

15 mg orodispergovateľná tableta:

Okrúhla biela so štandardne zošikmeným okrajom, na jednej strane označená kódom „TZ1“.

30 mg orodispergovateľná tableta:

Okrúhla biela so štandardne zošikmeným okrajom, na jednej strane označená kódom „TZ2“.

45 mg orodispergovateľná tableta:

Okrúhla biela so štandardne zošikmeným okrajom, na jednej strane označená kódom „TZ4“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Remeron je indikovaný na liečbu epizód veľkej depresie u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Účinná denná dávka je zvyčajne medzi 15 a 45 mg; úvodná dávka je 15 alebo 30 mg.

Účinok mirtazapínu sa spravidla prejaví po 1 – 2 týždňoch liečby. Liečba adekvátnou dávkou má vyvolať pozitívnu odpoveď v priebehu 2 – 4 týždňov. Pri nedostatočnej odpovedi možno dávku zvýšiť na maximálnu dávku. Pokiaľ sa počas ďalších 2 – 4 týždňov nedostaví odpoveď, liečba sa musí ukončiť.

Pacienti s depresiou musia byť liečení počas dostatočne dlhej doby, najmenej 6 mesiacov, aby sa zaistilo, že u nich nepretrvávajú žiadne príznaky.

Liečbu mirtazapínom sa odporúča ukončiť postupne, aby sa predišlo príznakom z vysadenia (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Odporúčaná dávka je rovnaká ako u dospelých. Na dosiahnutie uspokojivej a bezpečnej odpovede sa musí u starších pacientov dávka zvyšovať pod dôkladným dohľadom.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 40 ml/min) môže byť znížený klírens mirtazapínu. Musí sa to vziať do úvahy, ak sa týmto pacientom predpisuje Remeron (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene môže byť znížený klírens mirtazapínu. Musí sa to vziať do úvahy, ak sa týmto pacientom predpisuje Remeron, predovšetkým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene, keďže pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa neskúmali (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Remeron sa nesmie používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože v dvoch krátkodobých klinických skúšaniach nebola preukázaná účinnosť (pozri časť 5.1) a z dôvodu bezpečnostných obáv (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Spôsob podávania

Eliminačný polčas mirtazapínu je 20 – 40 hodín a preto je Remeron vhodný na podávanie raz denne. Prednostne sa musí užiť jednorazovo večer pred spaním. Remeron možno podávať aj v dvoch rozdelených dávkach (jedenkrát ráno a jedenkrát večer, vyššia dávka sa musí užiť večer).

Tablety sa musia užívať perorálne. Tableta sa rýchlo rozpustí a môže sa prehltnúť bez vody.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné používanie mirtazapínu s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pediatrická populácia

Remeron sa nesmie používať na liečbu detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Medzi deťmi a dospievajúcimi liečenými antidepresívami boli v klinických skúšaniach častejšie pozorované samovražedné správanie (pokusy o samovraždu a samovražedné myšlienky) a hostilita (predovšetkým agresivita, protichodné správanie a zúrivosť) ako u pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Ak sa na základe klinickej potreby lekár predsa len rozhodne liečiť pacienta mladšieho ako 18 rokov, pacient musí byť starostlivo sledovaný na výskyt samovražedných príznakov. Okrem toho chýbajú dlhodobé údaje o bezpečnosti u detí a dospievajúcich týkajúce sa rastu, dospievania a kognitívneho a behaviorálneho vývoja.

Samovražda/sa­movražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie

Depresia sa dáva do súvislosti so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti súvisiace so samovraždou). Toto riziko pretrváva, až do nástupu zjavnej remisie. Keďže sa zlepšenie nemusí prejaviť počas prvých niekoľkých alebo viacerých týždňov liečby, pacienti musia byť starostlivo sledovaní, až kým nenastane zlepšenie. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách zotavovania. Pacienti s anamnézou samovražedných príhod alebo významnými prejavmi samovražedných myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a preto musia byť starostlivo sledovaní počas liečby. Metaanalýza placebom-kontrolovaných klinických skúšaní antidepresívnych liekov u dospelých pacientov so psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného správania s antidepresívami v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.

Pacientov, obzvlášť s vysokým rizikom samovražedných myšlienok, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávky starostlivo sledovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) musia byť upozornení na potrebu sledovania výskytu klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a neobyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia. Vzhľadom na možnosť samovraždy, predovšetkým na začiatku liečby, sa musí pacientovi vydať iba najmenšie množstvo orodispergova­teľných tabliet Remeronu, aby sa znížilo riziko predávkovania, v súlade so správnou starostlivosťou o pacienta.

Útlm kostnej drene

Počas liečby Remeronom sa hlásil útlm kostnej drene, ktorý sa zvyčajne prejaví ako granulocytopénia alebo agranulocytóza. V klinických štúdiách s Remeronom sa reverzibilná agranulocytóza hlásila v zriedkavých prípadoch. V období po uvedení lieku na trh sa pri Remerone hlásili veľmi zriedkavé prípady agranulocytózy, zväčša reverzibilné, avšak v niektorých prípadoch fatálne. Väčšina fatálnych prípadov sa týkala pacientov vo veku nad 65 rokov. Lekár musí venovať pozornosť príznakom, ako sú horúčka, bolesť hrdla, stomatitída alebo iné prejavy infekcie; ak sa objavia takéto príznaky, liečba sa musí ukončiť a musí sa vyšetriť krvný obraz.

Žltačka

Liečba sa musí prerušiť, ak sa objaví žltačka.

Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad

Starostlivé dávkovanie ako aj pravidelné a dôkladné sledovanie je nevyhnutné u pacientov s:

• – epilepsiou a organickým syndrómom mozgu: Hoci klinické skúsenosti naznačujú, že počas liečby mirtazapínom sú epileptické záchvaty zriedkavé, tak ako pri iných antidepresívach, sa musí liečba Remeronom začať podávať opatrne pacientom so záchvatmi v anamnéze. Liečba sa musí prerušiť u každého pacienta, u ktorého sa vyvinú záchvaty alebo sa zaznamená zvýšenie frekvencie záchvatov.

• – poruchou funkcie pečene: Po jednorazovej 15 mg perorálnej dávke mirtazapínu bol klírens mirtazapínu u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížený približne o 35 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Priemerná plazmatická koncentrácia mirtazapínu bola zvýšená asi o 55 %.

• – poruchou funkcie obličiek: Po jednorazovej 15 mg perorálnej dávke mirtazapínu bol klírens mirtazapínu u pacientov so stredne závažnou (klírens kreatinínu < 40 ml/min) a závažnou (klírens kreatinínu < 10 ml/min) poruchou funkcie obličiek znížený približne o 30 %, resp. 50 % v porovnaní s normálnymi osobami. Priemerná plazmatická koncentrácia mirtazapínu bola zvýšená asi o 55 %, resp. 115 %. U pacientov s mierne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 80 ml/min) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou nezistili významné rozdiely.

• – ochoreniami srdca, ako sú poruchy vedenia, angina pectoris alebo nedávny infarkt myokardu, kde sa musia vykonať konvenčné opatrenia a musí sa starostlivo podávať súbežná liečba.

• – nízkym krvným tlakom.

• – diabetes mellitus: U pacientov s cukrovkou môžu antidepresíva pozmeniť kontrolu glykémie. Môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu a/alebo perorálnych hypoglykemík a odporúča sa dôkladné sledovanie.

• – Ak sa antidepresíva podávajú pacientom so schizofréniou alebo inými psychotickými poruchami, môže sa objaviť zhoršenie psychotických príznakov; môžu sa zosilniť paranoidné myšlienky.

• – Ak sa lieči depresívna fáza bipolárnej poruchy, môže dôjsť k zmene na manickú fázu. Pacienti s mániou/hypomániou v anamnéze majú byť dôkladne sledovaní. Mirtazapín sa musí vysadiť u každého pacienta, ktorý vstupuje do manickej fázy.

• – Hoci Remeron nie je návykový, skúsenosti po uvedení lieku na trh ukazujú, že náhle prerušenie dlhodobej liečby niekedy môže viesť k príznakom z vysadenia. Väčšina reakcií z vysadenia je mierna a spontánne vymizne. Medzi rozličnými hlásenými príznakmi z vysadenia sa najčastejšie hlásili závrat, agitácia, anxieta, bolesť hlavy a nauzea. Hoci boli hlásené ako príznaky z vysadenia, treba si uvedomiť, že tieto príznaky môžu súvisieť aj so základným ochorením. Tak ako je uvedené v časti 4.2, liečbu mirtazapínom sa odporúča ukončiť postupne.

• – Pozornosť sa má venovať pacientom s poruchami močenia, ako je hypertrofia prostaty,

• – Akatízia/psycho­motorický nepokoj: Používanie antidepresív bolo spojené s rozvojom akatízie, charakterizovanej subjektívne nepríjemným alebo rušivým nepokojom a potrebou pohybu často sprevádzaným neschopnosťou pokojne sedieť alebo stáť. Toto sa najpravdepodob­nejšie vyskytuje počas niekoľkých prvých týždňov liečby. U pacientov, u ktorých sa vyvinú tieto príznaky, môže byť zvýšenie dávky škodlivé.

• – Počas používania mirtazapínu po jeho uvedení na trh sa hlásili prípady predĺženia QT intervalu, Torsades de Pointes, ventrikulárnej tachykardie a náhlej smrti. Väčšina hlásení sa objavila

v súvislosti s predávkovaním alebo u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu, vrátane súbežného užívania iných liekov, ktoré predlžujú QTc interval (pozri časť 4.5 a časť 4.9). Remeron sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu a v prípade súbežného užívania iných liekov, ktoré predlžujú QTc interval.

Hyponatriémia

Pri používaní mirtazapínu sa veľmi zriedkavo hlásila hyponatriémia, pravdepodobne v dôsledku neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). U rizikových pacientov, ako sú starší pacienti alebo pacienti, ktorí sa súbežne liečia liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hyponatriémiu, je nutná opatrnosť.

Sérotonínový syndróm

Interakcie so sérotonergickými liečivami: keď sa selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) používajú súbežne s inými sérotonergickými liečivami, môže sa objaviť sérotonínový syndróm (pozri časť 4.5). Príznaky sérotonínového syndrómu môžu byť hypertermia, rigidita, myoklónia, autonómna nestabilita s možnými rýchlymi zmenami životných funkcií, zmeny mentálneho stavu, ktoré zahŕňajú zmätenosť, iritabilitu a extrémnu agitáciu progredujúcu do delíria a kómy. Pri kombinovaní týchto liečiv s mirtazapínom sa odporúča opatrnosť a vyžaduje sa pozorné klinické sledovanie. Ak sa takého udalosti objavia, liečba mirtazapínom sa musí ukončiť a musí sa začať s podpornou symptomatickou liečbou. Zo skúsenosti po uvedení lieku na trh vyplýva, že sérotonínový syndróm sa u pacientov liečených samotným Remeronom objavuje veľmi zriedkavo (pozri časť 4.8).

Starší pacienti

Starší pacienti sú často citlivejší, najmä na nežiaduce účinky antidepresív. Počas klinického výskumu s Remeronom sa u starších pacientov nežiaduce účinky nehlásili častejšie než v iných vekových skupinách.

Sacharóza

Remeron obsahuje zrnený cukor obsahujúci sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorbcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Aspartam

Remeron obsahuje aspartam, zdroj fenylalanínu. Každá tableta s 15 mg, 30 mg a 45 mg mirtazapínu zodpovedá 2,6 mg, 5,2 mg a 7,8 mg fenylalanínu. Môže byť škodlivý pre pacientov s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

• – Mirtazapín sa nesmie podávať súbežne s inhibítormi MAO alebo počas dvoch týždňov po vysadení liečby inhibítormi MAO. Podobne majú uplynúť najmenej dva týždne, aby sa pacienti liečení mirtazapínom mohli začať liečiť inhibítormi MAO (pozri časť 4.3).

• – Mirtazapín môže zvyšovať sedatívne vlastnosti benzodiazepínov a ostatných sedatív (predovšetkým väčšina antipsychotík, H1-antihistaminiká, opiáty). Pri predpisovaní týchto liekov spolu s mirtazapínom je nutná opatrnosť.

• – Mirtazapín môže zvyšovať utlmujúci účinok alkoholu na CNS. Pacienti sa preto musia počas užívania mirtazapínu vyhnúť konzumácii alkoholických nápojov.

• – Mirtazapín v dávke 30 mg jedenkrát denne spôsoboval malý, no štatisticky významný nárast medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u osôb liečených warfarínom. Keďže pri vyššej dávke mirtazapínu nemožno vylúčiť výraznejší účinok, odporúča sa v prípade súbežnej liečby warfarínom a mirtazapínom sledovať INR.

• – Riziko predĺženia QT intervalu a/alebo ventrikulárnych arytmií (napr. Torsades de Pointes) sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní liekov, ktoré predlžujú QTc interval (napr. niektoré antipsychotiká a antibiotiká).

Farmakokinetické interakcie

• – Karbamazepín a fenytoín, induktory CYP3A4, zvýšili klírens mirtazapínu približne dvojnásobne, čo spôsobilo 60 %, resp. 45 % pokles priemerných plazmatických koncentrácií mirtazapínu (v uvedenom poradí). Ak sa k liečbe mirtazapínom pridáva karbamazepín alebo iný induktor pečeňového metabolizmu (ako je rifampicín), môže byť potrebné zvýšiť dávku mirtazapínu. Ak sa liečba takým liekom ukončí, môže byť potrebné znížiť dávku mirtazapínu.

• – Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4, ketokonazolu, zvýšilo maximálne plazmatické hladiny mirtazapínu o približne 40 % a AUC o približne 50 %.

• – Ak sa s mirtazapínom podáva cimetidín (slabý inhibítor CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4), priemerná plazmatická koncentrácia mirtazapínu sa môže zvýšiť o viac ako 50 %. Ak sa podáva mirtazapín súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4, inhibítormi HIV proteázy, azolovými antimykotikami, erytromycínom, cimetidínom alebo nefazodónom, je potrebná opatrnosť

• – Interakčné štúdie nenaznačili relevantné farmakokinetické účinky na súbežnú liečbu mirtazapínom s paroxetínom, amitriptylínom, risperidónom alebo lítiom.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Obmedzené údaje o použití mirtazapínu u gravidných žien nepoukazujú na zvýšené riziko vrodených malformácií. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky klinického významu, pozorovala sa však vývojová toxicita (pozri časť 5.3).

Epidemiologické údaje naznačujú, že použitie SSRI počas gravidity, najmä počas pokročilej gravidity, môže zvýšiť riziko vzniku perzistujúcej pľúcnej hypertenzie novorodencov (PPHN). Aj keď sa v žiadnych štúdiách neskúmal vzťah medzi PPHN a používaním mirtazapínu, potenciálne riziko vzniku PPHN pri používaní mirtazapínu nemôže byť vylúčené, vzhľadom na mechanizmus účinku podobný so SSRI (zvýšenie koncentrácie sérotonínu).

Ak sa predpisuje gravidným ženám, je potrebná opatrnosť. Ak sa Remeron používa do pôrodu alebo tesne pred pôrodom, odporúča sa postnatálny monitoring novorodenca na sledovanie možných účinkov z vysadenia.

Dojčenie

Štúdie na zvieratách a obmedzené údaje u ľudí preukázali, že mirtazapín sa vylučuje do materského mlieka iba vo veľmi malých množstvách. Rozhodnutie o tom, či dojčenie má pokračovať/má sa prerušiť alebo či liečba Remeronom má pokračovať/má sa prerušiť, sa musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby Remeronom pre ženu.

Fertilita

Predklinické štúdie reprodukčnej toxicity u zvierat nepreukázali žiadny účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Remeron má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Remeron môže narušiť koncentráciu a pozornosť (najmä v úvodnej fáze liečby). Keď sa u pacientov vyskytnú takéto účinky, musia sa vyhýbať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ktoré vyžadujú ostražitosť a dobrú koncentráciu, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

U depresívnych pacientov sa prejavuje mnoho príznakov spojených so samotným ochorením. Preto je niekedy ťažké zistiť, ktoré príznaky sú dôsledkom samotného ochorenia a ktoré dôsledkom liečby Remeronom.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie, prejavujúce sa u viac ako 5 % pacientov liečených Remeronom v randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaniach (pozri nižšie), sú somnolencia, sedácia, sucho v ústach, zvýšená telesná hmotnosť, zvýšená chuť do jedla, závrat a únava.

Všetky randomizované placebom kontrolované skúšania u pacientov (vrátane iných indikácií ako epizóda veľkej depresie) sa vyhodnotili na nežiaduce reakcie na Remeron. Metaanalýza zahŕňala 20 skúšaní s plánovanou dĺžkou trvania liečby do 12 týždňov s 1 501 pacientmi (134 pacientských rokov), ktorí užívali mirtazapín v dávkach do 60 mg a 850 pacientov (79 pacientských rokov), ktorí užívali placebo. Fázy predĺžení týchto skúšaní sa vylúčili na zachovanie porovnateľnosti s placebom.

Tabuľka 1 uvádza kategorizovanú incidenciu nežiaducich reakcií, ktoré sa v klinických skúšaniach objavili štatisticky významne častejšie počas liečby Remeronom než s placebom, s pridaním nežiaducich reakcií zo spontánnych hlásení. Frekvencie nežiaducich reakcií zo spontánnych hlásení vychádzajú z miery hlásenia týchto udalostí v klinických skúšaniach. Frekvencia nežiaducich reakcií zo spontánnych hlásení, u ktorých sa nepozorovali žiadne prípady v randomizovaných placebom kontrolovaných pacientských skúšaniach, sa klasifikovala ako „neznáma“.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie Remeronu

¹ V klinických skúšaniach sa tieto príhody objavili štatisticky významne častejšie počas liečby Remeronom než

V laboratórnych hodnoteniach klinických skúšaní sa pozorovalo prechodné zvýšenie transamináz a gama-glutamyltransferázy (súvisiace nežiaduce udalosti sa však nehlásili štatisticky významne častejšie s Remeronom než s placebom).

Pediatrická populácia

• V klinických skúšaniach u detí boli často pozorované nasledujúce nežiaduce udalosti: prírastok telesnej hmotnosti, urtikária a hypertriglyce­ridémia (pozri tiež časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Súčasné skúsenosti s predávkovaním samotným Remeronom nasvedčujú, že príznaky sú zvyčajne mierne. Hlásený bol útlm centrálneho nervového systému s poruchami orientácie a predĺženou sedáciou, spolu s tachykardiou a miernou hypertenziou alebo hypotenziou. Existuje však možnosť vzniku oveľa závažnejších následkov (vrátane úmrtí) pri dávkach omnoho vyšších ako je terapeutická dávka, obzvlášť pri zmiešanom predávkovaní. V týchto prípadoch boli tiež hlásené prípady predĺženia QT intervalu a Torsades de Pointes.

• V prípadoch predávkovania sa musí poskytnúť vhodná symptomatická a podporná liečba životných funkcií. Má sa vykonať monitorovanie EKG. Možno tiež zvážiť podanie aktívneho uhlia alebo výplach žalúdka.

Pediatrická populácia

• V prípade predávkovania u detí a dospievajúcich sa musia vykonať náležité opatrenia, ako je to opísané u dospelých.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antidepresíva, ATC kód: N06AX11

Mechanizmus účinku/farmako­dynamické účinky

Mirtazapín je centrálne pôsobiaci presynaptický a2-antagonista, ktorý zvyšuje centrálnu noradrenergickú a sérotonergickú neurotransmisiu. Zvýšenie sérotonergickej neurotransmisie je výhradne sprostredkované cez 5-HT1 receptory, pretože receptory 5-HT2 a 5-HT3 sú mirtazapínom blokované. Predpokladá sa, že obidva enantioméry mirtazapínu prispievajú k antidepresívnej aktivite, S(+) enantiomér blokuje a2 a 5-HT2 receptory a R(-) enantiomér blokuje 5-HT3 receptory.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Histamínová H1-antagonistická aktivita mirtazapínu sa spája s jeho sedatívnymi vlastnosťami. Nemá takmer žiadnu anticholinergickú aktivitu a v terapeutických dávkach má len obmedzené účinky (napr. ortostatická hypotenzia) na kardiovaskulárny systém.

Účinok Remeronu (mirtazapínu) na QTc interval sa posudzoval v randomizovanom, placebom a moxifloxacínom kontrolovanom klinickom skúšaní zahŕňajúcom 54 zdravých dobrovoľníkov použitím pravidelnej dávky 45 mg a supraterapeutickej dávky 75 mg. Lineárne emax modelovanie naznačilo, že predĺženie QTc intervalov zostalo pod prahom pre klinicky významné predĺženie (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

• V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach u detí vo veku 7 až 18 rokov s veľkou depresívnou poruchou (n=259) s použitím flexibilnej dávky počas prvých

4 týždňov (15–45 mg mirtazapínu) a následne s použitím fixnej dávky (15,30 alebo 45 mg mirtazapínu) počas ďalších 4 týždňov sa v primárnom a vo všetkých sekundárnych koncových ukazovateľoch nepreukázali signifikantné rozdiely medzi mirtazapínom a placebom. U 48,8 % osôb liečených Remeronom sa v porovnaní s 5,7 % osôb v ramene s placebom pozoroval signifikantný prírastok telesnej hmotnosti (> 7 %). Urtikária (11,8 % vs. 6,8 %) a hypertriglyce­ridémia (2,9 % vs. 0 %) boli tiež často pozorované.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní Remeronu sa liečivo mirtazapín rýchlo a dobre absorbuje (biologická dostupnosť « 50 %) a dosahuje maximálne plazmatické hladiny asi o dve hodiny. Príjem potravy nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku mirtazapínu.

Distribúcia

Väzba mirtazapínu na plazmatické bielkoviny je asi 85 %.

Biotransformácia

Hlavnými biotransformačnými cestami sú demetylácia a oxidácia, nasledovaná konjugáciou. Údaje in vitro z ľudských pečeňových mikrozómov ukazujú, že na tvorbe 8-hydroxy metabolitu mirtazapínu sa zúčastňujú enzýmy CYP2D6 a CYP1A2 cytochrómu P450, kým CYP3A4 sa považuje za zodpovedný za tvorbu N-demetyl a N-oxid metabolitu. Demetylovaný metabolit je farmakologicky aktívny a zdá sa, že má rovnaký farmakokinetický profil ako materská látka.

Eliminácia

Mirtazapín sa značne metabolizuje a vylučuje močom a stolicou v priebehu niekoľkých dní. Priemerný eliminačný polčas je 20 – 40 hodín; ojedinele sa zaznamenal dlhší polčas eliminácie, až 65 hodín, a u mladých mužov sa pozoroval kratší polčas eliminácie. Eliminačný polčas je dostatočný na zdôvodnenie dávkovania jedenkrát denne. Rovnovážny stav sa dosahuje o 3 – 4 dni, po ktorých nedochádza k ďalšej kumulácii.

Linearita/neli­nearita

Pri odporúčanom dávkovom rozpätí vykazuje mirtazapín lineárnu farmakokinetiku.

Osobitné populácie

Klírens mirtazapínu sa môže znížiť v dôsledku poruchy funkcie obličiek alebo pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

• V štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov a králikov sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. Pri dvojnásobnej systémovej expozícii v porovnaní s maximálnou terapeutickou expozíciou u ľudí sa

• V sérii testov na génové mutácie a poškodenia chromozómov a DNA mirtazapín nebol genotoxický. Nádory štítnej žľazy zistené u potkanov v štúdii karcinogenity a hepatocelulárne neoplazmy zistené

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

zrnený cukor hypromelóza povidón K30 stearan horečnatý bázický butylovaný metakrylátový kopolymér aspartam (E951) kyselina citrónová, bezvodá krospovidón (typ A) manitol (E421) mikrokryštalická celulóza prírodná a umelá pomarančová aróma (č. SN027512) hydrogenuhliči­tan sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tvrdý perforovaný jednodávkový blister zabezpečený pred deťmi s odlepovateľnou fóliou tvorený laminátom z hliníkovej fólie a plastových filmov prilepeným na laminát na báze papiera a z hliníkovej fólie pokrytý tepelne naneseným lakom.

Plastové filmy obsahujú: PVC (polyvinylchlorid), polyamid a polyester.

Každý blister obsahuje 6 orodispergo­vateľných tabliet. Pre každú silu sú dostupné nasledovné veľkosti balenia: 6 (1 × 6), 18 (3 × 6), 30 (5 × 6), 48 (8 × 6), 90 (15 × 6) a 96 (16 × 6) a 180 (10 × 18 (3 × 6)) orodispergova­teľných tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem

P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

REMERON Soltab 15 mg: 30/0166/03-S

REMERON Soltab 30 mg: 30/0167/03-S

REMERON Soltab 45 mg: 30/0168/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. mája 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. marca 2013