Riltrava Aerosphere – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Riltrava Aerosphere 5 mikrogramov/7,2 mikrogramov/160 mikrogramov inhalačná suspenzia v tlakovom obale

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna dávka (podaná dávka z dávkovača) obsahuje 5 mikrogramov dihydrátu formoterólium-fumarátu, 9 mikrogramov glykopyrónium-bromidu, čo zodpovedá 7,2 mikrogramom glykopyrónia a 160 mikrogramov budezonidu.

To zodpovedá odmeranej dávke 5,3 mikrogramov dihydrátu formoterólium-fumarátu, 9,6 mikrogramov glykopyrónium-bromidu, čo zodpovedá 7,7 mikrogramom glykopyrónia a 170 mikrogramov budezonidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačná suspenzia v tlakovom obale

Biela suspenzia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Riltrava Aerosphere je indikovaná na udržiavaciu liečbu dospelým pacientom so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ktorí nie sú dostatočne liečení kombináciou inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho beta₂-agonistu alebo kombináciou dlhodobo pôsobiaceho beta₂-agonistu a dlhodobo pôsobiaceho muskarínového antagonistu (účinky na kontrolu príznakov a prevenciu exacerbácií, pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná a maximálna dávka je dve inhalácie dvakrát denne (dve inhalácie ráno a dve inhalácie večer).

V prípade vynechania dávky je potrebné podať dávku čo najskôr a nasledujúca dávka sa má podať vo zvyčajnom čase. Nepoužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Tento liek sa môže používať v odporúčanej dávke u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. V odporúčanej dávke sa môže používať aj u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom dialýzu iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Tento liek sa môže používať v odporúčanej dávke u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. V odporúčanej dávke sa môže používať aj u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie tohto lieku sa netýka detí a dospievajúcich (vo veku do 18 rokov) pre indikáciu CHOCHP.

Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Návod na použitie

Na zabezpečenie správneho podania lieku je potrebné, aby lekár alebo iný zdravotnícky pracovník ukázal pacientovi, ako správne používať inhalátor a tiež aby pravidelne kontroloval správnosť inhalačnej techniky pacienta. Je potrebné pacienta poučiť, aby si pozorne prečítal písomnú informáciu pre používateľa a aby postupoval podľa návodu na použitie v písomnej informácii. Je dôležité poučiť pacienta:

• aby nepoužíval inhalátor, ak sa vysúšadlo, ktoré je vo vnútri fóliového váčika, vysypalo z vrecka. Pre optimálne výsledky sa má inhalátor pred použitím uchovávať pri izbovej teplote.
• aby inhalátor pripravil na použitie starostlivým pretrepaním a štyrmi vstrekmi do vzduchu pred prvým použitím, alebo dvoma vstrekmi, ak sa inhalátor nepoužíval dlhšie ako sedem dní, taktiež po týždennom čistení alebo ak spadol.
• aby si po inhalácii dávky vypláchol ústa vodou, aby sa minimalizovalo riziko vzniku kandidózy orofaryngu. Vodu nemá prehĺtať.

Pri stlačení dávkovača inhalátora Riltrava Aerosphere sa z tlakového obalu uvoľní objem suspenzie. Keď pacient pri súčasnom stlačení dávkovača vdychuje cez náustok inhalátora, liečivo sa spolu s vdychovaným vzduchom dostáva do dýchacích ciest.

Pacienti, pre ktorých je ťažké skoordinovať podanie dávky s inhaláciou, môžu používať Riltravu Aerosphere s inhalačným nadstavcom na zabezpečenie správneho podania lieku. Riltrava Aerosphere sa môže používať s inhalačnými nadstavcami vrátane Aerochamber Plus Flow-Vu (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek nie je určený na akútne použitie

Tento liek nie je indikovaný na liečbu akútnych epizód bronchospazmu, t.j. ako záchranná liečba.

Paradoxný bronchospazmus

Podanie formoterolu/glykopyrónia/budezonidu môže vyvolať paradoxný bronchospazmus so sipotom a dýchavičnosťou okamžite po podaní dávky, ktorý môže byť život ohrozujúci. Ak sa vyskytne paradoxný bronchospazmus, liečba týmto liekom sa má okamžite ukončiť. Je potrebné vyšetriť pacienta a podľa potreby začať alternatívnu liečbu.

Zhoršenie ochorenia

Odporúča sa, aby sa liečba týmto liekom neukončila náhle. Ak sa pacientom zdá, že liečba nie je účinná, majú pokračovať v liečbe, ale je potrebné vyhľadať lekársku starostlivosť. Častejšie používanie úľavových bronchodilatancií naznačuje zhoršenie primárneho ochorenia a nutnosť prehodnotenia liečby. Náhle a progresívne zhoršenie príznakov CHOCHP je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť okamžité lekárske vyšetrenie.

Kardiovaskulárne účinky

Po podaní antagonistov muskarínových receptorov a sympatomimetík, vrátane glykopyrónia a formoterolu, sa môžu pozorovať kardiovaskulárne účinky, ako sú srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia a tachykardia. Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s klinicky významným, nekontrolovaným a závažným kardiovaskulárnym ochorením, ako je nestabilná ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu, kardiomyopatia, srdcové arytmie a závažné srdcové zlyhávanie.

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QTc (QTc > 450 milisekúnd pre mužov alebo > 470 milisekúnd pre ženy), kongenitálnym alebo indukovaným liekmi.

Systémové kortikosteroidové účinky

Pri inhalačných kortikosteroidoch, najmä pri dlhodobom podávaní vysokých dávok, sa môžu objaviť systémové účinky. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný pri inhalačnej liečbe ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, adrenálnu supresiu, zníženie hustoty kostných minerálov, kataraktu a glaukóm. Možné účinky na hustotu kostí sa majú zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo používajúcich vysoké dávky, u ktorých sú súčasne prítomné rizikové faktory pre osteoporózu.

Poruchy videnia

Pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov môžu byť hlásené poruchy videnia. Ak sa u pacienta objavia príznaky, ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, je potrebné pacienta odporučiť k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (central serous chorioretinopathy, CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov (pozri časť 4.8).

Prechod z perorálnej liečby

Osobitná starostlivosť je potrebná u pacientov, ktorí prechádzajú na liečbu z perorálnych kortikosteroidov, pretože riziko poruchy funkcie nadobličiek môže u nich pretrvávať dlhšiu dobu. Tomuto riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí vyžadovali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov alebo dlhodobú liečbu najvyššou odporúčanou dávkou inhalačných kortikosteroidov. U týchto pacientov sa môžu objaviť prejavy a príznaky insuficiencie nadobličiek pri vystavení závažnému stresu. Počas obdobia stresu alebo elektívneho chirurgického zákroku sa má zvážiť dodatočná liečba systémovými kortikosteroidmi.

Pneumónia u pacientov s CHOCHP

U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónie, vrátane pneumónie vyžadujúcej hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónie so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.

Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch v rozsahu rizika pneumónie v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.

Pri pacientoch s CHOCHP majú byť lekári ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP. Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú fajčenie v súčasnosti, vyšší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a závažnú CHOCHP.

Hypokaliémia

Liečba β₂-agonistami môže mať za následok potenciálne závažnú hypokaliémiu. To môže vyvolať nežiaduce kardiovaskulárne účinky. Pri závažnej CHOCHP sa vyžaduje osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémiu môže zvýšiť aj súbežná liečba inými liekmi, ktoré môžu indukovať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5).

Hyperglykémia

Inhalácia vysokých dávok β₂-adrenergických agonistov môže vyvolať zvýšenie glukózy v plazme. Preto je potrebné počas liečby sledovať hladinu glukózy v krvi podľa zavedených odporúčaní pre pacientov s cukrovkou.

Súbežné ochorenia

Tento liek sa má používať opatrne u pacientov s tyreotoxikózou.

Anticholinergický účinok

Vzhľadom na anticholinergický účinok sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov so symptomatickou hyperpláziou prostaty, retenciou moču alebo glaukómom s uzavretým uhlom. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s uzavretým uhlom a majú byť informovaní o tom, aby prestali používať tento liek a okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sa niektorý z týchto prejavov alebo príznakov objaví.

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Keďže sa glykopyrónium vylučuje predovšetkým obličkami, u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), vrátane pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom dialýzu, sa má tento liek používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má tento liek používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2). U týchto pacientov je potrebné sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Klinické liekové interakčné štúdie s týmto liekom sa neuskutočnili, avšak na základe in vitro štúdií je pravdepodobnosť metabolických interakcií považovaná za nízku (pozri časť 5.2).

Formoterol v terapeuticky významných koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP450 (pozri časť 5.2). Budezonid a glykopyrónium v terapeuticky významných koncentráciách neinhibujú ani neindukujú enzýmy CYP450.

Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4 (pozri časť 5.2). Očakáva sa, že súbežná liečba so silnými inhibítormi CYP3A, napr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy a liekmi obsahujúcimi kobicistát, zvyšuje riziko systémových nežiaducich účinkov a je potrebné sa im vyhnúť, pokiaľ prínos neprevažuje nad zvýšeným rizikom systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov, v takom prípade je potrebné pacientov sledovať kvôli systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov. Pre krátkodobú liečbu (1-2 týždne) to má obmedzený klinický význam.

Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokých dávkach inhalačného budezonidu naznačujú, že môže dôjsť k výraznému zvýšeniu plazmatických hladín (v priemere štvornásobnému), ak sa itrakonazol, 200 mg jedenkrát denne, podáva súbežne s inhalačným budezonidom (jednorazová dávka 1 000 mikrogramov).

Keďže sa glykopyrónium eliminuje hlavne renálnou cestou, liekové interakcie sa môžu potenciálne vyskytnúť s liekmi, ktoré ovplyvňujú mechanizmy renálnej exkrécie. Glykopyrónium je in vitro substrátom pre renálne transportéry OCT2 a MATE1/2K. Účinok cimetidínu, modelového inhibítora OCT2 a MATE1, na správanie glykopyrónia po inhalácii preukázal obmedzený nárast jeho celkovej systémovej expozície (AUC_0-t) o 22 % a mierny pokles renálneho klírensu o 23 % pri súbežnom podávaní cimetidínu.

Farmakodynamické interakcie

Iné antimuskariniká a sympatomimetiká

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká a/alebo dlhodobo pôsobiace β₂-adrenergické agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, pretože môže zosilňovať známe nežiaduce reakcie inhalačných muskarínových antagonistov alebo β₂-adrenergických agonistov (pozri časti 4.4 a 4.9).

Súbežné používanie iných beta-adrenergických liekov môže mať potenciálne aditívne účinky; preto je potrebná opatrnosť, ak sa súbežne s formoterolom predpisujú iné beta-adrenergické lieky.

Liekmi indukovaná hypokaliémia

Možná počiatočná hypokaliémia môže byť zosilnená súbežnými liekmi, vrátane derivátov xantínu, steroidov a diuretík nešetriacich draslík (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže zvýšiť sklon k arytmiám u pacientov liečených srdcovými glykozidmi.

β-adrenergické blokátory

β-adrenergické blokátory (vrátane očných kvapiek) môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Súbežnému používaniu β-adrenergických blokátorov sa treba vyhýbať, pokiaľ očakávaný prínos nepreváži možné riziko. Ak sa vyžaduje podávanie β-adrenergických blokátorov, uprednostňujú sa kardioselektívne β-adrenergické blokátory.

Iné farmakodynamické interakcie

Súbežná liečba chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže predĺžiť interval QT a zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií. Okrem toho L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť srdcovú toleranciu voči beta₂-sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy, vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovanými uhľovodíkmi, existuje zvýšené riziko arytmií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití budezonidu, glykopyrónia a formoterolu u gravidných žien.

Údaje o použití inhalačného budezonidu u viac ako 2 500 gravidných žien nenaznačujú žiadne zvýšené riziko teratogenity spojené s budezonidom. Štúdie s jednorazovou dávkou u ľudí preukázali, že veľmi malé množstvá glykopyrónia prechádzajú placentárnou bariérou.

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím hnacieho plynu HFO-1234ze(E) počas gravidity alebo laktácie. Štúdie vplyvu HFO-1234ze(E) na reprodukčnú funkciu a embryofetálny vývin u zvierat však neodhalili žiadne klinicky významné nepriaznivé účinky.

Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné toxikologické štúdie na zvieratách s týmto liekom. Preukázalo sa, že budezonid indukuje embryonálno-fetálnu toxicitu u potkanov a králikov, čo je skupinový účinok glukokortikoidov. Pri veľmi vysokých dávkach/hladinách systémovej expozície, formoterol spôsoboval implantačné straty rovnako ako aj zníženia pôrodnej hmotnosti a skorého postnatálneho prežívania, zatiaľ čo glykopyrónium nemalo žiadne významné účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Podávanie tohto lieku gravidným ženám sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Dojčenie

Klinická farmakologická štúdia preukázala, že inhalačný budezonid sa vylučuje do materského mlieka. Budezonid sa však nezistil vo vzorkách krvi dojčených novorodencov. Na základe farmakokinetických parametrov sa odhaduje, že plazmatická koncentrácia u detí bude menšia ako 0,17 % plazmatickej koncentrácie matky. V dôsledku toho sa neočakávajú žiadne účinky budezonidu na dojčené deti, ktorých matky užívajú terapeutické dávky tohto lieku. Nie je známe, či sa glykopyrónium alebo formoterol vylučujú do materského mlieka. Hlásil sa prechod glykopyrónia a formoterolu do materského mlieka u potkanov.

Podávanie tohto lieku ženám, ktoré dojčia, sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na potkanoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu len pri hladinách dávky vyšších ako je maximálna expozícia formoterolu u ľudí (pozri časť 5.3). Budezonid a glykopyrónium jednotlivo nespôsobovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu u potkanov. Je nepravdepodobné, že by tento liek podávaný v odporúčanej dávke ovplyvňoval fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Riltrava Aerosphere nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat je však menej častý nežiaduci účinok, ktorý sa má vziať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil je charakterizovaný skupinovými účinkami kortikosteroidov, anticholinergík a β₂-adrenergík týkajúcich sa jednotlivých zložiek kombinácie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov používajúcich tento liek boli pneumónia (4,6 %), orálna kandidóza (3,0 %), bolesť hlavy (2,7 %) a infekcia močových ciest (2,7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach s týmto liekom v klinických skúšaniach a skúsenostiach s jednotlivými zložkami.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná použitím nasledovného pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (TOS)

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Pneumónia

KRONOS bolo 24-týždňové skúšanie s celkovým počtom 1 896 pacientov so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP (priemerný FEV₁ po podaní bronchodilatancia v rámci skríningu 50 % predikovanej hodnoty, štandardná odchýlka [standard deviation, SD] 14 %), pričom u 26 % z nich sa vyskytla exacerbácia CHOCHP v roku pred vstupom do štúdie. Výskyt potvrdených udalostí pneumónie hlásených do 24 týždňov bol 1,9 % (12 pacientov) pre Riltravu Aerosphere (n = 639), 1,6 % (10 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramov (n = 625), 1,9 % (6 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramov (n = 314) a 1,3 % (4 pacienti) pre otvorený (open-label) dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrogramov (n = 318).

ETHOS bolo 52-týždňové skúšanie s celkovým počtom 8 529 pacientov (v populácii hodnotenia bezpečnosti) so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP a s anamnézou stredne závažných alebo závažných exacerbácií v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov (priemerný FEV₁ po podaní bronchodilatancia v rámci skríningu 43 % predikovanej hodnoty, SD 10 %). Výskyt potvrdených prípadov pneumónie bol 4,2 % (90 pacientov) pre Riltravu Aerosphere (n = 2 144), 3,5 % (75 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium/budezonid (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 mikrogramov (n = 2 124), 2,3 % (48 osôb) pre FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramov (n = 2 125) a 4,5 % (96 osôb) pre FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov (n = 2 136).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže viesť k zvýrazneným anticholinergickým a/alebo β₂-adrenergickým prejavom a príznakom; medzi najčastejšie patrí rozmazané videnie, sucho v ústach, nevoľnosť, svalové kŕče, tras, bolesť hlavy, palpitácie a systolická hypertenzia. Pri dlhodobom podávaní nadmerných dávok sa môžu objaviť systémové účinky glukokortikosteroidov.

Neexistuje špecifická liečba pri predávkovaní týmto liekom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má dostávať podpornú liečbu a podľa potreby má byť primerane sledovaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL11

Mechanizmus účinku

Riltrava Aerosphere obsahuje budezonid, glukokortikosteroid, a dve bronchodilatanciá: glykopyrónium, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista (anticholinergikum) a formoterol, dlhodobo pôsobiaci β₂-adrenergický agonista.

Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podaní rýchly (v priebehu hodín) a dávkovo závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách.

Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista, ktorý sa často označuje ako anticholinergikum. Hlavnými cieľmi anticholinergík sú muskarínové receptory nachádzajúce sa v respiračnom trakte. V dýchacích cestách vykazuje farmakologické účinky prostredníctvom inhibície M₃ receptora na hladkom svalstve, čo vedie k bronchodilatácii. Antagonizmus je kompetitívny a reverzibilný. Prevencia bronchokonstrikčných účinkov vyvolaných metylcholínom a acetylcholínom bola závislá od dávky a trvala viac ako 12 hodín.

Formoterol je selektívny β₂-adrenergický agonista, ktorý pri inhalačnom podaní vyvoláva u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva bronchov. Bronchodilatačný účinok je dávkovo závislý, s nástupom účinku v priebehu 1-3 minút po inhalácii. Trvanie účinku po podaní jednorazovej dávky je najmenej 12 hodín.

Klinická účinnosť

Účinnosť a bezpečnosť Riltravy Aerosphere sa hodnotila u pacientov so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP v dvoch randomizovaných skúšaniach s paralelnými skupinami, ETHOS a KRONOS. Obe skúšania boli multicentrové, dvojito zaslepené. Pacienti boli symptomatickí so skóre ≥ 10 v teste hodnotenia CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) počas toho, ako denne dostávali dve alebo viac udržiavacích terapií počas minimálne 6 týždňov pred skríningom.

ETHOS bolo 52-týždňové skúšanie (n = 8 588 randomizovaných; 60 % mužov, priemerný vek 65 rokov), ktoré porovnávalo dve inhalácie Riltravy Aerosphere dvakrát denne, dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramov a dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramov. Pacienti mali stredne závažnú až veľmi závažnú CHOCHP (FEV₁ po podaní bronchodilatancia ≥ 25 % až < 65 % predikovanej hodnoty) a vyžadovalo sa, aby mali v anamnéze v priebehu roka pred skríningom jednu alebo viac stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP. Podiel pacientov so stredne závažnou CHOCHP bol 29 %, so závažnou CHOCHP 61 % a veľmi závažnou CHOCHP 11 %. Priemerná východisková hodnota FEV₁ vo všetkých skupinách bola 1 021-1 066 ml a počas skríningu bolo priemerné percento predikovaného FEV₁ po podaní bronchodilatancia 43 % a priemerné skóre CAT bolo 19,6. Primárnym cieľovým ukazovateľom skúšania ETHOS bola miera stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI.

KRONOS bolo 24-týždňové skúšanie (n = 1 902 randomizovaných; 71 % mužov, priemerný vek 65 rokov), ktoré porovnávalo dve inhalácie Riltravy Aerosphere dvakrát denne, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramov, FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov a otvorený aktívny komparátor dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrogramov. Pacienti mali stredne závažnú až veľmi závažnú CHOCHP (FEV₁ po podaní bronchodilatancia ≥ 25 % až < 80 % predikovanej hodnoty). Podiel pacientov so stredne závažnou CHOCHP bol 49 %, so závažnou CHOCHP 43 % a veľmi závažnou CHOCHP 8 %. Priemerná východisková hodnota FEV₁ vo všetkých skupinách bola 1 050-1 193 ml a počas skríningu bolo priemerné percento predikovaného FEV₁ po podaní bronchodilatancia 50 %. U viac ako 26 % pacientov sa v anamnéze zaznamenala jedna alebo viac stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP v predchádzajúcom roku a priemerné skóre CAT bolo 18,3. U podskupiny osôb bolo skúšanie predĺžené o 28 týždňov, a to až na 52 týždňov liečby. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi skúšania KRONOS bola plocha pod krivkou FEV₁ v rozmedzí 0-4 hodiny (FEV1 AUC0-4) počas 24 týždňov pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/BUD MDI a zmena od východiskovej hodnoty rannej najnižšej hodnoty FEV₁ pred podaním dávky počas 24 týždňov pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/GLY MDI.

Pri vstupe do skúšaní boli v skúšaniach ETHOS a KRONOS najčastejšie udržiavacie terapie CHOCHP ICS+LABA+LAMA (39 %, 27 % v uvedenom poradí), ICS+LABA (31 %, 38 % v uvedenom poradí) a LAMA+LABA (14 %, 20 % v uvedenom poradí).

Účinok na exacerbácie

Stredne závažné alebo závažné exacerbácie

V 52-týždňovom skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne znížila ročnú mieru stredne závažných/závažných exacerbácií o 24 % (95 % IS: 17, 31; p < 0,0001) v porovnaní s FOR/GLY MDI (miera: 1,08 oproti 1,42 udalostí na pacientsky rok) a o 13 % (95 % IS: 5, 21; p = 0,0027) v porovnaní s FOR/BUD MDI (miera: 1,08 oproti 1,24 udalostí na pacientsky rok).

Prínosy týkajúce sa ročnej miery stredne závažných/závažných exacerbácií CHOCHP počas 24 týždňov pozorované v skúšaní KRONOS sa vo všeobecnosti zhodovali s prínosmi pozorovanými v skúšaní ETHOS. Zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI boli štatisticky významné; zlepšenia v porovnaní s FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH však nedosiahli štatistickú významnosť.

Závažné exacerbácie (vedúce k hospitalizácii alebo úmrtiu)

V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere znížila ročnú mieru závažných exacerbácií o 16 % (95 % IS: -3, 31; p = 0,0944) v porovnaní s FOR/GLY MDI (miera: 0,13 oproti 0,15 udalosti na pacientsky rok) a o 20 % (95 % IS: 3, 34; p = 0,0221, nepovažuje sa za štatisticky významné pri úprave pre všetky viacnásobné porovnania) v porovnaní s FOR/BUD MDI (miera: 0,13 oproti 0,16 udalosti na pacientsky rok).

V oboch skúšaniach sa pozoroval prínos týkajúci sa exacerbácií u pacientov so stredne závažnou, závažnou a veľmi závažnou CHOCHP.

Účinky na funkciu pľúc

V skúšaniach ETHOS a KRONOS Riltrava Aerosphere zlepšila funkciu pľúc (FEV₁) v porovnaní s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI (pre skúšanie ETHOS pozri tabuľku 2 a pre skúšanie KRONOS tabuľku 3). V oboch skúšaniach sa pozoroval trvalý účinok počas 24-týždňového obdobia liečby a počas 52 týždňov v skúšaní ETHOS.

Tabuľka 2: Analýzy funkcie pľúc – ETHOS (spirometrická podštúdia)

^# p-hodnota neupravená vzhľadom na multiplicitu v hierarchickom testovacom pláne LS = najmenšie štvorce, SE = štandardná odchýlka, IS = interval spoľahlivosti, n = počet v populácii so zámerom liečiť (Intent-to-Treat)

Tabuľka 3: Analýzy funkcie pľúc – KRONOS

^# p-hodnota neupravená vzhľadom na multiplicitu v hierarchickom testovacom pláne LS = najmenšie štvorce, SE = štandardná odchýlka, IS = interval spoľahlivosti, n = počet v populácii so zámerom liečiť (Intent-to-Treat)

Úľava od príznakov

V skúšaní ETHOS sa východiskové priemerné skóre dyspnoe v liečebných skupinách pohybovali od 5,8 do 5,9. Riltrava Aerosphere významne zlepšila dýchavičnosť (merané použitím fokálneho skóre indikátora prechodného dyspnoe (Transition Dyspnoea Index, TDI) počas 24 týždňov) v porovnaní s FOR/GLY MDI (0,40 jednotky; 95 % IS: 0,24; 0,55; p < 0,0001) a v porovnaní s FOR/BUD MDI (0,31 jednotky; 95 % IS: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS sa východiskové priemerné skóre dyspnoe v liečebných skupinách pohybovali od 6,3 do 6,5. Riltrava Aerosphere významne zlepšila dýchavičnosť počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/BUD TBH (0,46 jednotky; 95 % IS: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI nedosiahli štatistickú významnosť.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne zlepšila zdravotný stav charakteristický pre ochorenie (hodnotené podľa celkového skóre respiračného dotazníka nemocnice St. George’s [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]) počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/GLY MDI (zlepšenie -1,62; 95 % IS: -2,27; -0,97; p < 0,0001) a v porovnaní s FOR/BUD MDI (zlepšenie -1,38; 95 % IS: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH nedosiahli štatistickú významnosť.

Použitie záchrannej liečby

V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne znížila použitie záchrannej liečby počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/GLY MDI (rozdiel v liečbe -0,51 vstrekov/deň; 95 % IS: -0,68; -0,34; p < 0,0001) a FOR/BUD MDI (rozdiel v liečbe -0,37 vstrekov/deň; 95 % IS: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Zníženia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS rozdiely v liečbe v porovnaní s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH neboli štatisticky významné.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Riltravou Aerosphere vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalácii kombinácie formoterolu, glykopyrónia a budezonidu bola farmakokinetika každej zložky podobná farmakokinetike pozorovanej v prípade, keď sa každé liečivo podávalo samostatne.

Vplyv inhalačného nadstavca

Použitie tohto lieku s inhalačným nadstavcom Aerochamber Plus Flow-Vu nepreukázalo u zdravých dobrovoľníkov zvýšenie celkovej systémovej expozície (stanovenej ako AUC_0-t) budezonidu, glykopyrónia, ani formoterolu. Pri použití inhalačného nadstavca sa pozorovalo zvýšenie C_max budezonidu o 27 %, glykopyrónia o 88 % a formoterolu o 50 %. U osôb, ktoré mali nízku expozíciu bez použitia inhalačného nadstavca (pravdepodobne v dôsledku nesprávnej inhalačnej techniky), došlo k vyššiemu nárastu celkovej systémovej expozície pri použití inhalačného nadstavca.

Absorpcia

Budezonid

Po inhalačnom podaní tohto lieku u osôb s CHOCHP sa c_max budezonidu dosiahla v priebehu 20 až 40 minút. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 1 dni opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 1,3-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Glykopyrónium

Po inhalačnom podaní tohto lieku u osôb s CHOCHP sa c_max glykopyrónia dosiahla po 6 minútach. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 3 dňoch opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 1,8-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Formoterol

Po inhalačnom podaní tohto lieku u osôb s CHOCHP sa c_max formoterolu dosiahla v priebehu 40 až 60 minút. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 2 dňoch opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 1,4-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Distribúcia

Budezonid

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem budezonidu v rovnovážnom stave 1 200 l. Rozsah väzby budezonidu na plazmatické proteíny je približne 90 %.

Glykopyrónium

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 5 500 l. V rámci rozsahu koncentrácií 2-500 nmol/l bol rozsah väzby glykopyrónia na plazmatické proteíny od 43 % do 54 %.

Formoterol

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem formoterolu v rovnovážnom stave 2 400 l. V rámci rozsahu koncentrácií 10-500 nmol/l bol rozsah väzby formoterolu na plazmatické proteíny od 46 % do 58 %.

Biotransformácia

Budezonid

Budezonid podlieha rozsiahlemu stupňu (približne 90 %) biotransformácie pri prvom prechode pečeňou na metabolity s nízkou glukokortikosteroidovou aktivitou. Glukokortikosteroidová aktivita hlavných metabolitov, 6β-hydroxy-budezonidu a 16α-hydroxy-prednizolónu, je menej ako 1 % aktivity budezonidu.

Glykopyrónium

Na základe literatúry a štúdie na ľudských hepatocytoch in vitro metabolizmus zohráva menej významnú úlohu v celkovej eliminácii glykopyrónia. Zistilo sa, že CYP2D6 je prevládajúci enzým zapojený do metabolizmu glykopyrónia.

Formoterol

Primárny metabolizmus formoterolu je prostredníctvom priamej glukuronidácie a O-demetylácie nasledovanej konjugáciou na neaktívne metabolity. Sekundárne metabolické dráhy zahŕňajú deformyláciu a sulfátovú konjugáciu. CYP2D6 a CYP2C boli identifikované ako primárne zodpovedné za O-demetyláciu.

Eliminácia

Budezonid

Budezonid sa eliminuje prostredníctvom metabolizmu katalyzovaného najmä enzýmom CYP3A4. Metabolity budezonidu sa vylučujú močom ako také alebo v konjugovanej forme. V moči boli zachytené iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Efektívny terminálny eliminačný polčas budezonidu, odvodený na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 5 hodín.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní dávky 0,2 mg rádioaktívne značeného glykopyrónia sa 85 % dávky zachytilo v moči v priebehu 48 hodín po podaní dávky a určitá časť rádioaktivity sa zachytila tiež v žlči. Efektívny terminálny eliminačný polčas glykopyrónia, odvodený na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 15 hodín.

Formoterol

Exkrécia formoterolu sa skúmala u šiestich zdravých osôb po súbežnom podaní rádioaktívne značeného formoterolu perorálnou a intravenóznou cestou. V tejto štúdii sa 62 % rádioaktívne značeného formoterolu vylúčilo v moči, zatiaľ čo 24 % sa vylúčilo v stolici. Efektívny terminálny eliminačný polčas formoterolu, odvodený na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 10 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, rasa/etnická príslušnosť a telesná hmotnosť

Na základe vplyvu veku, pohlavia alebo telesnej hmotnosti na farmakokinetické parametre budezonidu, glykopyrónia a formoterolu nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Medzi zdravými osobami japonského, čínskeho a západného etnika sa pre žiadne z liečiv nepozorovali žiadne významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC). K dispozícii nie sú dostatočné farmakokinetické údaje u iných etník alebo rás.

Porucha funkcie pečene

Nevykonali sa žiadne farmakokinetické štúdie s týmto liekom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže sa však budezonid aj formoterol eliminujú predovšetkým hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu. Glykopyrónium sa zo systémovej cirkulácie odstraňuje predovšetkým renálnou exkréciou a preto sa neočakáva, že porucha funkcie pečene bude ovplyvňovať systémovú expozíciu.

Porucha funkcie obličiek

Nevykonali sa žiadne štúdie na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku budezonidu, glykopyrónia a formoterolu.

Vplyv poruchy funkcie obličiek na expozíciu budezonidu, glykopyróniu a formoterolu počas 24 týždňov sa hodnotil v populačnej farmakokinetickej analýze. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) sa pohybovala v rozsahu 31-192 ml/min, čo predstavuje rozsah pri stredne závažnej až žiadnej poruche funkcie obličiek. Simulácia systémovej expozície (AUC_0-12) u osôb s CHOCHP so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 45 ml/min) naznačuje zvýšenie približne o 68 % pre glykopyrónium v porovnaní s osobami s CHOCHP s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 90 ml/min). Zistilo sa, že funkcia obličiek nemá vplyv na expozíciu budezonidu ani formoterolu. U osôb s CHOCHP s nízkou telesnou hmotnosťou a zároveň stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek môže byť systémová expozícia glykopyróniu približne dvojnásobná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

S kombináciou budezonidu, glykopyrónia a formoterolu sa nevykonali žiadne štúdie týkajúce sa genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že glukokortikosteroidy, ako napríklad budezonid, indukujú malformácie (rázštep podnebia, skeletálne malformácie). Tieto experimentálne výsledky u zvierat však nie sú pri odporúčaných dávkach pre ľudí relevantné (pozri časť 4.6). Budezonid nepreukázal žiadny tumorigénny potenciál u myší. U potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt hepatocelulárnych nádorov, čo je považované za skupinový účinok u potkanov po dlhodobej expozícii kortikosteroidom.

Reprodukčné štúdie na zvieratách s formoterolom preukázali mierne zníženú fertilitu u samcov potkana pri vysokých systémových expozíciách a straty pri implantácii rovnako ako aj znížené skoré postnatálne prežívanie a pôrodnú hmotnosť pri značne vyšších systémových expozíciách ako sú expozície dosahované pri klinickom použití. U potkanov a myší liečených formoterolom sa pozorovalo mierne zvýšenie výskytu leiomyómov maternice; tento účinok sa považuje za skupinový účinok u hlodavcov po dlhodobej expozícii vysokým dávkam β₂-adrenergických agonistov.

Reprodukčné štúdie na zvieratách s glykopyróniom preukázali zníženú hmotnosť plodov u potkanov a králikov a nízky prírastok telesnej hmotnosti u mláďat potkanov pri značne vyšších systémových expozíciách ako sú expozície dosahované pri klinickom použití. U potkanov a myší sa nepozoroval žiadny dôkaz karcinogenity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

HFO-1234ze(E)

1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín

chlorid vápenatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Spotrebujte do 3 mesiacov od otvorenia váčika.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte. Uchovávajte na suchom mieste.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Riltrava Aerosphere je tlakový inhalátor s odmeranou dávkou, ktorý sa skladá z potiahnutého hliníkového tlakového obalu, žltého plastového dávkovača a náustku s pripevneným sivým plastovým krytom a indikátora dávky. Každý inhalátor je individuálne zabalený vo váčiku z laminátovej fólie obsahujúcom vrecko s vysúšadlom a je balený v škatuli.

Veľkosť balenia po 1 tlakovom obale so 120 inhalačnými dávkami. Viacnásobné balenia s 360 (3 tlakové obaly, každý so 120) inhalačnými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Tlakový obal sa nesmie poškodzovať, prepichovať ani spáliť, aj napriek tomu, že sa zdá byť prázdny.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1604/001 120 dávok

EU/1/21/1604/002 360 dávok (3 balenia so 120 dávkami)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. január 2022

Dátum predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Riltrava Aerosphere 5 mikrogramov/14,4 mikrogramov/160 mikrogramov inhalačná suspenzia v tlakovom obale

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna dávka (podaná dávka z dávkovača) obsahuje 5 mikrogramov dihydrátu formoterólium-fumarátu, 18 mikrogramov glykopyrónium-bromidu, čo zodpovedá 14,4 mikrogramom glykopyrónia a 160 mikrogramov budezonidu.

To zodpovedá odmeranej dávke 5,3 mikrogramov dihydrátu formoterólium-fumarátu, 19,1 mikrogramov glykopyrónium-bromidu, čo zodpovedá 15,3 mikrogramom glykopyrónia a 170 mikrogramov budezonidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačná suspenzia v tlakovom obale

Biela suspenzia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Riltrava Aerosphere je indikovaná na udržiavaciu liečbu astmy u pacientov vo veku 12 rokov a starších, u ktorých astma nie je dostatočne kontrolovaná kombináciou strednej dávky inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho beta₂-agonistu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná a maximálna dávka je dve inhalácie dvakrát denne (dve inhalácie ráno a dve inhalácie večer).

Je potrebné pacientom odporučiť, aby Riltravu Aerosphere užívali každý deň, aj keď nemajú žiadne príznaky.

V prípade vynechania dávky je potrebné podať dávku čo najskôr a nasledujúca dávka sa má podať vo zvyčajnom čase. Nepoužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Tento liek sa môže používať v odporúčanej dávke u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. V odporúčanej dávke sa môže používať aj u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom dialýzu iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Tento liek sa môže používať v odporúčanej dávke u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. V odporúčanej dávke sa môže používať aj u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

U dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky pri liečbe astmy.

Bezpečnosť a účinnosť Riltravy Aerosphere u detí mladších ako 12 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Návod na použitie

Na zabezpečenie správneho podania lieku je potrebné, aby lekár alebo iný zdravotnícky pracovník ukázal pacientovi, ako správne používať inhalátor a tiež aby pravidelne kontroloval správnosť inhalačnej techniky pacienta. Je potrebné pacienta poučiť, aby si pozorne prečítal písomnú informáciu pre používateľa a aby postupoval podľa návodu na použitie v písomnej informácii. Je dôležité poučiť pacienta:

• aby nepoužíval inhalátor, ak sa vysúšadlo, ktoré je vo vnútri fóliového váčika, vysypalo z vrecka. Pre optimálne výsledky sa má inhalátor pred použitím uchovávať pri izbovej teplote.
• aby inhalátor pripravil na použitie starostlivým pretrepaním a štyrmi vstrekmi do vzduchu pred prvým použitím, alebo dvoma vstrekmi, ak sa inhalátor nepoužíval dlhšie ako sedem dní, taktiež po týždennom čistení alebo ak spadol.
• aby si po inhalácii dávky vypláchol ústa vodou, aby sa minimalizovalo riziko vzniku kandidózy orofaryngu. Vodu nemá prehĺtať.

Pri stlačení dávkovača inhalátora Riltrava Aerosphere sa z tlakového obalu uvoľní objem suspenzie. Keď pacient pri súčasnom stlačení dávkovača vdychuje cez náustok inhalátora, liečivo sa spolu s vdychovaným vzduchom dostáva do dýchacích ciest.

Pacienti, pre ktorých je ťažké skoordinovať podanie dávky s inhaláciou, môžu používať Riltravu Aerosphere s inhalačným nadstavcom na zabezpečenie správneho podania lieku. Riltrava Aerosphere sa môže používať s inhalačnými nadstavcami vrátane Aerochamber Plus Flow-Vu (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek nie je určený na akútne použitie

Tento liek nie je indikovaný na liečbu akútnych epizód bronchospazmu, t.j. ako záchranná liečba.

Paradoxný bronchospazmus

Podanie formoterolu/glykopyrónia/budezonidu môže vyvolať paradoxný bronchospazmus so sipotom a dýchavičnosťou okamžite po podaní dávky, ktorý môže byť život ohrozujúci. Ak sa vyskytne paradoxný bronchospazmus, liečba týmto liekom sa má okamžite ukončiť. Je potrebné vyšetriť pacienta a podľa potreby začať alternatívnu liečbu.

Zhoršenie ochorenia

Odporúča sa, aby sa liečba týmto liekom neukončila náhle. Ak sa pacientom zdá, že liečba nie je účinná, majú pokračovať v liečbe, ale je potrebné vyhľadať lekársku starostlivosť. Častejšie používanie úľavových bronchodilatancií naznačuje zhoršenie primárneho ochorenia a nutnosť prehodnotenia liečby. Náhle a progresívne zhoršenie príznakov astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť okamžité lekárske vyšetrenie.

Kardiovaskulárne účinky

Po podaní antagonistov muskarínových receptorov a sympatomimetík, vrátane glykopyrónia a formoterolu, sa môžu pozorovať kardiovaskulárne účinky, ako sú srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia a tachykardia. Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s klinicky významným, nekontrolovaným a závažným kardiovaskulárnym ochorením, ako je nestabilná ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu, kardiomyopatia, srdcové arytmie a závažné srdcové zlyhávanie.

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QTc (QTc > 450 milisekúnd pre mužov alebo > 470 milisekúnd pre ženy), kongenitálnym alebo indukovaným liekmi.

Systémové kortikosteroidové účinky

Pri inhalačných kortikosteroidoch, najmä pri dlhodobom podávaní vysokých dávok, sa môžu objaviť systémové účinky. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný pri inhalačnej liečbe ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, adrenálnu supresiu, zníženie hustoty kostných minerálov, kataraktu a glaukóm. Možné účinky na hustotu kostí sa majú zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo používajúcich vysoké dávky, u ktorých sú súčasne prítomné rizikové faktory pre osteoporózu.

Poruchy videnia

Pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov môžu byť hlásené poruchy videnia. Ak sa u pacienta objavia príznaky, ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, je potrebné pacienta odporučiť k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (central serous chorioretinopathy, CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov (pozri časť 4.8).

Prechod z perorálnej liečby

Osobitná starostlivosť je potrebná u pacientov, ktorí prechádzajú na liečbu z perorálnych kortikosteroidov, pretože riziko poruchy funkcie nadobličiek môže u nich pretrvávať dlhšiu dobu. Tomuto riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí vyžadovali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov alebo dlhodobú liečbu najvyššou odporúčanou dávkou inhalačných kortikosteroidov. U týchto pacientov sa môžu objaviť prejavy a príznaky insuficiencie nadobličiek pri vystavení závažnému stresu. Počas obdobia stresu alebo elektívneho chirurgického zákroku sa má zvážiť dodatočná liečba systémovými kortikosteroidmi.

Hypokaliémia

Liečba β₂-agonistami môže mať za následok potenciálne závažnú hypokaliémiu. To môže vyvolať nežiaduce kardiovaskulárne účinky. U pacientov s ťažkou astmou sa vyžaduje osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémiu môže zvýšiť aj súbežná liečba inými liekmi, ktoré môžu indukovať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5).

Hyperglykémia

Inhalácia vysokých dávok β₂-adrenergických agonistov môže vyvolať zvýšenie glukózy v plazme. Preto je potrebné počas liečby sledovať hladinu glukózy v krvi podľa zavedených odporúčaní pre pacientov s cukrovkou.

Súbežné ochorenia

Tento liek sa má používať opatrne u pacientov s tyreotoxikózou.

Anticholinergický účinok

Vzhľadom na anticholinergický účinok sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov so symptomatickou hyperpláziou prostaty, retenciou moču alebo glaukómom s uzavretým uhlom. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s uzavretým uhlom a majú byť informovaní o tom, aby prestali používať tento liek a okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sa niektorý z týchto prejavov alebo príznakov objaví.

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Keďže sa glykopyrónium vylučuje predovšetkým obličkami, u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), vrátane pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom dialýzu, sa má tento liek používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má tento liek používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2). U týchto pacientov je potrebné sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií.

Pediatrická populácia

Odporúča sa pravidelne sledovať výšku detí, ktoré sú dlhodobo liečené inhalačnými kortikosteroidmi. Ak dôjde k spomaleniu rastu, liečbu je potrebné prehodnotiť s cieľom znížiť dávku inhalačného kortikosteroidu na najnižšiu možnú úroveň, ktorá zabezpečí účinnú kontrolu astmy. Je potrebné starostlivo zvážiť prínosy kortikosteroidovej liečby a možné riziká spomalenia rastu. Okrem toho sa má zvážiť odoslanie pacienta k pediatrickému špecialistovi na respiračné ochorenia.

Obmedzené údaje z dlhodobých štúdií naznačujú, že väčšina detí a dospievajúcich liečených inhalačným budezonidom nakoniec dosiahne svoju cieľovú výšku v dospelosti. Pozorovalo sa však počiatočné malé, ale prechodné spomalenie rastu (približne 1 cm). K tomu zvyčajne dochádza v priebehu prvého roka liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Klinické liekové interakčné štúdie s týmto liekom sa neuskutočnili, avšak na základe in vitro štúdií je pravdepodobnosť metabolických interakcií považovaná za nízku (pozri časť 5.2).

Formoterol v terapeuticky významných koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP450 (pozri časť 5.2). Budezonid a glykopyrónium v terapeuticky významných koncentráciách neinhibujú ani neindukujú enzýmy CYP450.

Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4 (pozri časť 5.2). Očakáva sa, že súbežná liečba so silnými inhibítormi CYP3A, napr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy a liekmi obsahujúcimi kobicistát, zvyšuje riziko systémových nežiaducich účinkov a je potrebné sa im vyhnúť, pokiaľ prínos neprevažuje nad zvýšeným rizikom systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov, v takom prípade je potrebné pacientov sledovať kvôli systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov. Pre krátkodobú liečbu (1-2 týždne) to má obmedzený klinický význam.

Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokých dávkach inhalačného budezonidu naznačujú, že môže dôjsť k výraznému zvýšeniu plazmatických hladín (v priemere štvornásobnému), ak sa itrakonazol, 200 mg jedenkrát denne, podáva súbežne s inhalačným budezonidom (jednorazová dávka 1 000 mikrogramov).

Keďže sa glykopyrónium eliminuje hlavne renálnou cestou, liekové interakcie sa môžu potenciálne vyskytnúť s liekmi, ktoré ovplyvňujú mechanizmy renálnej exkrécie. Glykopyrónium je in vitro substrátom pre renálne transportéry OCT2 a MATE1/2K. Účinok cimetidínu, modelového inhibítora OCT2 a MATE1, na správanie glykopyrónia po inhalácii preukázal obmedzený nárast jeho celkovej systémovej expozície (AUC_0-t) o 22 % a mierny pokles renálneho klírensu o 23 % pri súbežnom podávaní cimetidínu.

Farmakodynamické interakcie

Iné antimuskariniká a sympatomimetiká

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká a/alebo dlhodobo pôsobiace β₂-adrenergické agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, pretože môže zosilňovať známe nežiaduce reakcie inhalačných muskarínových antagonistov alebo β₂-adrenergických agonistov (pozri časti 4.4 a 4.9).

Súbežné používanie iných beta-adrenergických liekov môže mať potenciálne aditívne účinky; preto je potrebná opatrnosť, ak sa súbežne s formoterolom predpisujú iné beta-adrenergické lieky.

Liekmi indukovaná hypokaliémia

Možná počiatočná hypokaliémia môže byť zosilnená súbežnými liekmi, vrátane derivátov xantínu, steroidov a diuretík nešetriacich draslík (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže zvýšiť sklon k arytmiám u pacientov liečených srdcovými glykozidmi.

β-adrenergické blokátory

β-adrenergické blokátory (vrátane očných kvapiek) môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Súbežnému používaniu β-adrenergických blokátorov sa treba vyhýbať, pokiaľ očakávaný prínos nepreváži možné riziko. Ak sa vyžaduje podávanie β-adrenergických blokátorov, uprednostňujú sa kardioselektívne β-adrenergické blokátory.

Iné farmakodynamické interakcie

Súbežná liečba chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže predĺžiť interval QT a zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií. Okrem toho L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť srdcovú toleranciu voči β₂-sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy, vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovanými uhľovodíkmi, existuje zvýšené riziko arytmií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití budezonidu, glykopyrónia a formoterolu u gravidných žien.

Údaje o použití inhalačného budezonidu u viac ako 2 500 gravidných žien nenaznačujú žiadne zvýšené riziko teratogenity spojené s budezonidom. Štúdie s jednorazovou dávkou u ľudí preukázali, že veľmi malé množstvá glykopyrónia prechádzajú placentárnou bariérou.

Nie sú dostupné žiadne skúsenosti ani dôkazy o bezpečnostných rizikách spojených s používaním hnacieho plynu norflurán (HFA-134a) počas gravidity alebo laktácie. Štúdie vplyvu HFA-134a na reprodukčnú funkciu a embryofetálny vývin u zvierat však neodhalili žiadne klinicky významné nepriaznivé účinky.

Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné toxikologické štúdie na zvieratách s týmto liekom. Preukázalo sa, že budezonid indukuje embryonálno-fetálnu toxicitu u potkanov a králikov, čo je skupinový účinok glukokortikoidov. Pri veľmi vysokých dávkach/hladinách systémovej expozície, formoterol spôsoboval implantačné straty rovnako ako aj zníženia pôrodnej hmotnosti a skorého postnatálneho prežívania, zatiaľ čo glykopyrónium nemalo žiadne významné účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Podávanie tohto lieku gravidným ženám sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Dojčenie

Klinická farmakologická štúdia preukázala, že inhalačný budezonid sa vylučuje do materského mlieka. Budezonid sa však nezistil vo vzorkách krvi dojčených novorodencov. Na základe farmakokinetických parametrov sa odhaduje, že plazmatická koncentrácia u detí bude menšia ako 0,17 % plazmatickej koncentrácie matky. V dôsledku toho sa neočakávajú žiadne účinky budezonidu na dojčené deti, ktorých matky užívajú terapeutické dávky tohto lieku. Nie je známe, či sa glykopyrónium alebo formoterol vylučujú do materského mlieka. Hlásil sa prechod glykopyrónia a formoterolu do materského mlieka u potkanov.

Podávanie tohto lieku ženám, ktoré dojčia, sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na potkanoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu len pri hladinách dávky vyšších ako je maximálna expozícia formoterolu u ľudí (pozri časť 5.3). Budezonid a glykopyrónium jednotlivo nespôsobovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu u potkanov. Je nepravdepodobné, že by tento liek podávaný v odporúčanej dávke ovplyvňoval fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Riltrava Aerosphere nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat je však menej častý nežiaduci účinok, ktorý sa má vziať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil je charakterizovaný skupinovými účinkami kortikosteroidov, anticholinergík a β₂-adrenergík týkajúcich sa jednotlivých zložiek kombinácie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov s astmou boli bolesť hlavy (2,2 %), dysfónia (1,9 %) a infekcia močových ciest (1,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach s týmto liekom v klinických skúšaniach a skúsenostiach s jednotlivými zložkami.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná použitím nasledovného pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (TOS)

Pediatrická populácia

Do dvoch klinických skúšaní KALOS a LOGOS s trvaním 24 až 52 týždňov bolo vo všetkých liečebných ramenách zaradených celkovo 128 dospievajúcich vo veku od 12 do < 18 rokov s nekontrolovanou astmou (pozri časť 5.1). Bezpečnostný profil u dospievajúcich bol podobný ako v celkovej populácii štúdie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže viesť k zvýrazneným anticholinergickým a/alebo β₂-adrenergickým prejavom a príznakom; medzi najčastejšie patrí rozmazané videnie, sucho v ústach, nevoľnosť, svalové kŕče, tras, bolesť hlavy, palpitácie a systolická hypertenzia. Pri dlhodobom podávaní nadmerných dávok sa môžu objaviť systémové účinky glukokortikosteroidov.

Neexistuje špecifická liečba pri predávkovaní týmto liekom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má dostávať podpornú liečbu a podľa potreby má byť primerane sledovaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL11

Mechanizmus účinku

Riltrava Aerosphere obsahuje budezonid, glukokortikosteroid, a dve bronchodilatanciá: glykopyrónium, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista (anticholinergikum) a formoterol, dlhodobo pôsobiaci β₂-adrenergický agonista.

Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podaní rýchly (v priebehu hodín) a dávkovo závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách.

Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista, ktorý sa často označuje ako anticholinergikum. Hlavnými cieľmi anticholinergík sú muskarínové receptory nachádzajúce sa v respiračnom trakte. V dýchacích cestách vykazuje farmakologické účinky prostredníctvom inhibície M₃ receptora na hladkom svalstve, čo vedie k bronchodilatácii. Antagonizmus je kompetitívny a reverzibilný. Prevencia bronchokonstrikčných účinkov vyvolaných metylcholínom a acetylcholínom bola závislá od dávky a trvala viac ako 12 hodín.

Formoterol je selektívny β₂-adrenergický agonista, ktorý pri inhalačnom podaní vyvoláva u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva bronchov. Bronchodilatačný účinok je dávkovo závislý, s nástupom účinku v priebehu 1-3 minút po inhalácii. Trvanie účinku po podaní jednorazovej dávky je najmenej 12 hodín.

Farmakodynamické účinky

V dvoch štúdiách fázy III s trvaním 24 až 52 týždňov (KALOS a LOGOS) všetky liečebné skupiny vykazovali rýchly nástup účinku, čo sa prejavilo zlepšením hodnoty FEV₁ po 5 minútach v 1. deň v porovnaní s východiskovou hodnotou. V prípade Riltravy Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v rámci skupín 161 ml (95 % IS: 145, 177) a 180 ml (95 % IS: 162, 197) v štúdiách KALOS a LOGOS (v uvedenom poradí).

Klinická účinnosť

Účinnosť a bezpečnosť Riltravy Aerosphere sa hodnotila u pacientov vo veku 12 rokov a starších s nedostatočne kontrolovanou astmou v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaniach s paralelnými skupinami, KALOS a LOGOS.

KALOS a LOGOS boli dve skúšania trvajúce 24 až 52 týždňov (KALOS: 2 144 randomizovaných a liečených pacientov; 65 % žien, priemerný vek 52 rokov [rozsah: 12 až 80 rokov], 24 % vo veku 65 rokov a starších; a LOGOS: 2 167 randomizovaných a liečených pacientov; 61 % žien, priemerný vek 52 rokov [rozsah: 12 až 80 rokov], 19 % vo veku 65 rokov a viac), ktoré mali štyri liečebné skupiny porovnávajúce dve inhalácie dvakrát denne liekov Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov, Riltrava Aerosphere 5/7,2/160 mikrogramov, inhalátora s odmeranou dávkou dihydrátu formoterólium-fumarátu/budezonidu (FOR/BUD MDI) 5/160 mikrogramov a FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogramov. Pred randomizáciou pacienti v oboch skúšaniach dostávali FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov v dávke dve inhalácie dvakrát denne počas 4-týždňového úvodného obdobia. Na podanie lieku FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov sa používal rovnaký inhalátor a patentovaná platforma Aerosphere ako pri lieku Riltrava Aerosphere.

Obe skúšania sa uskutočnili u pacientov vo veku 12 rokov a starších s astmou, u ktorých pretrvávali príznaky a ich astma nebola dostatočne kontrolovaná, čo dokazuje celkové skóre ≥ 1,5 v dotazníku kontroly astmy (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7) napriek liečbe strednou alebo vysokou dávkou inhalačného kortikosteroidu (inhaled corticosteroid, ICS)/dlhodobo pôsobiacim β₂-agonistom (long-acting β₂-agonist, LABA) a hodnotou FEV₁ pred podaním bronchodilatátora < 80 % predpokladanej normálnej hodnoty u osôb vo veku ≥ 18 rokov alebo < 90 % predpokladanej normálnej hodnoty u osôb vo veku 12 až < 18 rokov.

Pacienti v skúšaní KALOS mali medián trvania astmy 16 rokov (rozsah: 1-74), priemernú východiskovú predpokladanú hodnotu FEV₁ pred podaním bronchodilatátora 59 % (štandardná odchýlka [standard deviation, SD] 12 %) a priemerné východiskové skóre ACQ-5 2,49 (SD 0,66). V predchádzajúcom roku malo 33 % pacientov 0 závažných exacerbácií, 46 % pacientov malo 1 závažnú exacerbáciu a 21 % pacientov malo ≥ 2 závažné exacerbácie. Pri zaradení do štúdie užívalo 57 % pacientov strednú dávku ICS v kombinácii s LABA a 43 % pacientov užívalo vysokú dávku ICS v kombinácii s LABA.

Pacienti v skúšaní LOGOS mali medián trvania astmy 15 rokov (rozsah: 1-76), priemernú východiskovú predpokladanú hodnotu FEV₁ pred podaním bronchodilatátora 59 % (SD 13 %) a priemerné východiskové skóre ACQ-5 2,49 (SD 0,66). V predchádzajúcom roku malo 51 % pacientov 0 závažných exacerbácií, 40 % pacientov malo 1 závažnú exacerbáciu a 9 % pacientov malo ≥ 2 závažné exacerbácie. Pri zaradení do štúdie užívalo 73 % pacientov strednú dávku ICS v kombinácii s LABA a 26 % pacientov užívalo vysokú dávku ICS v kombinácii s LABA.

V kombinovanej populácii štúdií KALOS a LOGOS malo v predchádzajúcom roku 42 % pacientov 0 závažných exacerbácií, 43 % pacientov malo 1 závažnú exacerbáciu a 15 % pacientov malo ≥ 2 závažné exacerbácie. Pri zaradení do štúdie užívalo 65 % pacientov strednú dávku ICS v kombinácii s LABA a 34 % pacientov užívalo vysokú dávku ICS v kombinácii s LABA.

Primárnym cieľovým ukazovateľom v jednotlivých štúdiách KALOS a LOGOS bola zmena minimálnej hodnoty FEV₁ meranej ráno pred podaním lieku v porovnaní s východiskovou hodnotou v priebehu 24 týždňov pre Riltravu Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov v porovnaní so združenými liečebnými skupinami FOR/BUD.

Primárnym združeným cieľovým ukazovateľom na základe kombinovanej analýzy štúdií KALOS a LOGOS bola miera závažných exacerbácií astmy pri liečbe liekom Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov v porovnaní so združenými liečebnými skupinami FOR/BUD.

Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom v štúdiách KALOS a LOGOS bola zmena hodnoty FEV₁ AUC_0-3 oproti východiskovej hodnote počas 24 týždňov pri liečbe liekom Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov v porovnaní so združenými liečebnými skupinami FOR/BUD.

Účinky na funkciu pľúc

V štúdiách KALOS aj LOGOS viedla liečba liekom Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov v porovnaní so združenými liečebnými skupinami FOR/BUD k štatisticky významnému zlepšeniu zmeny minimálnej hodnoty FEV₁ ráno pred podaním dávky oproti východiskovej hodnote a zmeny FEV₁ AUC_0-3 oproti východiskovej hodnote počas 24 týždňov (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Analýzy funkcie pľúc – štúdie KALOS a LOGOS

¹ Podáva sa vo forme dvoch inhalácií dvakrát denne

² Združené pre FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov a FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogramov ³ Štatisticky významné podľa postupu kontroly chyby 1. typu

AUC_0-3 = plocha pod krivkou v rozmedzí 0 až 3 hodín; IS = interval spoľahlivosti; FEV₁ = objem úsilného výdychu za 1 sekundu; N = počet subjektov v liečenej skupine; n = počet subjektov s nechýbajúcimi hodnotami počas 24 týždňov

V kombinovanej analýze štúdií KALOS a LOGOS viedla liečba liekom Riltrava Aerosphere v dávke 5/14,4/160 mikrogramov (N = 1 179) k zvýšeniu minimálnej hodnoty FEV₁ meranej ráno pred podaním dávky o 166 ml oproti východiskovej hodnote (priemerná zmena LS) v priebehu 24 týždňov v porovnaní s 90 ml pre združené liečebné skupiny FOR/BUD (rozdiel: 76 ml, 95 % IS: 57, 94). Podobné zlepšenia sa pozorovali aj pri zmene hodnoty FEV₁ AUC_0-3 oproti východiskovej hodnote počas 24 týždňov v kombinovanej analýze štúdií KALOS a LOGOS pri porovnaní lieku Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov so združenými liečebnými skupinami FOR/BUD (rozdiel: 90 ml, 95 % IS: 72, 108). Zlepšenie funkcie pľúc pretrvávalo počas 52 týždňov.

Účinky na závažné exacerbácie

Exacerbácie astmy sa hodnotili počas celého 52-týždňového liečebného obdobia. Závažné exacerbácie astmy boli definované ako zhoršenie príznakov astmy, ktoré si vyžadovalo podávanie systémových kortikosteroidov počas najmenej 3 dní, návštevu pohotovosti alebo privolanie záchrannej služby s podaním systémových kortikosteroidov, hospitalizáciu a/alebo viedlo k úmrtiu.

V kombinovanej analýze štúdií KALOS a LOGOS viedla liečba liekom Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov k štatisticky významnému zníženiu (o 14 %) ročnej miery závažných exacerbácií astmy v porovnaní so združenými liečebnými skupinami FOR/BUD (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3: Miera závažných exacerbácií – kombinovaná analýza štúdií KALOS a LOGOS

IS = interval spoľahlivosti; N = počet osôb v liečebnej skupine

^1.Združené FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov a FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogramov ^2.Štatisticky významné podľa postupu kontroly chyby 1. typu

Kontrola astmy a kvalita života súvisiaca so zdravím

Kontrola astmy a kvalita života súvisiaca s astmou sa v každej štúdii hodnotili pomocou dotazníka kontroly astmy (ACQ-5 a ACQ-7) a dotazníka kvality života pri astme (AQLQ+12).

V kombinovanej analýze štúdií KALOS a LOGOS vykazovali všetky liečebné skupiny zlepšenia v kontrole príznakov a výsledkoch kvality života súvisiacej so zdravím oproti východiskovému stavu, ako naznačujú zmeny v skóre ACQ-7 a AQLQ+12. Podiel pacientov, ktorí dosiahli minimálny klinicky významný rozdiel (MCID; ≥ 0,5) v ACQ-7, bol 70 % v prípade lieku Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov v porovnaní s 65 % v prípade združených liečebných skupín FOR/BUD počas 24 týždňov (pomer šancí [odds ratio, OR] 1,26; 95 % IS: 1,08; 1,47). Podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID ≥ 0,5 v škále AQLQ+12, bol 58 % v prípade lieku Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov v porovnaní s 57 % v prípade združených liečebných skupín FOR/BUD počas 24 týždňov (OR 1,10; 95 % IS: 0,94; 1,29). Miera odpovede na liečbu pomocou ACQ-5 (zahŕňajúceho 5 otázok o príznakoch z dotazníka ACQ-7) bola počas 24 týždňov podobná ako pri použití dotazníka ACQ-7.

Pediatrická populácia

Do štúdií KALOS a LOGOS bolo randomizovaných celkovo 128 dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov s nekontrolovanou astmou, ktorí dostávali liečbu dvoma inhaláciami dvakrát denne lieku Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov (N = 30) alebo Riltrava Aerosphere 5/7,2/160 mikrogramov (N = 19) v porovnaní s dvoma inhaláciami dvakrát denne v združených ramenách liečby FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov a FOR/BUD MDI 4,5/160 mikrogramov (N = 79).

V štúdiách KALOS a LOGOS užívalo na začiatku štúdie 72 % dospievajúcich strednú dávku ICS v kombinácii s LABA a 27 % dospievajúcich užívalo vysokú dávku ICS v kombinácii s LABA. Zmena minimálnej hodnoty FEV₁ ráno pred podaním lieku oproti východiskovej hodnote v priebehu 24 týždňov bola 344 ml pri lieku Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov oproti 289 ml v združených liečebných skupinách pre FOR/BUD (rozdiel 55 ml, 95 % IS: -58; 169). Zmena hodnoty FEV₁ AUC_0-3 v porovnaní s východiskovou hodnotou v priebehu 24 týždňov bola 459 ml pri lieku Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov oproti 404 ml v prípade združených liečebných skupín FOR/BUD (rozdiel 56 ml, 95 % IS: -51; 162). U dospievajúcich, ktorí boli liečení liekom Riltrava Aerosphere 5/14,4/160 mikrogramov, bola miera závažných exacerbácií astmy 0,19 oproti 0,38 v prípade združených liečebných skupín FOR/BUD (pomer miery 0,51, 95 % IS: 0,18; 1,48). V kombinovanej analýze štúdií KALOS a LOGOS sa medzi dospievajúcimi a celkovou populáciou štúdie nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dihydrátom formoterólium-fumarátu/glykopyróniom/budezonidom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s astmou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalácii kombinácie formoterolu, glykopyrónia a budezonidu bola farmakokinetika každej zložky podobná farmakokinetike pozorovanej v prípade, keď sa každé liečivo podávalo samostatne.

Vplyv inhalačného nadstavca

Použitie tohto lieku s inhalačným nadstavcom Aerochamber Plus Flow-Vu u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo celkovú systémovú expozíciu (stanovenú ako AUC_0-t) budezonidu o 33 % a glykopyrónia

o 55 %, zatiaľ čo expozícia formoterolu sa nezmenila. U zdravých dobrovoľníkov so správnou inhalačnou technikou sa systémová expozícia nezvýšila pri použití inhalačného nadstavca.

Absorpcia

Budezonid

Po inhalačnom podaní tohto lieku osobám s astmou bol medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (T_max) budezonidu približne 40 minút. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 1 dni opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 1,3-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Glykopyrónium

Po inhalačnom podaní tohto lieku osobám s astmou bol T_max glykopyrónia približne 6 minút. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 2,4 dňoch opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 2-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Formoterol

Po inhalačnom podaní tohto lieku osobám s astmou bol T_max formoterolu približne 1,5 hodiny. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 2 dňoch opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 1,9-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Distribúcia

Budezonid

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem budezonidu v rovnovážnom stave približne 930 l. Rozsah väzby budezonidu na plazmatické proteíny je približne 90 %.

Glykopyrónium

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave približne 5 000 l. V rámci rozsahu koncentrácií 2-500 nmol/l bol rozsah väzby glykopyrónia na plazmatické proteíny od 43 % do 54 %.

Formoterol

Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem formoterolu v rovnovážnom stave približne 2 700 l. V rámci rozsahu koncentrácií 10-500 nmol/l bol rozsah väzby formoterolu na plazmatické proteíny od 46 % do 58 %.

Biotransformácia

Budezonid

Budezonid podlieha rozsiahlemu stupňu (približne 90 %) biotransformácie pri prvom prechode pečeňou na metabolity s nízkou glukokortikosteroidovou aktivitou. Glukokortikosteroidová aktivita hlavných metabolitov, 6β-hydroxy-budezonidu a 16α-hydroxy-prednizolónu, je menej ako 1 % aktivity budezonidu.

Glykopyrónium

Na základe literatúry a štúdie na ľudských hepatocytoch in vitro metabolizmus zohráva menej významnú úlohu v celkovej eliminácii glykopyrónia. Zistilo sa, že CYP2D6 je prevládajúci enzým zapojený do metabolizmu glykopyrónia.

Formoterol

Primárny metabolizmus formoterolu je prostredníctvom priamej glukuronidácie a O-demetylácie nasledovanej konjugáciou na neaktívne metabolity. Sekundárne metabolické dráhy zahŕňajú deformyláciu a sulfátovú konjugáciu. CYP2D6 a CYP2C boli identifikované ako primárne zodpovedné za O-demetyláciu.

Eliminácia

Budezonid

Budezonid sa eliminuje prostredníctvom metabolizmu katalyzovaného najmä enzýmom CYP3A4. Metabolity budezonidu sa vylučujú močom ako také alebo v konjugovanej forme. V moči boli zachytené iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Efektívny polčas budezonidu, stanovený pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy, bol približne 5,2 hodín.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní dávky 0,2 mg rádioaktívne značeného glykopyrónia sa 85 % dávky zachytilo v moči v priebehu 48 hodín po podaní dávky a určitá časť rádioaktivity sa zachytila tiež v žlči. Efektívny polčas glykopyrónia, stanovený pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy, bol približne 12 hodín.

Formoterol

Exkrécia formoterolu sa skúmala u šiestich zdravých osôb po súbežnom podaní rádioaktívne značeného formoterolu perorálnou a intravenóznou cestou. V tejto štúdii sa 62 % rádioaktívne značeného formoterolu vylúčilo v moči, zatiaľ čo 24 % sa vylúčilo v stolici. Efektívny polčas formoterolu, stanovený pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy, bol približne 11 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, rasa/etnická príslušnosť a telesná hmotnosť

Na základe vplyvu veku, pohlavia alebo telesnej hmotnosti na farmakokinetické parametre budezonidu, glykopyrónia a formoterolu nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Medzi zdravými osobami japonského, čínskeho a západného etnika sa pre žiadne z liečiv nepozorovali žiadne významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC). K dispozícii nie sú dostatočné farmakokinetické údaje u iných etník alebo rás.

Porucha funkcie pečene

Nevykonali sa žiadne farmakokinetické štúdie s týmto liekom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže sa však budezonid aj formoterol eliminujú predovšetkým hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu. Glykopyrónium sa zo systémovej cirkulácie odstraňuje predovšetkým renálnou exkréciou a preto sa neočakáva, že porucha funkcie pečene bude ovplyvňovať systémovú expozíciu.

Porucha funkcie obličiek

Nevykonali sa žiadne štúdie na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku budezonidu, glykopyrónia a formoterolu.

Expozícia budezonidu, glykopyróniu a formoterolu u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (východisková odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, eGFR, 40–221 ml/min) sa skúmala u obmedzeného počtu pacientov s astmou v rámci populačnej farmakokinetickej štúdie. Expozícia budezonidu, glykopyróniu a formoterolu nebola ovplyvnená funkciou obličiek, avšak výsledky treba interpretovať opatrne vzhľadom na malú veľkosť vzorky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

S kombináciou budezonidu, glykopyrónia a formoterolu sa nevykonali žiadne štúdie týkajúce sa genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že glukokortikosteroidy, ako napríklad budezonid, indukujú malformácie (rázštep podnebia, skeletálne malformácie). Tieto experimentálne výsledky u zvierat však nie sú pri odporúčaných dávkach pre ľudí relevantné (pozri časť 4.6). Budezonid nepreukázal žiadny tumorigénny potenciál u myší. U potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt hepatocelulárnych nádorov, čo je považované za skupinový účinok u potkanov po dlhodobej expozícii kortikosteroidom.

Reprodukčné štúdie na zvieratách s formoterolom preukázali mierne zníženú fertilitu u samcov potkana pri vysokých systémových expozíciách a straty pri implantácii rovnako ako aj znížené skoré postnatálne prežívanie a pôrodnú hmotnosť pri značne vyšších systémových expozíciách ako sú expozície dosahované pri klinickom použití. U potkanov a myší liečených formoterolom sa pozorovalo mierne zvýšenie výskytu leiomyómov maternice; tento účinok sa považuje za skupinový účinok u hlodavcov po dlhodobej expozícii vysokým dávkam β₂-adrenergických agonistov.

Reprodukčné štúdie na zvieratách s glykopyróniom preukázali zníženú hmotnosť plodov u potkanov a králikov a nízky prírastok telesnej hmotnosti u mláďat potkanov pri značne vyšších systémových expozíciách ako sú expozície dosahované pri klinickom použití. U potkanov a myší sa nepozoroval žiadny dôkaz karcinogenity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

norflurán

1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín

chlorid vápenatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Spotrebujte do 3 mesiacov od otvorenia váčika.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte. Uchovávajte na suchom mieste.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Riltrava Aerosphere je tlakový inhalátor s odmeranou dávkou, ktorý sa skladá z potiahnutého hliníkového tlakového obalu, žltého plastového dávkovača a náustku s pripevneným sivým plastovým krytom a indikátora dávky. Každý inhalátor je individuálne zabalený vo váčiku z laminátovej fólie obsahujúcom vrecko s vysúšadlom a je balený v škatuli.

Veľkosť balenia po 1 tlakovom obale so 120 inhalačnými dávkami.

Viacnásobné balenia s 360 (3 tlakové obaly, každý so 120) inhalačnými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Tlakový obal sa nesmie poškodzovať, prepichovať ani spáliť, aj napriek tomu, že sa zdá byť prázdny.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1604/003 120 dávok

EU/1/21/1604/004 360 dávok (3 balenia so 120 dávkami)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. január 2022

Dátum predĺženia:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu