BERODUAL N - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

BERODUAL N

21 ^g+50 ^g/1 dávka

inhalačný roztok v tlakovom obale

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá odmerná dávka (vstrek) obsahuje 21 mikrogramov ipratropiumbromidu (čo zodpovedá 20 mikrogramom ipratropii bromidum anhydricum) a 50 mikrogramov fenoteroliumhy­drobromidu.

Pomocná látka so známym účinkom: 1 odmerná dávka (inhalácia) obsahuje až 13,313 mg etanolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný roztok v tlakovom obale.

Roztok je číra bezfarebná až bledožltá alebo bledohnedá kvapalina bez viditeľných častíc.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikácie

BERODUAL N je bronchodilatancium na prevenciu a liečbu príznakov chronického obštrukčného ochorenia pľúc s reverzibilným obmedzením prietoku vzduchu v dýchacích cestách, ako je bronchiálna astma a najmä chronická bronchitída s emfyzémom alebo bez neho. Sprievodnú protizápalovú liečbu treba zvážiť u pacientov s bronchiálnou astmou a steroid-dependentnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovanie sa má upraviť podľa individuálnych požiadaviek. U dospelých a detí > 6 rokov sa odporúča nasledujúce dávkovanie:

Vo väčšine prípadov postačujú na rýchle zmiernenie príznakov 2 inhalácie. V ťažších prípadoch, ak sa dýchanie viditeľne nezlepšilo do 5 minút, možno podať ďalšie dve inhalácie.

Ak záchvat neustúpi po 4 dávkach, možno podať ďalšie dávky. Odporúča sa, aby pacient v týchto prípadoch ihneď vyhľadal lekára alebo najbližšiu nemocnicu.

(pri astme sa má BERODUAL N použiť iba ako záchranná liečba)

1 až 2 inhalácie pri každom podaní maximálne do 8 inhalácií denne (priemerne 1 až 2 inhalácie 3-krát denne).

U detí sa BERODUAL N môže používať len na radu lekára a pod dohľadom dospelého.

Pacientov treba poučiť o správnom používaní odmerného aerosólu na zaistenie úspešnej liečby (pozri Spôsob podávania).

Spôsob podávania

Pred prvým použitím odmerného aerosólu sa treba riadiť nasledujúcim postupom:

Snímte ochranný kryt a dvakrát stlačte ventil.

Pred každým použitím odmerného aerosólu treba dodržať tieto pravidlá:

• 1. Dajte dolu ochranný kryt. Ak sa inhalátor nepoužíval 3 a viac dní, treba jedenkrát stlačiť ventil.

• 2. Zhlboka vydýchnite.

• 3. Držte inhalátor tak, ako ukazuje obr. 1, a perami pevne zovrite náustok. Dno nádobky a šípka smerujú nahor.

  (Obr. 1)

  
  

• 4. Čo najhlbšie pomaly vdýchnite a súbežne silno stlačte dno nádobky, čím sa uvoľní jedna odmeraná dávka. Zadržte dych na niekoľko sekúnd, potom vyberte náustok z úst a vydýchnite. Rovnako sa má postupovať pri druhej inhalácii.

• 5. Po použití nasaďte späť ochranný kryt.

Nádobka nie je priehľadná. Preto nie je možné vidieť, kedy je prázdna. Plná má obsahovať 200 dávok. Aj v prípade, že sa využili všetky dávky, môže sa zdať, že tlaková nádobka obsahuje ešte malé množstvo tekutiny. Treba však použiť nový inhalačný roztok, pretože zostatok nie je dostatočný na ďalšiu dávku.

Množstvo lieku v nádobke sa dá zistiť takto:

Potrasením nádobky zistíte, či v nej ešte nie je zvyšná kvapalina. Alebo odstráňte z nádobky plastový náustok a vložte ju do nádoby s vodou. Obsah aerosólovej nádobky možno odhadnúť podľa jej polohy vo vode (obr. 2).

prázdna

(Obr. 2)

Inhalátor čistite najmenej jedenkrát týždenne. Je dôležité udržiavať náustok inhalátora v čistote, aby sa predišlo hromadeniu liečiva a upchatiu spreja. Pri čistení najprv odstráňte kryt a nádobku z inhalátora. Premývajte teplou vodou, pokým sú viditeľné usadeniny liečiva a/alebo nečistoty.

Po čistení inhalátor vytraste a nechajte ho voľne uschnúť bez použitia akéhokoľvek ohrievača. Keď je náustok suchý, vráťte späť nádobku a kryt.

Upozornenie:

Plastový náustok je špeciálne vyvinutý na používanie BERODUALU N tak, aby sa vždy zaručilo podanie správneho množstva lieku. Náustok sa nikdy nesmie použiť s iným inhalačným roztokom a ani BERODUAL N sa nesmie použiť s iným náustkom, len s tým, ktorý je priložený v balení s liekom.

Nádobka je pod tlakom a v žiadnom prípade sa nesmie otvárať násilím ani vystavovať teplotám vyšším ako 50 °C.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ipratropiumbromid, fenoteroliumhy­drobromid, atropín a podobné látky alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou a tachyarytmiou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť

Po podaní BERODUALU N sa môžu vyskytnúť okamžité reakcie z precitlivenosti, čoho dôkazom sú zriedkavé prípady žihľavky, angioedému, vyrážky, bronchospazmu, orofaryngeálneho edému a anafylaxie.

Paradoxný bronchospazmus

Tak ako pri iných inhalačných liekoch, aj používanie BERODUALU N môže mať za následok paradoxný bronchospazmus, ktorý môže byť život ohrozujúci. Ak sa paradoxný bronchospazmus vyskytne, používanie BERODUALU N treba okamžite ukončiť a nahradiť ho alternatívnou liečbou.

Očné komplikácie

BERODUAL N sa má užívať opatrne u pacientov s predispozíciou na glaukóm s úzkym uhlom.

Keď sa aerosólový ipratropiumbromid buď sám, alebo v kombinácii s adrenergickým beta2-agonistom náhodne dostal do očí, vyskytlo sa niekoľko prípadov očných komplikácií (mydriáza, zvýšený vnútroočný tlak, glaukóm s úzkym uhlom, bolesť oka).

Bolesť oka alebo nepríjemný pocit v oku, neostré videnie, videnie svetelných kruhov okolo svetelných zdrojov alebo videnie farebných obrazcov spolu s červenými očami v dôsledku prekrvenia spojoviek a opuchu rohoviek môžu byť príznakom akútneho glaukómu s úzkym uhlom. Ak sa vyskytnú niektoré z týchto príznakov, treba začať liečbu miotickými očnými instiláciami a ihneď treba vyhľadať odbornú lekársku pomoc.

Preto pacientov treba inštruovať o správnom podávaní inhalačného roztoku BERODUAL N. Treba dbať na to, aby sa liek nedostal do očí.

Systémové účinky

• V nasledujúcich prípadoch sa BERODUAL N môže použiť len po starostlivom vyhodnotení rizika a prínosu, najmä keď sa majú užívať dávky vyššie, ako sú odporúčané: nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, nedávny infarkt myokardu, závažné organické srdcové alebo cievne choroby, hypertyreóza, feochromocytóm alebo už existujúca obštrukcia výtokových močových ciest (napr. hyperplázia prostaty, obštrukcia hrdla mechúra).

Srdcovocievne účinky

Pri podávaní sympatomimetík vrátane lieku BERODUAL N sa môžu pozorovať kardiovaskulárne poruchy. Na základe postmarketingových údajov a z publikovanej literatúry bol dokázaný iba zriedkavý výskyt ischémie myokardu v spojitosti s beta-agonistami. Pacienti užívajúci BERODUAL N, ktorí majú predispozíciu na závažné srdcové ochorenia (napr. ischemická choroba srdca, arytmia alebo závažné srdcové zlyhanie), majú byť upozornení na potrebu vyhľadať lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesť v oblasti hrudníka, resp. iné príznaky nasvedčujúce zhoršovaniu ochorenia srdca. Pozornosť treba venovať predovšetkým zhodnoteniu príznakov, akými sú dýchavičnosť alebo bolesť v oblasti hrudníka, pretože tieto príznaky indikujú respiračné alebo srdcové poruchy.

Hypokaliémia

Liečba beta2-agonistom môže zapríčiniť vážnu hypokaliémiu (pozri aj časť 4.9).

Poruchy gastrointestinálnej motility

U pacientov s cystickou fibrózou sa môžu častejšie vyskytovať poruchy gastrointestinálnej motility.

Dyspnoe

• V prípade akútneho náhleho zhoršenia dyspnoe (ťažkosti s dýchaním) treba okamžite vyhľadať lekársku pomoc.

• Pri liečbe pacientov s bronchiálnou astmou sa má BERODUAL N používať iba v prípade potreby. U pacientov s miernou CHOCHP sa má pred pravidelným podávaním uprednostniť liečba podľa potreby (symptomaticky orientovaná).
• Ako prídavný liek alebo na zvýšenie protizápalovej liečby na kontrolu zápalu dýchacích ciest a prevenciu zhoršenia kontroly choroby je dlhodobejšie užívanie vhodné zvážiť u pacientov s bronchiálnou astmou a steroid-dependentnou CHOCHP.

Pravidelné užívanie väčšieho množstva liekov s obsahom beta2-agonistu na kontrolu príznakov bronchiálnej obštrukcie, ako je BERODUAL N, môže zhoršiť kontrolu choroby. Ak sa bronchiálna obštrukcia zhorší, je riskantné jednoducho zvýšiť príjem liekov obsahujúcich beta2-agonistu, ako je BERODUAL N, nad odporúčanú dávku na dlhšie časové obdobie. V tejto situácii sa má prehodnotiť pacientov terapeutický plán a najmä primeranosť protizápalovej liečby inhalačnými kortikosteroidmi, aby sa predišlo možnému život ohrozujúcemu zhoršeniu kontroly choroby.

Ďalšie sympatomimetické bronchodilatanciá sa môžu užívať súbežne s BERODUALOM N len pod lekárskym dozorom (pozri časť 4.5).

Varovanie pred dopingom Použitie lieku BERODUAL N môže viesť k pozitívnym výsledkom pri testoch neklinického používania fenoteroliumhy­drobromidu, napr. v kontexte zvyšovania výkonu športovcov (doping).

4.5 Liekové a iné interakcie

Dlhodobé spoločné podávanie BERODUALU N s inými anticholinergikami sa zatiaľ neskúmalo. Z tohto dôvodu sa dlhodobé podávanie BERODUALU N s inými anticholinergikami neodporúča.

Ďalšie beta-adrenergiká, anticholinergiká a xantínové deriváty (ako teofylín) môžu zväčšiť bronchodilatačný účinok. Súbežné podávanie iných betamimetík, systémovo dostupných anticholinergík a xantínových derivátov (napr. teofylínu) môže zosilniť nežiaduce reakcie.

Súbežné podávanie betablokátorov môže viesť k potenciálne závažnej redukcii bronchodilatácie.

Beta2-agonistom navodená hypokaliémia sa pri sprievodnej liečbe xantínovými derivátmi, kortikosteroidmi a diuretikami môže zvýšiť. To sa musí vziať do úvahy najmä u pacientov s ťažkou obštrukciou dýchacích ciest. U pacientov užívajúcich digoxín môže hypokaliémia vyústiť do zvýšenej náchylnosti na arytmiu. Navyše, hypoxia môže zhoršiť účinky hypokaliémie na srdcový rytmus. Odporúča sa v každom prípade monitorovať hladiny sérového draslíka.

Lieky obsahujúce beta2-agonisty sa pacientom liečeným inhibítormi monoaminooxidázy alebo tricyklickými antidepresívami musia podávať opatrne, pretože účinok beta-adrenergických agonistov sa môže zvýšiť.

Inhalácia halogénových hydrokarbónových anestetík, ako sú halotan, trichlóretylén a enflurán, môže zvýšiť citlivosť na kardiovaskulárne účinky beta-agonistov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Predklinické údaje spolu s dostupnými skúsenosťami u ľudí nepriniesli žiadny dôkaz o škodlivých účinkoch fenoteroliumhy­drobromidu alebo ipratropiumbromidu v tehotenstve. Napriek tomu je potrebná zvyčajná opatrnosť vzťahujúca sa na užívanie liekov počas tehotenstva, najmä v prvom trimestri.

Má sa zvážiť potenciál fenoteroliumhy­drobromidu inhibovať kontrakcie maternice.

Užívanie B-2 sympatomimetík na konci tehotenstva alebo vo vysokých dávkach môže mať negatívny vplyv na novorodenca (tremor, tachykardia, výkyvy krvnej glukózy, hypokalémia).

Laktácia

Predklinické štúdie ukázali, že fenoteroliumhy­drobromid sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa ipratropiumbromid vylučuje do materského mlieka. Ale je nepravdepodobné, že by dieťa dostalo ipratropiumbromid v účinnom množstve, najmä ak sa používa vo forme aerosólu. BERODUAL N sa však má dojčiacim ženám podávať opatrne.

Fertilita

Klinické údaje o fertilite nie sú pre kombináciu ipratropiumbromidu a fenoteroliumhy­drobromidu ani pre žiadnu z týchto účinných zložiek lieku dostupné. Predklinické štúdie, vykonané s jednotlivými zložkami ipratropiumbromidom a fenoteroliumhy­drobromidom, neukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť, že počas liečby liekom BERODUAL N môžu pocítiť nežiaduce účinky, ako sú závrat, poruchy akomodácie, mydriáza a zastreté videnie. Preto je pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov potrebná zvýšená opatrnosť. Ak pacient pocíti niektorý z vyššie uvedených nežiaducich účinkov, má sa vyhnúť potenciálne nebezpečným činnostiam, ako sú vedenie vozidla alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Mnohé z uvedených nežiaducich účinkov možno pripísať anticholinergickým a beta-adrenergickým vlastnostiam lieku BERODUAL N. Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, aj pri liečbe BERODUALOM N môže dôjsť k prejavom lokálneho podráždenia. Nežiaduce účinky boli získané z klinických štúdií a na základe skúseností po uvedení lieku na trh.

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách patrili kašeľ, sucho v ústach, bolesť hlavy, tremor, faryngitída, nauzea, závrat, dysfónia, tachykardia, palpitácie, vracanie, zvýšený systolický krvný tlak a nervozita.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je usporiadaná nasledovne: časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému

Poruchy metabolizmu a výživy

Poruchy nervového systému

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: myalgia, svalový kŕč, svalová slabosť

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé: zadržiavanie moču

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté: zvýšenie systolického krvného tlaku

Zriedkavé: zníženie diastolického krvného tlaku

*Nežiaduce účinky neboli pozorované v žiadnej klinickej štúdii s liekom BERUDUAL N. Odhad sa zakladá na hornej hranici jeho 95 % konfidenčného intervalu, vypočítaného z celkového počtu liečených pacientov podľa smernice EÚ o SPC (3/4968 = 0,00060, čo sa vzťahuje na „zriedkavé“).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predpokladá sa, že účinky predávkovania sa vzťahujú skôr na fenoteroliumhy­drobromid.

Očakávané príznaky predávkovania sú ako pri zvýšenej beta-adrenergickej stimulácii, k najbežnejším patrí tachykardia, palpitácie, tras, hypertenzia, hypotenzia, zvýšenie pulzového tlaku, anginózna bolesť, arytmie a návaly horúčavy do tváre. Bola zistená metabolická acidóza a hypokaliémia, ak sa fenoteroliumhy­drobromid podával vo vyšších dávkach, ako sú odporúčané dávky pre schválené indikácie BERODUALU N.

Očakávané príznaky predávkovania s ipratropium­bromidom (ako sú sucho v ústach, poruchy akomodácie očí) sú mierne, pretože systémová dostupnosť inhalovaného ipratropia je veľmi nízka.

Liečba

Liečba BERODUALOM N sa má prerušiť. Treba uvažovať o monitorovaní acidobázy a elektrolytov. Podávanie sedatív, trankvilizérov, v ťažkých prípadoch intenzívna terapia.

Blokátory beta-receptorov, najmä beta1-selektívne, sú vhodné ako špecifické antidotá, treba však myslieť na možné zvýšenie bronchiálnej obštrukcie a u pacientov trpiacich na bronchiálnu astmu alebo CHOCHP sa musí dávka určiť starostlivo pre riziko vzniku ťažkého bronchospazmu, ktorý môže byť smrteľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiastmatiká, anticholinergiká

ATC kód: R03BB01

BERODUAL N obsahuje dve účinné bronchodilatačné zložky: ipratropiumbromid, prejavujúci anticholinergický účinok, a fenoteroliumhy­drobromid – beta-agonista.

Ipratropiumbromid je kvartérna amóniová zlúčenina s anticholiner­gickými (parasympatoly­tickými) vlastnosťami. V predklinických štúdiách inhibuje vagom sprostredkované reflexy antagonizovaním pôsobenia acetylcholínu, mediátora uvoľňovaného z nervus vagus. Anticholinergiká zabraňujú zvýšeniu vnútrobunkovej koncentrácie Ca⁺⁺ spôsobenej interakciou acetylcholínu s muskarínovým receptorom na bronchiálnom hladkom svale. Uvoľnenie Ca⁺⁺ je sprostredkované systémom druhého messengera, skladajúceho sa z IP3 (inozitoltrifostát) a DAG (diacylglycerol).

Bronchodilatácia nasledujúca po inhalácii ipratropiumbromidu je primárne lokálny, miestne špecifický, nie systémový účinok.

Predklinicky a klinicky sa nedokázal žiadny škodlivý účinok ipratropiumbromidu na sekréciu mukózy dýchacích ciest, mukociliárny klírens alebo výmenu plynov.

Fenoteroliumhy­drobromid je priamo účinkujúci sympatomimetický činiteľ, v terapeutických dávkach selektívne stimulujúci beta2-receptory. K stimulácii beta1-receptorov dochádza až pri vyšších dávkach. Obsadenie beta2-receptorov aktivizuje adenylátovú cyklázu prostredníctvom stimulačného proteínu GS. Zvýšenie cyklického AMP aktivizuje proteínovú kinázu A, ktorá potom fosforyluje cieľové proteíny v bunkách hladkého svalstva. Toto následne vedie k fosforylácii myozínovej kinázy, inhibícii hydrolýzy fosfoinozitidu a otvoreniu vysoko vodivých kalciom aktivovaných draslíkových kanálov.

Fenoteroliumhy­drobromid uvoľňuje hladké svalstvo bronchov a ciev a chráni pred bronchokonstrik­čnými stimulmi, ako sú histamín, metacholín, studený vzduch a alergén (skorá reakcia). Po akútnom podaní sa inhibuje uvoľnenie bronchokonstrik­čných a zápalových mediátorov z buniek. Po podaní vyšších dávok fenoterolu (0,6 mg) sa zvýšil mukociliárny klírens.

Vyššie plazmatické koncentrácie, ktoré sa častejšie dosahujú pri perorálnom alebo intravenóznom podaní, inhibujú motilitu maternice. Pri vyšších dávkach sa takisto pozorovali metabolické účinky: lipolýza, glykogenolýza, hyperglykémia a hypokaliémia, ktorú zapríčiňuje zvýšená absorpcia K⁺ do kostrového svalstva. Beta-adrenergické účinky na srdce, ako je zrýchlenie pulzu a sťahy, sú zapríčinené pôsobením fenoterolu na cievy, stimuláciou srdcových beta2-receptorov a pri dávkach vyšších, ako sú terapeutické, stimuláciou beta1-receptora. Ako aj pri iných beta-adrenergických činiteľoch, hlásené sú predĺženia QTc intervalu. Pri fenoteroliumhy­drobromide, inhalačnom aerosóle, predĺženia QTc intervalu boli samostatné a boli pozorované pri dávkach vyšších, ako sú odporúčané. Systémová expozícia po podaní pomocou nebulizátora (roztok na inhaláciu) však môže byť vyššia než po podaní odporúčaných dávok inhalačného aerosólu. Klinický význam tohto javu nie je stanovený. Častejšie pozorovaným účinkom beta-agonistu je tras. Na rozdiel od účinkov na bronchiálne hladké svalstvo systémové účinky beta-agonistu na kostrové svalstvo sú predmetom vývoja tolerancie.

Súbežné použitie týchto dvoch účinných zložiek rozširuje priedušky pôsobením na rozličné farmakologicky zasiahnuteľné miesta. Dve účinné zložky sa potom pri spazmolytickom pôsobení na bronchiálne svalstvo vzájomne dopĺňajú a umožňujú široké terapeutické využitie pri bronchopulmonálnych ochoreniach spojených s konstrikciou respiračného traktu. Navyše na dosiahnutie želaného účinku je potrebná len veľmi nízka dávka beta-adrenergickej zložky, čo umožňuje individuálne dávkovanie pre každého pacienta s minimom nežiaducich účinkov.

Klinická bezpečnosť a účinnosť

U pacientov s astmou a CHOCHP sa BERODUAL N ukázal účinnejší ako dvojitá dávka fenoteroliumhy­drobromidu podaná bez ipratropiumbromidu. Dve štúdie (jedna s astmatickými pacientami, jedna s pacientami s CHOCHP) preukázali, že BERODUAL N je rovnako účinný ako dvojitá dávka fenoteroliumhy­drobromidu podaná bez ipratropiumbromidu, ale v štúdiách odpovedí na opakované podávanie bol lepšie tolerovaný.

Pri akútnej bronchokonstrikcii je BERODUAL N účinný krátko po podaní, a preto je tiež vhodný na liečbu akútnych záchvatov bronchospazmu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Terapeutický účinok kombinácie ipratropiumbromidu a fenoteroliumhy­drobromidu je spôsobený lokálnym pôsobením na dýchacie cesty. Farmakodynamika bronchodilatácie sa preto nevzťahuje na farmakokinetiku účinných zložiek lieku.

Po inhalácii sa 10 – 39 % dávky všeobecne ukladá do pľúc v závislosti od liekovej formy, inhalačnej techniky a pomôcky, kým zvyšok podanej dávky zostáva v náustku, ústach a v hornej časti dýchacej sústavy (orofarynx). Po použití odmerného aerosólu s hnacím plynom HFA 134a sa ukladajú v dýchacích cestách podobné množstvá dávky. Časť dávky uložená v pľúcach sa rýchlo dostáva do obehu (v priebehu minút). Podiel liečiva uloženého v orofaryngu sa pomaly prehĺta a postupuje do tráviaceho traktu. Preto je systémová expozícia funkciou perorálnej a pľúcnej biologickej dostupnosti.

Nie sú dôkazy, že farmakokinetika oboch liečiv podaných súčasne je iná ako pri podaní jednotlivých liečiv samostatne.

Fenoteroliumhy­drobromid

Prehltnutá časť sa väčšinou metabolizuje na sulfátové zlúčeniny. Absolútna biodostupnosť po perorálnom podaní je nízka (približne 1,5 %).

Po intravenóznom podaní sa v 24-hodinovej vzorke moču našlo 15 % podaného voľného fenoterolu a 27 % konjugovaného fenoterolu. Po inhalácii lieku Berodual N sa približne 1 % inhalovanej dávky nachádza v 24-hodinovom moči ako voľný fenoterol. Podľa týchto údajov je celková systémová biologická dostupnosť inhalovaných dávok fenoteroliumhy­drobromidu odhadovaná na 7 %.

Kinetické parametre opisujúce rozloženie fenoterolu boli vypočítané z plazmatických koncentrácií po i. v. podaní. Profily časov plazmatickej koncentrácie po intravenóznom podaní sa dajú opísať trojkompartmentovým modelom, kde koncový polčas je približne 3 hodiny. V tomto 3-kompartmentovom modeli je zdanlivý distribučný objem fenoterolu v stabilizovanom stave (Vdss) približne 189 l (~ 2,7 l/kg).

Približne 40 % liečiva sa viaže na plazmatické bielkoviny. Predklinické štúdie s potkanmi ukázali, že fenoterol a jeho metabolity neprestupujú cez hematoencefalickú bariéru. Celkový klírens fenoterolu je 1,8 l/min a renálny klírens je 0,27 l/min.

• V štúdii vylučovania v rovnovážnom stave bola kumulovaná renálna exkrécia (2 dni) rádioaktivity spájanej s liečivom (vrátane materskej látky a všetkých metabolitov) 65 % dávky po intravenóznom podaní a celková rádioaktivita vylúčená stolicou 14,8 % z dávky. Po perorálnom podaní bola celková izotopom značená látka v moči počas 48 hodín približne 39 % dávky a celková rádioaktivita vylúčená stolicou bola 40,2 % dávky.

Ipratropiumbromid

Kumulatívna renálna exkrécia (0 – 24 hod.) ipratropia (materská látka) sa odhaduje na 46 % intravenózne podanej dávky, menej ako 1 % perorálnej dávky a približne 3 – 13 % dávky inhalovanej pomocou perorálneho aerosólu BERODUAL N. Podľa týchto údajov sa celková systémová biologická dostupnosť perorálnych dávok ipratropiumbromidu odhaduje na 2 % a inhalovaného na 7 – 28 %. Berúc toto do úvahy, prehltnuté časti dávky ipratropiumbromidu neprispievajú významne k systémovej expozícii.

Kinetické parametre opisujúce rozloženie ipratropia boli vypočítané z plazmatických koncentrácií po i. v. podaní. Bol pozorovaný rýchly dvojfázový pokles plazmatických koncentrácií. Zdanlivý distribučný objem v stabilizovanom stave (Vdss) je približne 176 l (« 2,4 l/kg). Liečivo sa minimálne (menej ako 20 %) viaže na plazmatické bielkoviny. Predklinické štúdie na potkanoch a psoch ukázali, že kvartérny amín ipratropium neprestupuje hematoencefalickou bariérou.

Polčas koncovej vylučovacej fázy je približne 1,6 hodiny. Celkový klírens ipratropia je 2,3 l/min a renálny klírens je 0,9 l/min. Po intravenóznom podaní sa približne 60 % dávky metabolizuje oxidáciou najmä v pečeni.

• V štúdii vylučovania v rovnovážnom stave bola kumulovaná renálna exkrécia (6 dní) s liečivom súvisiacej rádioaktivity (vrátane materskej látky a všetkých metabolitov) 72,1 % po intravenóznom podaní, 9,3 % po perorálnom podaní a 3,2 % po inhalácii. Celková rádioaktivita vylúčená stolicou bola po intravenóznom podaní 6,3 %, 88,5 % po perorálnom podaní a 69,4 % po inhalácii. Hlavná cesta vylučovania izotopom značenej látky po intravenóznom podaní je obličkami. Vylučovací polčas izotopom značenej látky (materská látka a metabolity) je 3,6 hodín. Väzba hlavných metabolitov v moči na muskarínové receptory je zanedbateľná a metabolity možno považovať za neúčinné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách toxicity jedinej dávky s kombináciou ipratropiumbromid a fenoteroliumhy­drobromid v pomere 1 : 2,5 (ipratropiumbromid : fenoteroliumhy­drobromidu) pri myšiach a potkanoch po perorálnom, intravenóznom a inhalačnom podaní odhalili nízku hladinu akútnej toxicity. Pri porovnaní jednotlivých zložiek sa hodnoty LD50 kombinácie pripísali viac zložke ipratropiumbromidu než fenoteroliumhy­drobromidu bez náznaku potenciácie.

Po inhalačnom podaní kombinácie ipratropiumbromidu a fenoteroliumhy­drobromidu potkanom a králikom sa neobjavili žiadne teratogénne účinky. Takisto sa neobjavili žiadne teratogénne účinky po podaní ipratropiumbromidu a po inhalačnom podaní fenoteroliumhy­drobromidu. Po perorálnom podávaní dávok > 25 mg/kg/deň (králiky) a > 38,5 mg/kg/deň (myši) indukoval fenoteroliumhy­drobromid zvýšenie výskytu malformácií.

Pozorované malformácie sú považované za efekt triedy beta-agonistov. Pri perorálnych dávkach ipratropiumbromidu do 90 mg/kg/deň a fenoteroliumhy­drobromidu do 40 mg/kg/deň nedošlo k zhoršeniu fertility potkanov.

Štúdie zamerané na genotoxicitu kombinácie neboli vykonané. V skúškach in vitro a in vivo sa však ukázalo, že ani fenoteroliumhy­drobromid, ani ipratropiumbromid nemá mutagénny potenciál.

Štúdie karcinogenity neboli s kombináciou vykonané. V dlhodobých štúdiách na myšiach a potkanoch neboli preukázané tumorigénne a karcinogénne účinky ipratropiumbromidu.

S fenoterolium­hydrobromidom boli vykonané štúdie karcinogenity po perorálnom (myši 18 mesiacov, potkany 24 mesiacov) a inhalačnom podaní (potkany 24 mesiacov). Po perorálnom podávaní dávok 25 mg/kg/deň sa objavil zvýšený výskyt leiomyómu maternice s variabilnou mitotickou aktivitou pri myšiach a mezovariálneho leiomyómu pri potkanoch. Tieto nálezy sa môžu považovať za účinok v dôsledku lokálneho vplyvu beta-adrenergických látok na bunky hladkého svalstva maternice myší a potkanov. S ohľadom na súčasnú úroveň poznania sa tieto výsledky nedajú uplatniť u ľudí. Všetky ostatné zistené neoplazmy boli považované za bežné typy novotvarov spontánne vznikajúcich v týchto kmeňoch a nepreukázali biologickú súvislosť zvýšenia výskytu vo vzťahu k liečbe fenoteroliumhy­drobromidom.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Norflurán, bezvodá kyselina citrónová, čistená voda, bezvodý etanol.

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Chráňte pred priamym slnečným svetlom, vysokou teplotou a mrazom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kovová nádobka s dávkovacím ventilom, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa. Veľkosť balenia: 10 ml/200 dávok

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.    DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8.    REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0121/83-C/S

9.    DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:13­.05.1983

Dátum posledneho predĺženia registrácie: 26.04.2007