Ticlopidin-ratiopharm 250 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ticlopidin-ratiopharm 250 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 250 mg tiklopidínium­chloridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Biele až takmer biele slabo konvexné filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Inhibítor agregácie trombocytov:

– na zabránenie agregácie trombocytov, najmä u pacientov počas hemodialýzy s možnými komplikáciami v kontakte s umelou cievkou, pri neznášanlivosti na prípravky s obsahom kyseliny acetylsalicylovej

– primárna a sekundárna prevencia ischemických mozgových príhod

– prevencia infarktu myokardu u pacientov s nestabilnou angínou pektoris

– diabetická retinopatia

– prevencia reoklúzie pri angioplastikách s alebo bez stentu

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dospelí užívajú dvakrát denne jednu tabletu (zodpovedá 500 mg tiklopidínium­chloridu).

Denná dávka 500 mg tiklopidínu sa nemá prekročiť.

Na zabránenie alebo zníženie možných gastrointesti­nálnych nežiaducich reakcií, ako sú nauzea

a hnačka, sa má denná dávka v každom prípade užiť rozdelená len do dvoch dávok s dvoma hlavnými jedlami (po zjedení polovice jedla).

Dĺžka liečby sa riadi podľa priebehu ochorenia. Väčšinou je potrebná dlhodobá liečba.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene

V prípade poruchy funkcie pečene sa má tiklopidín používať s mimoriadnou opatrnosťou.

Deti a dospievajúci

Vzhľadom na nedostatok skúseností z klinických štúdií sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

• – Hemoragická diatéza.

• – Organické lézie náchylné na krvácanie, t.j. aktívny dvanástnikový vred alebo hemoragická cievna mozgová príhoda v akútnej fáze.

• – Krvné poruchy sprevádzané predĺženou dobou krvácania.

• – V anamnéze precitlivenosť na tiklopidín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

• – Leukopénia, trombocytopénia alebo agranulocytóza v anamnéze.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Môžu sa objaviť hematologické a hemoragické nežiaduce účinky. Na základe postmarketingových skúseností sa zaznamenali prípady agranulocytózy, pancytopénie a zriedkavo leukémie.

Môžu sa objaviť závažné, niekedy fatálne hematologické a hemoragické nežiaduce účinky (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky), obzvlášť súvisiace s:

• – neadekvátnym monitorovaním, neskorou diagnózou a neprimeraným terapeutickým opatrením

v prípade nežiaducich účinkov;

• – súbežným podávaním antikoagulancií alebo látok s antiagregačnou aktivitou, ako je kyselina acetylsalicylová a nesteroidné protizápalové lieky. Avšak pri zavedení stentov má byť tiklopidín kombinovaný s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg denne) približne počas jedného mesiaca po implantácii.

Hematologické monitorovanie

Je nutné monitorovať diferenciálny krvný obraz, vrátane počtu krvných doštičiek na začiatku liečby a potom každý druhý týždeň počas prvých troch mesiacov a v priebehu 15 dní po prerušení liečby tiklopidínom, ak musela byť liečba ukončená počas prvých troch mesiacov.

V prípade, že počet neutrofilov klesne pod 1 500/mm³, hodnoty sa musia overiť. Ak sa potvrdí prítomnosť neutropénie (< 1 500 neutrofi­lov/mm³) alebo trombocytopénie (< 100 000 krvných doštičiek/mm³), liečba sa musí prerušiť.

Vzhľadom na dlhý plazmatický polčas tiklopidínium­chloridu sa odporúča, aby sa každému pacientovi, ktorý ukončí liečbu liekom Ticlopidin-ratiopharm 250 mg z akéhokoľvek dôvodu počas prvých 90 dní, monitoroval diferenciálny krvný obraz s počtom bielych krviniek po dvoch týždňoch od ukončenia liečby. Parametre krvného obrazu, vrátane diferenciálneho počtu leukocytov a počtu krvných doštičiek, sa musia monitorovať, až kým sa neupravia na normálne hodnoty.

Klinické monitorovanie

Je potrebné, aby bol pacient upozornený na prejavy a symptómy, ktoré môžu súvisieť s neutropéniou (horúčka, bolesť hrdla, ulcerácia v ústnej dutine), trombocytopéniou a/alebo narušenou hemostázou (predĺžené alebo neočakávané krvácanie, ekchymóza, purpura, tmavá stolica) alebo trombotickou trombocytopenickou purpurou (TTP) (pozri nižšie).

Je potrebné pacientov poučiť, aby prerušili liečbu a okamžite vyhľadali lekára v prípade výskytu ktoréhokoľvek z vyššie uvedených prejavov alebo symptómov. Rozhodnutie o pokračovaní liečby sa môže vykonať len po zvážení klinických a laboratórnych nálezov.

Pacient musí byť tiež informovaný o symptómoch hepatitídy (napr. žltačka, svetlá stolica, tmavý moč) a o hlásení týchto symptómov lekárovi.

Klinická diagnóza zriedkavej, potenciálne fatálnej TTP je charakterizovaná trombocytopéniou, hemolytickou anémiou, neurologickými symptómami podobnými príznakom tranzitórneho ischemického ataku (TIA) alebo cievnej mozgovej príhody alebo renálnou dysfunkciou a horúčkami.

Nástup môže byť náhly. Najviac prípadov sa vyskytlo počas prvých 8 týždňov od začatia liečby.

Vzhľadom na riziko fatálnych následkov v súvislosti s podozrením na TTP je nutné kontaktovať odborníka.

Podľa publikovaných údajov liečba plazmaferézou prognózu zlepšuje. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa podávaniu krvných doštičiek, pretože môže dôjsť k zvýšenej trombóze.

• Hemostáza

• V prípade aj drobných chirurgických zákrokov (napr. zubná extrakcia) je potrebné očakávať predĺženú dobu krvácania. Ak má pacient podstúpiť plánovaný chirurgický zákrok, liečba tiklopidínom sa má prerušiť najmenej desať dní pred plánovaným zákrokom (s výnimkou prípadov, keď je antitrombotická aktivita výlučne požadovaná) vzhľadom na riziko krvácania vyvolané liekom.

• V prípade neodkladného chirurgického zákroku existujú 3 možnosti obmedzenia rizika krvácania alebo predĺženej doby krvácania, ktoré je možné kombinovať: i.v. podanie 0,5 až 1 mg/kg metylprednizolónu, bude upravené; dezmopresín v dávke 0,2 až 0,4 ^g/kg; transfúzia doštičiek.

• Keďže tiklopidín sa značne metabolizuje v pečeni:

• V kontrolovaných klinických štúdiách sa nevyskytli žiadne neočakávané komplikácie u pacientov

s miernym poškodením funkcie obličiek a nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s úpravou dávkovania u pacientov s vyšším stupňom poškodenia funkcie obličiek. Avšak u pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť potrebné zníženie dávkovania tiklopidínu alebo prerušenie liečby v prípade výskytu hemoragických alebo hematopoetických problémov.

U všetkých pacientov sa musia starostlivo monitorovať klinické prejavy a symptómy nežiaducich reakcií, najmä počas prvých troch mesiacov liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácie so zvýšeným hemoragickým rizikom:

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (Selective Serotonin ReuptakeInhibitors, SSRIs):

Keďže SSRIs ovplyvňujú aktiváciu krvných doštičiek a zvyšujú riziko krvácania, má sa súbežné podávanie SSRIs s tiklopidínom vykonávať s opatrnosťou.

Pentoxifylín:

Z dôvodu zvýšeného rizika krvácania sa má súbežné podávanie pentoxifylínu s tiklopidínom vykonávať s opatrnosťou.

NSAID:

Zvýšenie rizika krvácania (zvýšenie antiagregačnej aktivity lieku a účinku NSAID na gastroduodenálnu mukóznu membránu). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné monitorovanie.

Antiagregačné lieky:

Zvýšenie rizika krvácania (zvýšenie antiagregačnej aktivity lieku). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné monitorovanie.

Salicylové deriváty (deriváty odvodené od kyseliny acetylsalicylo­vej):

Zvýšenie rizika krvácania (zvýšenie antiagregačnej aktivity lieku a účinkov salicylových derivátov na gastroduodenálnu mukóznu membránu). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné monitorovanie. V prípade zavedenia stentov pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

Perorálne antikoagulanciá:

Zvýšenie rizika krvácania (kombinácia antikoagulačnej a antiagregačnej aktivity). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné klinické a biologické monitorovanie (IN­R).

Heparíny:

Zvýšenie rizika krvácania (kombinácia antikoagulačnej a antiagregačnej aktivity). Ak je užívanie takýchto liekov nevyhnutné, vyžaduje sa podrobné klinické a biologické monitorovanie (APTT).

Kombinácie vyžadujúce osobitnú pozornosť:

Teofylín

Zvýšenie plazmatickej hladiny teofylínu v plazme s rizikom predávkovania (zníženie celkového plazmatického klírensu teofylínu). Klinické monitorovanie, ak sa vyžadujú hladiny teofylínu v plazme. Dávka teofylínu musí byť upravená počas a po liečbe tiklopidínom.

Digoxín

Súbežné podávanie tiklopidínu a digoxínu vedie k miernemu poklesu (približne 15 %) hladín digoxínu v plazme. Zaznamenaný pokles by nemal mať vplyv na terapeutickú účinnosť digoxínu.

Fenytoín

In vitro štúdie preukázali, že tiklopidín neovplyvňuje väzbu fenytoínu na plazmatické proteíny. Interakcie väzby tiklopidínu a jeho metabolitov na plazmatické proteíny sa však neštudovali in vivo. Pri súbežnom užívaní s tiklopidínom sa zaznamenali zriedkavé prípady zvýšenej hladiny fenytoínu ako aj zvýšená toxicita fenytoínu. Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní tohto lieku s tiklopidínom a je potrebné sledovať koncentrácie fenytoínu v krvi.

Iné kombinácie:

V klinických štúdiách sa tiklopidín podával súbežne s beta-blokátormi, blokátormi kalciového kanála a diuretikami: nezaznamenali sa žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie.

In vitro štúdie preukázali, že tiklopidín neinteraguje s väzbou propanololu na plazmatické proteíny.

Biologický polčas antipyrínu, ktorý sa metabolizuje prostredníctvom systému cytochrómu P 450, sa pri súbežnom podávaní s tiklopidínom predlžuje o 25 %. Toto sa tiež očakáva pri látkach s podobným pečeňovým metabolizmom. Úprava dávky na začiatku a po ukončení súbežného podávania je nutná predovšetkým u látok s úzkym terapeutickým indexom.

Súbežné podávanie tiklopidínu a antacíd vedie k 20 – 30% zníženiu plazmatickej hladiny tiklopidínu.

Chronická liečba cimetidínom výrazne zvyšuje plazmatickú hladinu tiklopidínu.

Veľmi zriedkavo bolo opísané zníženie hladiny cyklosporínu v krvi. Preto v prípade súbežného podávania liekov s obsahom cyklosporínu musí byť hladina cyklosporínu v krvi monitorovaná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť tiklopidínu u gravidných žien nebola zatiaľ stanovená. Tiklopidín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch preukázali, že tiklopidín sa vylučuje do mlieka.

Bezpečnosť tiklopidínu u dojčiacich žien nebola zatiaľ stanovená. Tiklopidín sa má užívať počas dojčenia iba v nevyhnutných prípadoch.

4.7 Ovplyvňovanie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce účinky tiklopidínu, ako sú závraty, môžu nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

¹Krvný obraz sa podrobne sledoval v dvoch veľkých klinických štúdiách vykonaných u 2 048 pacientov s TIA/cievnou mozgovou príhodou liečených tiklopidínom (multicentrické

kontrolované klinické štúdie CATS a TASS) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Na základe farmakodynamických vlastností lieku možno očakávať riziko krvácania.

Po predávkovaní sa odporúča výplach žalúdka a ďalšie všeobecné podporné opatrenia.

Ak sa vyžaduje rýchla náprava predĺženého času krvácania, transfúzia trombocytov môže odvrátiť účinky tiklopidínu (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Tiklopidín nie je možné dialyzovať.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulanciá, antitrombotiká,

Tiklopidín je ADP antagonizujúci inhibítor agregácie krvných platničiek. Pri perorálnom užívaní liečivo spôsobuje dávkovo a časovo závislú inhibíciu agregácie krvných platničiek, ako aj uvoľňovanie doštičkových faktorov a predĺženie času krvácania. Liečivo nemá žiadnu signifikantnú účinnosť in vitro, doteraz sa u človeka nepreukázal žiadny aktívny metabolit.

Tiklopidín zasahuje do funkcie doštičkovej platničkovej membrány tým, že blokuje väzbu fibrinogénu na krvné platničky indukovanú ADP a vzájomnú interakciu medzi krvnými doštičkami platničkami. Presný mechanizmus účinku nie je celkom objasnený; ale na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej tiklopidín neúčinkuje ovplyvňovaním prostacyklíntrom­boxanového antagonizmu. Rovnako sa zdá, že ani koncentrácia cAMP v doštičkách nemá žiadny vplyv na účinok tiklopidínu.

Účinok tiklopidínu na funkciu doštičiek je ireverzibilný.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorazovom perorálnom podaní terapeutickej dávky tiklopidínium­chloridu nasleduje okamžitá, takmer úplná resorpcia. Najvyššie hodnoty plazmy sa ukážu asi 2 hodiny po podaní lieku. Užitím lieku Ticlopidin-ratiopharm 250 mg po jedle sa zlepší biodostupnosť liečiva.

Hladina plazmy v rovnovážnom stave sa dosiahne po 7 – 10 dňoch pri dennom dávkovaní 2 × 250 mg tiklopidínium­chloridu. Priemerné terminálne hodnoty eliminačného polčasu uvoľňovania pri rovnovážnom stave sa rovnajú približne 30 – 50 h. Inhibícia agregácie doštičiek však nekoreluje s hodnotami liečiva v plazme.

Tiklopidín sa reverzibilne viaže (do 98 %) na plazmatické proteíny, prevažne na sérový albumín a lipoproteíny. Väzba na tieto proteíny nie je úplná kvôli veľkému rozsahu koncentrácie. Naproti tomu väzba na kyslý at-glykoproteín je nasýtená. Niektoré z metabolitov sú kovalentne viazané na plazmatické proteíny.

Tiklopidín sa metabolizuje najmä v pečeni. V moči je tiklopidín dokázateľne nezmenený. Po perorálnom podaní radioaktívne označeného tiklopidínu sa v moči znova našlo 50 – 60 % rádioaktivity a 23 – 30 % v stolici (enterohepatál­ny obeh).

Pacienti s poruchou funkcie pečene majú po jednorazovom a opakovanom podaní vyššiu hladinu nezmeneného tiklopidínu v plazme ako zdraví jedinci.

Inhibícia agregácie doštičiek je dokázateľná o 2 dni po podávaní 2 × 250 mg tiklopidínium­chloridu/deň. Maximálny účinok sa začína po 5– až 8-dňovej liečbe týmto liekom s dennou dávkou 2-krát 250 mg.

Pri terapeutickej dávke sa agregácia doštičiek indukovaná ADP v koncentrácii 2,5 pmol/l inhibuje na 50 – 70 %. Nižšie dávky majú primerane nižší inhibujúci účinok.

Čas krvácania určený metódou Simplate-Template sa pri tlaku manžety 40 mmHg v porovnaní so začiatočnými hodnotami dvojnásobne predĺži.

Po prerušení liečby liekom Ticlopidin-ratiopharm 250 mg sa čas krvácania znormalizuje v priebehu jedného týždňa. Pri odporúčaných terapeutických dávkach – okrem inhibície funkčnosti krvných doštičiek – tiklopidín nemá žiadny iný signifikantný farmakologický účinok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• Akútna toxicita
• Chronická toxicita
• Mutagenita/kan­cerogenita
• Reprodukčná toxicita

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, hydroxypropyl­metylcelulóza, magnéziumstearát, oxid titaničitý, povidón K 25, koloidný oxid kremičitý bezvodý, makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC – blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosti balenia: 20, 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Nemecko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0175/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4.mája 2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20.júla 2007