Remodulin 1 mg/ ml - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Remodulin 1 mg/ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml obsahuje 1 mg treprostinilu vo forme treprostinilu sodného.

Každá injekčná liekovka s objemom 20 ml obsahuje 20 mg treprostinilu vo forme treprostinilu sodného (sodná soľ, ktorá sa tvorí in situ počas výroby konečného lieku).

Pomocné látky

Sodík: 54,2 mg v jednej injekčnej liekovke s objemom 20 ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok (na subkutánne alebo intravenózne použitie).

Číry bezfarebný až svetložltý roztok.

4.     KLINICKÉ ÚDAJE

4.1     Terapeutické indikácie

Liečba idiopatickej a dedičnej pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) na zlepšenie námahovej tolerancie a symptómov ochorenia u pacientov klasifikovaných podľa New York Heart Association (NYHA) ako funkčná trieda III.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Remodulin sa podáva plynulou subkutánnou alebo intravenóznou infúziou. Vzhľadom na riziko súvisiace s chronickým zavedením centrálneho venózneho katétra vrátane závažných infekcií krvného obehu, je subkutánna infúzia (nezriedený roztok) preferovaným spôsobom podania a plynulá intravenózna infúzia sa má ponechať pre pacientov stabilizovaných na subkutánnej infúzii treprostinilu, a pre tých, ktorí prestanú tolerovať subkutánny spôsob podania, a u ktorých sa tieto riziká považujú za akceptovateľné.

Liečbu majú začať a kontrolovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou pľúcnej hypertenzie.

Začiatok liečby u pacientov po prvýkrát na prostacyklínovej terapii:

Liečba sa má začať pod starostlivým lekárskym dohľadom v liečebnom zariadení schopnom poskytnúť intenzívnu starostlivosť.

Odporúčaná začiatočná rýchlosť infúzie je 1,25 ng/kg/min. Ak sa táto začiatočná dávka zle znáša, rýchlosť infúzie sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min.

Úpravy dávkovania:

Rýchlosť infúzie sa má zvyšovať pod lekárskym dohľadom o prídavok 1,25 ng/kg/min týždenne počas prvých štyroch týždňov liečby a potom o 2,5 ng/kg/min týždenne.

Dávka sa má upraviť na individuálnom základe a pod lekárskym dohľadom, aby sa dosiahla udržiavacia dávka, pri ktorej sa príznaky zlepšia a ktorú pacient znáša.

Účinnosť v najdôležitejších 12 týždňových štúdiách sa udržala, len ak sa dávka zvyšovala priemerne 3–4-krát za mesiac. Cieľom chronických úprav dávkovania je určiť dávku, pri ktorej sa zlepšia príznaky PAH s minimalizáciou nadmerných farmakologických účinkov Remodulinu.

Nežiaduce účinky, ako je sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a hnačka, spravidla závisia od podanej dávky treprostinilu. Pri pokračovaní liečby môžu vymiznúť, ale ak pretrvávajú alebo sa stanú pre pacienta neznesiteľné, rýchlosť infúzie sa má znížiť, aby sa oslabila ich intenzita.

Počas neskorších fáz klinických štúdií sa po 12 mesiacoch dosiahli priemerné dávky 26 ng/kg/min, po 24 mesiacoch boli 36 ng/kg/min a po 48 mesiacoch boli 42 ng/kg/min.

U pacientov s obezitou (nadváha > 30 % vyššia ako ideálna telesná hmotnosť) má začiatočná dávka a následné zvyšovanie dávok vychádzať z ideálnej telesnej hmotnosti.

Prudké prerušenie alebo náhle značné zníženie dávok Remodulinu môže spôsobiť návrat pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Odporúča sa preto, aby sa predišlo prerušeniu liečby Remodulinom, a aby sa infúzia začala opäť čo najskôr po prudkom náhodnom znížení dávky alebo prerušení. Optimálnu stratégiu opakovaného zavedenia infúzií Remodulinu má určiť kvalifikovaný zdravotný personál od prípadu k prípadu. Vo väčšine prípadov možno po niekoľko hodinovom prerušení infúziu Remodulinu opäť začať s použitím rovnakej dávkovacej rýchlosti; dlhodobejšie prerušenia si môžu vyžadovať re-titráciu dávky Remodulinu.

Klinické štúdie s Remodulinom nezahrňovali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších na zistenie, či odpovedajú ináč ako mladší pacienti. V populácii s farmakokinetickou (FK) analýzou sa znížil plazmatický klírens treprostinilu o 20 %. Výber dávky u starších pacientov má byť spravidla opatrný, odrážajúci častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inú liečbu.

U pacientov mladších ako 18 rokov je len málo údajov. Dostupné klinické štúdie nezistili, či možno účinnosť a bezpečnosť odporučenej dávkovacej schémy pre dospelých extrapolovať na deti a dospievajúcich.

Poškodenie funkcie pečene

Expozícia treprostinilu v plazme (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas; AUC) sa zvýšila o 260 % až 510 % pri miernom až stredne závažnom poškodení funkcie pečene, Child-Pughove triedy A a B v uvedenom poradí. Plazmatický klírens treprostinilu sa znížil až do 80 % u jedincov s existujúcim miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Opatrnosť sa preto odporúča pri liečbe pacientov s poškodením funkcie pečene kvôli riziku zvýšenej systémovej expozície, ktorá môže znížiť tolerabilitu a viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov závislých od dávky.

Začiatočná dávka Remodulinu sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min a zvyšovanie prírastku dávky sa má vykonať opatrne.

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa nevykonali žiadne klinické štúdie, pre pacientov s poškodením funkcie obličiek nie sú stanovené žiadne liečebné odporúčania. Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým následkom spojeným s možným zvýšením systémovej expozície.

Ak je potrebný prestavenie na intravenózny epoprostenol, fáza prechodu sa má vykonať pod prísnym lekárskym dohľadom. Ako návod možno uviesť vhodnú nasledovnú navrhovanú schému prestavenia liečby. Infúzia treprostinilu sa má najprv pomaly znižovať o 2,5 ng/kg/min. Minimálne 1 hodinu po novej dávke treprostinilu možno začať liečbu epoprostenolom s maximálnou dávkou 2 ng/kg/min. Dávka treprostinilu sa má potom znižovať v následných intervaloch trvajúcich minimálne 2 hodiny, a súbežne postupne zvyšovať dávku epoprostenolu po zachovaní začiatočnej dávky v priebehu najmenej jednej hodiny.

Spôsob podávania

Remodulin sa podáva kontinuálnou subkutánnou infúziou pomocou podkožného katétra s použitím ambulantnej infúznej pumpy.

Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a súprave na podkožnú infúziu pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.

Ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie nezriedeného Remodulinu subkutánne má byť:

• 1) malá a ľahká,

• 2) schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,002 ml/hod.,

• 3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora,

• 4) presná v rozmedzí +/- 6 % naprogramovanej rýchlosti podávania,

• 5) poháňaná pretlakom (nepretržitým alebo pulzačným).

Rezervoár musí byť vyrobený z polyvinylchlo­ridu, polypropylénu alebo zo skla.

Pacienti musia byť dôkladne zaškolení na používanie a programovanie pumpy a v pripojení, ako i v údržbe infúznej súpravy.

Preplachovanie infúznej hadičky v čase napojenia na pacienta môže vyvolať náhodné predávkovanie.

Rýchlosti infúzie V (v ml/hod) sa vypočítajú podľa nasledovného vzorca:

V (ml/hod) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/koncen­trácia Remodulinu (mg/ml)]

D = predpísaná dávka vyjadrená v ng/kg/min

W = telesná hmotnosť pacienta vyjadrená v kg

Remodulin existuje v koncentráciách 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.

Pri subkutánnej infúzii sa Remodulin podáva bez ďalšieho riedenia vypočítanou Rýchlosťou subkutánnej infúzie (ml/hod), ktorá je odvodená od pacientovej Dávky (ng/kg/min), Hmotnosti (kg) a použitej sily injekčnej liekovky (mg/ml) Remodulinu. Počas podávania sa môže podať jeden rezervoár (injekčná striekačka) neriedeného Remodulinu až do 72 hodín pri 37 °C. Rýchlosť subkutánnej infúzie sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:

*Konverzný faktor 0,00006 = 60 min/hodinu x 0,000001 mg/ng

Príklady výpočtov pre Subkutánne infúzie:

1,25

1 mg/ml ml/hod

Pre osobu s hmotnosťou 65 kg s dávkou 40 ng/kg/min sa pri použití sily injekčnej liekovky Remodulinu 5 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať nasledovne:

40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006

5 mg/ml

Tabuľka 1 poskytuje návod na rýchlosť podávania subkutánnej infúzie Remodulinu 1 mg/ml u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 42,5 ng/kg/min.

Tabuľka 1

Nastavenie rýchlosti infúzie subkutánnej pumpy (ml/hod.) pre Remodulin s koncentráciou treprostinilu 1 mg/ml

Hmotnosť pacienta (v kg)

Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie dodávanú jednou injekčnou striekačkou vymieňanou každé tri dni

Remodulin sa podáva kontinuálnou intravenóznou infúziou pomocou centrálneho venózneho katétra s použitím ambulantnej infúznej pumpy. Môže sa tiež dočasne podať pomocou periférnej venóznej kanyly, umiestnenej najlepšie do veľkej žily. Použitie periférnej infúzie dlhšie než niekoľko hodín sa môže spájať so zvýšeným rizikom tromboflebitídy (pozri časť 4.8).

Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a infúznej súprave pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.

Ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie zriedeného Remodulinu intravenózne má byť vo všeobecnosti:

• 1) malá a ľahká,

• 2) schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,05 ml/hod. Typické prietoky by mali byť medzi 0,4 a 2 ml za hodinu.

• 3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie/zas­tavenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora

• 4) presná v rozmedzí +/- 6 % hodinovej dávky alebo lepšia

• 5) poháňaná pozitívnym pretlakom. Rezervoár má byť vyrobený z polyvynilchlo­ridu, polypropylénu alebo zo skla.

Remodulin sa má zriediť buď sterilnou vodou na injekciu alebo 0,9 %-ným sterilným injekčným roztokom chloridu sodného a podáva sa intravenózne formou plynulej infúzie pomocou chirurgicky umiestneného a zavedeného centrálneho venózneho katétra, alebo dočasne pomocou periférnej venóznej kanyly s použitím infúznej pumpy vyrobenej na intravenózne podávanie liekov.

Pri použití vhodnej infúznej pumpy a rezervoára sa majú najprv vybrať vopred určené rýchlosti intravenóznej infúzie, ktoré umožnia dosiahnuť požadovaný čas infúzie. Maximálne dĺžka používania zriedeného Remodulinu nesmie byť dlhšia než 24 hodín (pozri časť 6.3).

Typické intravenózne infúzne systémové rezervoáre majú objemy 20, 50 a 100 ml. Po určení požadovanej rýchlosti intravenóznej infúzie (ml/h) a dávky pre pacienta (nk/kg/min) a hmotnosti (kg), sa koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu (mg/ml) vypočíta pomocou nasledovnej rovnice:

(ng/kg/min)

(ml/h)

Množstvo Remodulinu potrebné na prípravu požadovanej koncentrácie zriedeného intravenózneho Remodulinu na danú veľkosť rezervoára možno vypočítať pomocou nasledujúcej rovnice:

(mg/ml)_______

Sila Remodulinu v

1

Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu pre osobu v príklade 3 sa teda pripraví pridaním 0,9 ml Remodulinu s koncentráciou 1 mg/ml do vhodného rezervoára spolu s dostatočným objemom zrieďovadla, aby sa v rezervoári dosiahol celkový objem 50 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude v tomto príklade nastavená na 1 ml/hod.

2,5

Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu pre osobu v príklade 4 sa teda pripraví pridaním 2,7 ml Remodulinu s koncentráciou 2,5 mg/ml do vhodného rezervoára spolu s dostatočným

objemom zrieďovadla, aby sa v rezervoári dosiahol celkový objem 100 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude v tomto príklade nastavená na 2 ml/hod.

Tabuľka 2 poskytuje návod na objem (ml) Remodulinu pre Remodulin 1 mg/ml, ktorý sa má zriediť v 20 ml, 50 ml alebo 100 ml rezervoároch (infúzne rýchlosti 0,4; 1 alebo 2 ml/hod) u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 42,5 ng/kg/min.

Objem (ml) Remodulinu 1,0 mg/ml, ktorý sa má zriediť v sadách alebo injekčných striekačkách

20 ml (rýchlosť infúzie 0,4 ml/hod), 50 ml (rýchlosť infúzie 1 ml/hod), 100 ml sada (rýchlosť infúzie 2 ml/hod

Zdravotný tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú zdravotnícku pomôcku. Obdobie poskytovania osobných inštrukcií a dohľadu má pokračovať kým sa pacient považuje za spôsobilého na výmenu infúzií, zmenu prietokových rýchlostí / dávok podľa pokynov a je schopný zvládnuť bežné problémy s pomôckou. Pacient musí byť poučený o vhodnej aseptickej technike pri príprave infúzneho rezervoára Remodulinu a preplachovania rozvodových infúznych hadičiek a spojení. Pacient má mať k dispozícii písomné pokyny buď od výrobcu pumpy, alebo špeciálne pripravené rady predpisujúceho lekára. Tieto majú zahrňovať požadované normálne úkony podania lieku, rady ako zaobchádzať s upchatím a inými problémami pumpy, ako aj podrobnosti o tom, koho kontaktovať v prípade neodkladného zásahu.

Osobitná pozornosť sa musí venovať nasledovným pokynom, aby sa minimalizovalo riziko infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom u pacientov, ktorí dostávajú Remodulin cestou intravenóznej infúzie (pozri časť 4.4). Tieto pokyny sú v súlade s terajšími smernicami správnej praxe v prevencii rizika infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom a zahŕňajú:

Všeobecné princípy

• – Použitie manžetového a tunelového centrálneho venózneho katétra (central venous catheter, CVC) s minimálnym počtom portov.

• – Zavedenie CVC s použitím sterilných bariérových techník.

• – Použitie vhodnej hygieny rúk a aseptických techník pri zavedení, náhrade, prístupe, oprave katétra, alebo keď sa miesto zavedenia katétra vyšetruje a/alebo obväzuje.

• – Na prekrytie miesta zavedenia katétra sa má použiť sterilná gáza (vymieňa sa každé dva dni) alebo sterilný priehľadný polo-priepustný obväz (vymieňa sa každých sedem dní).

• – Preväz sa má vymeniť, zakaždým keď zvlhne, uvoľní sa, alebo sa zašpiní alebo po vyšetrení miesta.

• – Lokálne antibiotické masti alebo krémy sa nemajú používať, keďže môžu podporiť kvasinkové infekcie a baktérie s antimikrobiálnou rezistenciou.

Dĺžka používania zriedeného roztoku Remodulinu

• – Maximálna dĺžka používania zriedeného lieku nesmie byť dlhšia ako 24 hodín.

Použite 0,2 mikrónového filtra vo vedení

• – 0,2 mikrónový filter musí byť umiestnený medzi infúzne hadičky a hrdlo katétra a musí sa vymeniť každých 24 hodín v čase výmeny infúzneho rezervoáru.

Dve ďalšie odporúčania, ktoré sú potenciálne dôležité na prevenciu infekcií krvného obehu spôsobených gram-negatívnymi baktériami pochádzajúcimi z vody, sa vzťahujú na zaobchádzanie s hrdlom katétra. Zahŕňajú:

Použitie systému uzatvoreného hrdla s deliacou prepážkou

• – Použitie systému uzatvoreného hrdla (uprednostňuje sa deliaca prepážka pred zariadením s mechanickým ventilom) zabezpečí, že bude lumen katétra uzatvorený vždy pri odpojení infúzneho systému. Takto sa zabráni riziku expozície mikrobiálnej kontaminácii.

• – Systém uzatvoreného hrdla s deliacou prepážkou sa má vymeniť každých 7 dní.

Infúzny systém s medzikonektormi s uzáverom luer

Riziko kontaminácie gramnegatívnymi organizmami prenášanými vodou sa pravdepodobne zvyšuje, ak je medzikonektor s uzáverom luer vlhký počas výmeny infúznej hadičky alebo uzatvoreného hrdla. Preto:

• – Infúzny systém v mieste pripojenia k hrdlu katétra by nemal v roztoku plávať, ani byť doň ponorený.

• – V čase výmeny zariadenia s uzatvoreným hrdlom nesmie byť v závitoch medzikonektoru uzáveru luer viditeľná žiadna voda.

• – Infúzna hadička sa má od uzatvoreného hrdla odpojovať len raz za 24 hodín v čase výmeny.

4.3 Kontraindikácie

• Známa precitlivenosť na treprostinil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
• Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisiaca s venookluzívnou chorobou.
• Kongestívne zlyhanie srdca v dôsledku závažnej ľavej ventrikulárnej dysfunkcie.
• Závažné poškodenie funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).
• Aktívny gastrointestinálny vred, intrakraniálna hemorágia, poranenie alebo iný krvácavý stav.
• Vrodené alebo získané poruchy chlopní s klinicky významnými poruchami funkcie srdca nesúvisiacimi s pľúcnou hypertenziou.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri rozhodovaní o začatí liečby Remodulinom je potrebné zohľadniť vysokú pravdepodobnosť, že kontinuálna infúzia bude musieť pokračovať dlhší čas. Preto sa má starostlivo zvážiť pacientova schopnosť akceptovať zavedený katéter a byť za katéter za a infúznu súpravu zodpovedný.

Treprostinil je silné pľúcne a systémové vazodilatancium. U jedincov s existujúcim nízkym systémovým arteriálnym tlakom môže liečba treprostinilom zvyšovať riziko systémovej hypotenzie. Liečba sa neodporúča u pacientov so systolickým arteriálnym tlakom nižším ako 85 mmHg.

Počas akejkoľvek zmeny dávky sa odporúča sledovať systémový krvný tlak a srdcovú frekvenciu s pokynmi na ukončenie infúzie, ak sa vyvinú príznaky hypotenzie alebo sa zistí systolický krvný tlak 85 mmHg alebo nižší.

Náhle vysadenie alebo neočakávané významné zníženia dávky Remodulinu môžu vyvolať recidívu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (pozri časť 4.2).

Ak sa u pacienta objaví počas liečby Remodulinom pľúcny edém, musí sa zvážiť možnosť pridruženej pulmonárnej venookluzívnou choroby. Liečba sa má ukončiť.

Obézni pacienti (BMI vyšší než 30 kg/m²) vylučujú treprostinil pomalšie.

Prínos subkutánnej liečby Remodulinom u pacientov so závažnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou (NYHA funkčná trieda IV) nie je doposiaľ stanovený.

Pomer účinnosť/bezpečnosť Remodulinu sa pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii doposiaľ neanalyzoval v súvislosti s ľavopravým srdcovým skratom, portálnou hypertenziou alebo infekciou HIV.

U pacientov s poškodením funkcie pečene a obličiek sa má dávka stanoviť s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým následkom spojeným s možným zvýšením systémovej expozície (pozri časť 4.2).

Opatrnosť sa odporúča v prípadoch, keď treprostinil môže zvyšovať riziko krvácania inhibíciou agregácie krvných doštičiek.

20 ml injekčná liekovka Remodulinu 1 mg/ml obsahuje 54,2 mg sodíka. Toto je potrebné zohľadniť u pacientov s kontrolovanou sodíkovou diétou.

Súčasné podávanie inhibítora enzýmu cytochróm P450 (CYP) 2C8 (napr. gemfibrozil) môže zvýšiť expozíciu (Cmax aj AUC) treprostinilu. Zvýšením expozície sa pravdepodobne zvýši výskyt nežiaducich príhod spojených s podávaním treprostinilu. Je potrebné zvážiť zníženie dávky treprostinilu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie induktora enzýmu CYP2C8 (napr. rifampicín) môže znížiť expozíciu treprostinilu. Znížením expozície sa pravdepodobne zníži klinická účinnosť. Je potrebné zvážiť zvýšenie dávky treprostinilu (pozri časť 4.5).

Nežiaduce príhody pripisované systému intravenózneho podávania liečiva:

U pacientov užívajúcich Remodulin intravenóznou infúziou sa hlásili infekcie a sepsy krvného obehu súvisiace s hlavným venóznym katétrom. Tieto riziká sa pripisujú systému podávania liečiva. Retrospektívny prieskum Centra pre kontrolu ochorení v siedmych centrách v Spojených Štátoch, ktoré používali intravenózny Remodulin na liečbu PAH zistil, že pomer výskytu infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom je 1,10 príhody za 1000 dní používania katétra. Lekári majú zohľadniť spektrum možných gramnegatívnych a grampozitívnych mikroorganizmov, ktoré môžu spôsobiť infekciu pacientov s dlhodobo zavedenými hlavnými venóznymi katétrami. Preto je plynulá subkutánna infúzia nezriedeného Remodulinu preferovaným spôsobom podávania.

Zdravotnícky tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú zdravotnícku pomôcku (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí vykonanej so sildenafilom (60 mg/deň) a treprostinil diolamínom (perorálna dávka 2 mg/deň) neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi treprostinilom a sildenafilom.

4.6      Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití treprostinilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú z hľadiska účinkov na graviditu nedostatočné (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Remodulin sa má používať počas gravidity iba ak možný prínos pre matku prevyšuje možné riziko pre plod.

Ženy vo fertilnom veku

Počas liečby Remodulinom sa odporúča používanie antikoncepcie.

Nie je známe, či sa treprostinil vylučuje do materského mlieka. Dojčiacim ženám, ktoré užívajú Remodulin, sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie.

4.7     Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Začiatok liečby alebo úpravy dávkovania môžu sprevádzať nežiaduce účinky, ako je symptomatická systémová hypotenzia alebo závrat, ktoré môžu narušiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8     Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách kontrolovaných placebom a v rámci skúseností s treprostinilom po uvedení na trh sú zoradené podľa frekvencie pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

* Boli hlásené prípady tromboflebitídy súvisiace s periférnou intravenóznou infúziou

Boli hlásené život ohrozujúce a smrteľné prípady

§ Pozri časť «Opis vybraných nežiaducich udalostí»

Opis vybraných nežiaducich udalostí

Príhody krvácania

Ako sa očakávalo, príhody krvácania boli časté v tej populácii pacientov, ktorá mala vysoké percento pacientov liečených antikoagulanciami. V dôsledku účinkov na agregáciu krvných doštičiek môže Remodulin zvyšovať riziko krvácania, keďže sa v kontrolovaných klinických štúdiách pozorovali zvýšené prípady krvácania z nosa a gastrointesti­nálneho (GI) krvácania (vrátane gastrointestinálnej hemorágie, rektálnej hemorágie, krvácanie z ďasien a melény). Zaznamenala sa aj hemoptýza, hemateméza, a hematúria, ale objavili sa s rovnakou alebo nižšou frekvenciou než tie, ktoré sa vyskytli v skupine s placebom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania Remodulinom sú podobné účinkom, ktoré pravdepodobne obmedzujú zvyšovanie dávky; zahŕňajú sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenziu, nevoľnosť, vracanie a hnačku. Pacienti, ktorí pociťujú príznaky predávkovania, majú okamžite znížiť alebo ukončiť dávku treprostinilu v závislosti od závažnosti príznakov, až kým nevymiznú príznaky predávkovania. Dávkovanie sa má obnoviť s opatrnosťou pod lekárskou kontrolou a pacient sa má starostlivo sledovať na opätovný výskyt neželaných príznakov.

Nie je známe žiadne antidotum.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1     Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ANTIAGREGANCIÁ TROMBOCYTOV OKREM HEPARÍNU, ATC kód: B01AC21.

Mechanizmus účinku: Treprostinil je analóg prostacyklínu.

Má priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový arteriálny obeh a potláča agregáciu krvných doštičiek.

U zvierat vazodilatačné účinky znižujú pravú a ľavú komorovú záťaž (afterload) a zvyšujú minútový objem srdca a systolický objem. Účinok treprostinilu na srdcovú frekvenciu zvierat sa mení podľa dávky. Nepozorovali sa žiadne významné účinky na vodivosť srdca.

Údaje o účinnosti u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou:

U jedincov so stabilnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa vykonali dve fázy III randomizovaných, dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s podávaním Remodulinu (treprostinil) kontinuálnou subkutánnou infúziou. Celkovo bolo v dvoch klinických štúdiách zahrnutých 469 dospelých: 270 s idiopatickou alebo dedičnou primárnou pľúcnou hypertenziou (skupina s treprostinilom = 134 pacientov; skupina s placebom = 136 pacientov), 90 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s chorobou spojivového tkaniva (najmä sklerodermia) (skupina s treprostinilom = 41 pacientov; skupina s placebom = 49 pacientov) a 109 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s vrodenou kardiopatiou s ľavopravým skratom (treprostinil = 58 pacientov; placebo = 51 pacientov). Na začiatku bola priemerná vzdialenosť 6-minútovej skúšobnej chôdze 326 metrov ± 5 v skupine, ktorá dostávala treprostinil subkutánnou infúziou a 327 metrov ± 6 v skupine, ktorá dostávala placebo. Dávka oboch porovnávaných liečebných procesov sa počas štúdie postupne zvyšovala podľa príznakov pľúcnej arteriálnej hypertenzie a klinickej znášanlivosti. Priemerná dávka dosiahnutá po 12 týždňoch bola 9,3 ng/kg/min v skupine s treprostinilom a 19,1 ng/kg/min v skupine s placebom. Po 12 týždňoch liečby bola priemerná odchýlka v 6-minútovej skúšobnej chôdze v porovnaní s východiskovou hodnotou, vypočítaná na celkovej populácii z oboch štúdií, –2 metre ± 6,61 metrov u pacientov, ktorí dostávali treprostinil, a –21,8 metrov ± 6,18 metrov v skupine s placebom. Tieto výsledky odrážajú priemerný účinok liečby hodnotený 6-minútovou skúšobnou chôdzou na 19,7 metra (p = 0,0064) v porovnaní s placebom v celkovej populácii z oboch skúšaní. Priemerné zmeny porovnané s východiskovými hodnotami hemodynamických parametrov (priemerný pľúcny arteriálny tlak (PAPm)), tlak v pravej predsieni (RAP), cievna pľúcna rezistencia (PVR), srdcový index (CI) a saturácia venóznym kyslíkom (SvO2) ukázali, že Remodulin je superiórny voči placebu. Zlepšenie prejavov a príznakov pľúcnej hypertenzie (synkopa, závrat, bolesť na hrudi, únava a dyspnoe) bolo štatisticky významné (p< 0,0001). U pacientov liečených Remodulinom sa po 12 týždňoch ďalej zlepšil pomer dyspnoe-únava a Borgovo hodnotenie dyspnoe (p< 0,0001). Analýza kombinovaného kritéria súvisiaceho so zlepšením schopnosti telesnej námahy (6-minútový test chôdze) po 12 týždňoch minimálne o 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, zlepšenie po 12 týždňoch aspoň o jednu NYHA triedu v porovnaní s východiskovou hodnotou a neprítomnosť zhoršenia pľúcnej hypertenzie spolu s neprítomnosťou hláseného úmrtia pred 12. týždňom v celkovej populácii v oboch štúdiách ukázali, že počet jedincov reagujúcich na treprostinil je 15,9 % (37/233), zatiaľ čo v skupine s placebom reagovalo 3,4 % (8/236) jedincov. Analýza podskupiny celkovej populácie potvrdila štatisticky významný účinok liečby Remodulinom v porovnaní s placebom v 6-minútovej skúšobnej chôdzi v podskupine jedincov s idiopatickou alebo dedičnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou (p=0,043), nie však v podskupine jedincov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou so sklerodermiou alebo vrodenou kardiopatiou.

Účinok pozorovaný pri primárnom koncovom ukazovateli (t.j. zmena vzdialenosti počas šesť minútovej chôdze po 12-týždňovej liečbe) bol menší než ten, čo sa pozoroval pri historických kontrolách s bosentanom, iloprostom a epoprostenolom.

Nevykonala sa štúdia priamo porovnávajúca intravenózne infúzie Remodulinu a epoprostenolu.

U detí s PAH sa nevykonala žiadna špecifická štúdia.

Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií vykonaných s aktívnym komparátorom u pacientov s PAH.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U ľudí sa zvyčajne dosiahli rovnovážne koncentrácie v plazme v priebehu 15 až 18 hodín po začatí

buď subkutánnej alebo intravenóznej infúzie treprostinilu. Rovnovážne koncentrácie treptostinilu

v plazme sú závislé od dávky pri rýchlostiach infúzie 2,5 až do 125 ng/kg/min.

Subkutánne a intravenózne podanie Remodulinu sa ukázalo byť bioekvivalentné pri rovnovážnom stave pri dávke 10 ng/kg/min.

Priemerný zdanlivý polčas eliminácie po subkutánnom podaní je v rozsahu od 1,32 do 1,42 hodín po infúzii nad 6 hodín, 4,61 hodíny po infúzii nad 72 hodín a 2,93 hodín po infúzii trvajúcej minimálne tri týždne. Priemerný distribučný objem treprostinilu je v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg a plazmatický klírens je v rozsahu od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klírens je nižší u obéznych jedincov (BMI > 30 kg/m²).

Pri štúdii vykonanej so zdravými dobrovoľníkmi s použitím [¹⁴C] rádioaktívneho treprostinilu sa v období 224 hodín získalo 78,6 %, resp. 13,4 % subkutánnej rádioaktívnej dávky v moči a stolici. Nebol pozorovaný ani jeden významný metabolit. V moči sa zistilo päť metabolitov v rozsahu od 10,2 % do 15,5 % podanej dávky. Týchto päť metabolitov tvorilo celkovo 64,4 %. Tri sú produkty oxidácie bočného reťazca 3-hydroxyloktylu, jeden je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden nie je identifikovaný. Iba 3,7 % dávky sa získalo v moči ako nezmenený pôvodný liek.

• V sedemdňovej chronickej farmakokinetickej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi s dávkami Remodulinu v rozsahu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými subkutánnou infúziou sa dosiahli rovnovážne koncentrácie treptostinilu v plazme dvakrát maximálne hladiny (o 1.00 hodine a 10.00 hodine v uvedenom poradí) a dvakrát minimálne hladiny (o 7.00 hodine a 16.00 hodine v uvedenom poradí). Maximálne koncentrácie boli približne o 20 % až 30 % vyššie ako minimálne koncentrácie.

In vitro štúdie nepreukázali žiadny inhibičný potenciál treprostinilu na izoenzýmy ľudského hepatálneho mikrozomálneho cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).

Okrem toho podávanie treprostinilu nemalo žiaden indukčný účinok na hepatálny mikrozomálny proteín, celkový obsah cytochrómu (CYP) P 450 či na pôsobenie izoenzýmov CYP1A, CYP2B a CYP3A.

Štúdie interakcií lieku sa vykonali so zdravými dobrovoľníkmi s paracetamolom (4 g/deň) a warfarínom (25 mg/deň). Tieto štúdie nepreukázali klinicky významný účinok na farmakokinetiku treprostinilu. Štúdia vykonaná s warfarínom neodhalila žiadnu zjavnú farmakodynamickú ani farmakokinetickú interakciu medzi treprostinilom a warfarínom.

Metabolizmus treprostinilu zahŕňa predovšetkým CYP2C8.

Poškodenie funkcie pečene:

U pacientov s portopulmonárnou hypertenziou a miernou (n=4) alebo stredne závažnou (n=5) insuficienciou pečene bola AUC 0–24h pri subkutánnej dávke Remodulinu 10 ng/kg/min počas 150 minút, čo je zvýšenie o 260 % a 510 % v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými jedincami. Klírens u pacientov so zlyhaním pečene sa znížil až o 80 % v porovnaní so zdravými dospelými (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V 13– a 26-týždňovej štúdii s kontinuálnou subkutánnou infúziou sodnej soli trepostinilu došlo u potkanov a psov k reakciám v mieste podania infúzie (edém/erytém, zdureniny/opuch, bolesť/citlivosť na dotyk). U psov sa pozorovali závažné klinické účinky (hypoaktivita, vracanie, riedka stolica a edém v mieste podania infúzie) a smrť (spojená s črevnou intususcepciou

6.    FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1     Zoznam pomocných látok

Nátriumcitrát

Kyselina chlorovodíková

Metakrezol

Hydroxid sodný

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2     Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem sterilnej vody na injekciu alebo 0,9 %-ného (w/v) injekčného roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6).

6.3     Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku v obchodnom balení: 3 roky

Čas použiteľnosti injekčnej liekovky po prvom otvorení: 30 dní

Čas použiteľnosti počas použitia plynulým subkutánnym podávaním

Chemická a fyzikálna stabilita jednorazového rezervoáru (injekčná striekačka) počas použitia nezriedeného Remodulinu podaného subkutánne bola dokázaná do 72 hodín pri 37 °C. Za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred podaním nesie zodpovednosť používateľ.

Čas použiteľnosti počas použitia plynulým intravenóznym podaním

Chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas použitia jednorazového rezervoáru (injekčná striekačka) zriedeného roztoku Remodulinu podaného intravenóznou infúziou bola dokázaná do 48 hodín pri 37 °C v koncentráciách až 0,004 mg/ml v polyvinylchlo­ridovom, polyetylénovom a sklenom obale. Na minimalizáciu rizika infekcií krvného obehu nemá byť maximálna doba použitia zriedeného Remodulinu dlhšia ako 24 hodín. Za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred podaním nesie zodpovednosť používateľ.

6.4.     Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie (pozri časť 6.3 ohľadom informácií o čase a podmienkach uchovávanie počas používania).

6.5.     Druh obalu a obsah balenia

20 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I uzavretá gumovou zátkou a utesnená žltým (farebne kódovaným) viečkom; jedna injekčná liekovka v škatuľke.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Remodulin sa musí používať nezriedený, ak sa podáva plynulou subkutánnou infúziou (pozri časť 4.2).

Roztok Remodulinu sa má zriediť sterilnou vodou na injekciu alebo 0,9 %-ným sterilným injekčným roztokom chloridu sodného, ak sa podáva vo forme plynulej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.    DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Via Carlos III, 94

08028 Barcelona

Španielsko

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0315/05-S

9.    DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13.decembra 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 8.októbra 2010