Rispen 2 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Rispen 1

Rispen 2

Rispen 3

Rispen 4

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rispen 1: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 1 mg rizperidónu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 61,25 mg v jednej filmom obalenej tablete.

Rispen 2: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2 mg rizperidónu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 122,50 mg v jednej tablete.

Rispen 3: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 3 mg rizperidónu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 183,75 mg v jednej tablete.

Rispen 4: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 4 mg rizperidónu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 245,00 mg v jednej filmom obalenej tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Rispen 1: biele okrúhle konvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Rispen 2: svetloružové okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom 8 mm.

Rispen 3: žlté okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom 9 mm.

Rispen 4: svetlozelené okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Rispen je indikovaný na liečbu schizofrénie.

Rispen je indikovaný na liečbu stredne závažných až závažných manických epizód spojených s bipolárnymi poruchami.

Rispen je indikovaný na krátkodobú liečbu (do 6 týždňov) pretrvávajúcej agresivity u pacientov so stredne závažnou až závažnou demenciou Alzheimerovho typu, ktorí neodpovedajú na nefarmakologické prístupy a u ktorých existuje riziko sebapoškodenia alebo poškodenia ostatných.

Rispen je indikovaný na krátkodobú symptomatickú liečbu (do 6 týždňov) pretrvávajúcej agresivity pri poruchách správania u detí od 5 rokov a dospievajúcich s podpriemernými mentálnymi schopnosťami alebo mentálnou retardáciou diagnostikovaných podľa kritérií DSM-IV, u ktorých závažnosť agresívneho alebo iného asociálneho správania vyžaduje farmakologickú liečbu.

Farmakologická liečba má byť súčasťou komplexnejšieho liečebného programu, vrátane psychosociálnej a výchovnej intervencie. Odporúča sa, aby bol risperidón predpísaný špecialistom na detskú neurológiu a psychiatrom pre deti a dospievajúcich alebo lekárom, ktorý je dobre oboznámený s liečbou porúch správania u detí a dospievajúcich.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Schizofrénia

Dospelí

Rispen sa môže podávať raz alebo dvakrát denne.

Pacienti majú začať s dávkou 2 mg denne. Túto dávku je možné druhý deň zvýšiť na 4 mg.

Potom môže zostať dávka nezmenená, alebo sa v prípade potreby ďalej upraví. U väčšiny pacientov sú dostačujúce denné dávky 4 až 6 mg. U niektorých pacientov môže byť vhodná pomalšia titračná fáza a nižšia začiatočná a udržiavacia dávka.

Dávky vyššie ako 10 mg/deň nepreukázali vyššiu účinnosť ako dávky nižšie a môžu spôsobovať zvýšený výskyt extrapyramídových symptómov. Bezpečnosť dávok nad 16 mg/deň nebola overovaná, preto sa neodporúčajú.

Starší pacienti

Odporúča sa začiatočná dávka 0,5 mg dvakrát denne. Toto dávkovanie sa môže individuálne upravovať zvyšovaním po 0,5 mg dvakrát denne až po dávku 1 až 2 mg dvakrát denne.

Pediatrická populácia

Rizperidón sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov so schizofréniou kvôli chýbajúcim údajom o účinnosti.

Manické epizódy v bipolárnej mánii

Dospelí

Rispen sa má podávať jedenkrát denne, a to v začiatočnej dávke 2 mg rizperidónu. Ak je potrebná úprava dávky, je možné tak urobiť v intervale nie kratšom ako 24 hodín a s prírastkom dávky 1 mg na deň. Rizperidón sa môže podávať vo flexibilných dávkach v rozmedzí od 1 do 6 mg denne tak, aby bola u každého pacienta optimalizovaná hladina účinnosti a znášanlivosti. Denné dávky risperidónu nad 6 mg neboli u pacientov s manickými epizódami skúšané.

Tak ako pri každej symptomatickej liečbe, ďalšie užívanie Rispenu sa má priebežne vyhodnocovať a upravovať.

Starší pacienti

Odporúča sa denná dávka 0,5 mg dvakrát denne. Túto dávku možno individuálne upravovať o 0,5 mg dvakrát denne na 1 až 2 mg dvakrát denne. Vzhľadom na obmedzené skúsenosti s používaním u starších pacientov je potrebná zvýšená opatrnosť.

Pediatrická populácia

Risperidón sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov s bipolárnou mániou kvôli chýbajúcim údajom o účinnosti.

Pretrvávajúca agresivita u pacientov so stredne závažnou až závažnou demenciou Alzheimerovho typu

Odporúča sa začiatočná dávka 0,25 mg* dvakrát denne. Toto dávkovanie sa môže individuálne upravovať podľa potreby zvyšovaním po 0,25 mg* dvakrát denne, ale nie častejšie ako každý druhý deň. Pre väčšinu pacientov je optimálna dávka 0,5 mg dvakrát denne. Niektorí pacienti však môžu potrebovať dávky okolo 1 mg dvakrát denne.

Rispen sa nemá pacientom s pretrvávajúcou agresivitou pri demencii Alzheimerovho typu podávať dlhšie ako 6 týždňov. Počas liečby sa majú pacienti často a pravidelne kontrolovať a ďalšia liečba sa má prehodnocovať.

Poruchy správania

Pediatrická populácia (vo veku 5 až 18 rokov)

Pacientom s hmotnosťou > 50 kg sa odporúča začiatočná dávka 0,5 mg jedenkrát denne. Toto dávkovanie môže byť v prípade potreby individuálne upravované zvyšovaním o 0,5 mg jedenkrát denne, nie častejšie ako každý druhý deň. Optimálna dávka pre väčšinu pacientov je 1 mg jedenkrát denne. Pre niektorých pacientov môže byť vhodná dávka 0,5 mg jedenkrát denne, zatiaľ čo pre iných 1,5 mg jedenkrát denne.

Pacientom s hmotnosťou < 50 kg sa odporúča začiatočná dávka 0,25 mg* jedenkrát denne. Toto dávkovanie môže byť v prípade potreby individuálne upravované zvyšovaním o 0,25 mg* jedenkrát denne, nie častejšie ako každý druhý deň. Optimálna dávka pre väčšinu pacientov je 0,5 mg jedenkrát denne. Pre niektorých pacientov môže byť vhodná dávka 0,25 mg* jedenkrát denne, zatiaľ čo pre iných 0,75 mg jedenkrát denne.

Tak ako pri každej symptomatickej liečbe, ďalšie užívanie Rispenu sa má priebežne vyhodnocovať a upravovať.

Neodporúča sa podávať Rispen deťom mladším ako 5 rokov, pretože pri tejto poruche nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí mladších ako 5 rokov.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú zníženú schopnosť eliminovať aktívnu antipsychotickú frakciu ako dospelí s normálnou funkciou obličiek. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú zvýšenú plazmatickú koncentráciu voľnej frakcie rizperidónu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene, bez ohľadu na indikáciu, začiatočná a udržiavacia dávka má byť polovičná a titrácia dávky má byť pomalšia.

U tejto skupiny pacientov sa má Rispen podávať opatrne.

Spôsob podania

Rispen je určený na perorálne užívanie. Jedlo neovplyvňuje absorpciu Rispenu.

Ukončenie liečby

Po ukončení liečby sa odporúča postupné vysadzovanie lieku. Po náhlom vysadení vysokých dávok antipsychotických liekov boli veľmi zriedkavo zaznamenané akútne abstinenčné príznaky zahŕňajúce nauzeu, vracanie, potenie a nespavosť (pozri časť 4.8). Môže sa tiež vyskytnúť návrat psychotických príznakov a bolo hlásené objavenie sa mimovoľných pohybov (ako napr. akatízia, dystónia a dyskinéza).

Prechod z iných antipsychotík

Odporúča sa, ak je to z medicínskeho hľadiska vhodné, pri začatí liečby Rispenom predchádzajúcu liečbu postupne vysadzovať. Pri zmene liečby z depotných antipsychotík, ak je to medicínsky vhodné, sa odporúča začať liečbu Rispenom namiesto podania plánovanej injekcie. Potreba pokračovať v súbežnej liečbe antiparkinsonikami sa má opakovane prehodnocovať.

Rispen je dostupný v štyroch rôznych silách 1mg, 2 mg, 3 mg a 4 mg.

Rispen 1mg tablety má deliacu ryhu na rozdelenie tablety na dve rovnaké polovice a umožňuje tak dávkovanie 0,5 mg.

• * Ak je potrebné začať s dávkou 0,25 mg, je nutné použiť iný liek obsahujúci rizperidón a umožňujúci dávkovanie 0,25 mg.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Starší pacienti s demenciou

Zvýšená mortalita u starších pacientov s demenciou

V meta-analýze 17 kontrolovaných štúdií atypických antipsychotík, vrátane rizperidónu, u starších pacientov s demenciou liečených atypickými antipsychotikami bola zvýšená mortalita v porovnaní s placebom. V placebom kontrolovaných štúdiách s orálnym risperidónom u tejto populácie, bola mortalita 4,0 % u pacientov liečených rizperidónom v porovnaní s 3,1 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Pomer pravdepodobnosti (95 % presný interval spoľahlivosti) bol 1,21 (0,7; 2,1). Priemerný vek (rozsah) pacientov, ktorí zomreli bol 86 rokov (v rozsahu 67 – 100). Údaje z dvoch veľkých observačných štúdií preukázali, že starší pacienti s demenciou, ktorí boli liečení klasickými antipsychotikami, majú mierne zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s neliečenými pacientmi. Na spoľahlivý odhad presnej závažnosti rizika nie sú dostatočné údaje a príčina zvýšeného rizika nie je známa. Nie je jasné, do akej miery je zvýšená mortalita, pozorovaná v observačných štúdiách zapríčinená antipsychotikami na jednej strane a charakteristikami pacienta na druhej strane.

Súbežné užívanie s furosemidom

V placebom kontrolovanej štúdiií s rizperidónom u starších pacientov s demenciou bola súčasná liečba furosemidom a rizperidónom spojená s vyššou mortalitou (7,3 %; priemerný vek 89 rokov, v rozsahu 75 – 97) v porovnaní s liečbou pacientov samotným rizperidónom (3,1 %; priemerný vek 84 rokov, v rozsahu 70 – 96) alebo samotným furosemidom (4,1 %; priemerný vek 80 rokov, v rozsahu 67 – 90). Zvýšená mortalita u pacientov liečených súbežne furosemidom a rizperidónom bola pozorovaná v dvoch zo štyroch klinických štúdií. Súbežné užívanie rizperidónu a iných diuretík (najmä tiazidových diuretík užívaných v nízkych dávkach) sa nespájalo s podobnými zisteniami. Nezistili sa žiadne patofyziologické mechanizmy, ktoré by jasne vysvetľovali tento nález a nepozoroval sa žiadny zodpovedajúci mechanizmus vedúci k úmrtiu. Aj napriek tomu je potrebná opatrnosť a pred rozhodnutím, či danú kombináciu alebo súbežnú liečbu inými silnými diuretikami použiť, sa má zvážiť pomer rizika a prínosu. U pacientov liečených inými diuretikami v kombinácii s rizperidónom sa mortalita nezvýšila. Bez ohľadu na liečbu bola celkovým rizikovým faktorom mortality dehydratácia, preto je potrebné jej predísť u starších pacientov s demenciou.

Cerebrovaskulárne nežiaduce účinky (CVAE)

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s demenciou liečených niektorými atypickými antipsychotikami bolo pozorované približne 3-násobné vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov. Spoločné údaje zo šiestich placebom kontrolovaných štúdií s rizperidónom hlavne u starších pacientov (> 65 rokov) s demenciou preukázali, že CVAE (závažné a nezávažné, kombinované) sa vyskytli u 3,3 % (33/1009) pacientov liečených rizperidónom a u 1,2 % (8/712) pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Miera pravdepodobnosti (95 % presný interval spoľahlivosti) bola 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizmus tohto rizika nie je známy. Nemožno vylúčiť zvýšené riziko u iných antipsychotík alebo v inej populácii pacientov. Rizperidón sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi mozgovej príhody.

Riziko CVAE bolo výrazne vyššie u pacientov so zmiešaným alebo vaskulárnym typom demencie v porovnaní s demenciou Alzheimerovho typu. Preto sa pacienti s inými typmi demencie, okrem Alzheimerovej, nemajú liečiť rizperidónom.

Lekárom sa odporúča posúdiť riziko a prínos liečby starších pacientov s demenciou rizperidónom, pričom u jednotlivého pacienta treba brať do úvahy rizikové faktory mozgovej príhody.

Pacienti/ošetrujúci personál majú byť poučení, aby ihneď hlásili príznaky potenciálnych CVAE, ako napríklad náhla slabosť alebo znecitlivenie tváre, rúk alebo nôh a problémy s rečou alebo zrakom. Všetky možnosti liečby, vrátane vysadenia rizperidónu, majú byť bezodkladne zvážené.

Rizperidón sa má používať krátkodobo iba pri liečbe pretrvávajúcich prejavov agresivity u pacientov so stredne závažnou až závažnou demenciou Alzheimerovho typu ako doplnok nefarmakologických prístupov, ktoré mali obmedzený alebo žiadny účinok a keď existuje možné riziko ohrozenia pre nich samotných alebo pre iných.

Pacienti sa majú pravidelne kontrolovať a potreba ďalšej liečby sa má prehodnocovať.

Ortostatická hypotenzia

Vzhľadom na inhibičnú aktivitu rizperidónu na alfa-receptoroch môže nastať (ortostatická) hypotenzia, najmä v začiatočnom období titrovania dávky. V sledovaní po uvedení na trh sa klinicky významná hypotenzia pozorovala pri súbežnom použití rizperidónu a antihypertenzívnej liečby.

Rizperidón sa má podávať s opatrnosťou pacientom s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením (napr. zlyhávanie srdca, infarkt myokardu, poruchy prevodového systému, dehydratácia, hypovolémia alebo cerebrovaskulárne ochorenie) a dávkovanie sa má postupne titrovať podľa odporučenia (pozri časť 4.2). Ak nastane hypotenzia, treba zvážiť zníženie dávky.

Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza

Pri liečbe antipsychotikami, vrátane rizperidónu, boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. Agranulocytóza bola počas sledovania po uvedení na trh hlásená veľmi zriedkavo (< 1/10 000 paci­entov).

Pacientov s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/ne­utropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie liečby rizperidónom pri prvých známkach klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory.

U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo znaky infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo znaky objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 × 109/l) sa má liečba rizperidónom prerušiť a sledovať počet leukocytov až do návratu k fyziologickým hodnotám.

Tardívna dyskinéza/Extra­pyramídové symptómy (TD/EPS)

Lieky s vlastnosťami antagonistov dopamínových receptorov sa spájali so vznikom tardívnej dyskinézy charakterizovanej rytmickými mimovoľnými pohybmi, predovšetkým jazyka a/alebo tváre. Nástup extrapyramídových príznakov je rizikovým faktorom pre tardívnu dyskinézu. Pokiaľ sa objavia známky a symptómy tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť prerušenie podávania všetkých liekov s antipsychotickým účinkom.

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí súbežne užívajú psychostimulanciá (napr. metylfenidát) a rizperidón, pretože sa môžu objaviť extrapyramídové symptómy pri použití jedného alebo oboch liekov. Odporúča sa postupné ukončenie liečby stimulanciami (pozri časť 4.5).

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

Pri liečbe antipsychotikami bol zaznamenaný neuroleptický malígny syndróm, charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou labilitou, poruchami vedomia a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy. Ďalšími príznakmi môže byť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa tieto príznaky vyskytnú, treba ukončiť podávanie všetkých liekov s antipsychotickým účinkom vrátane lieku Rispen.

Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskami

Lekári majú pri predpisovaní antipsychotík, vrátane rizperidónu, posudzovať riziko a prínos u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo s demenciou s Lewyho telieskami. Parkinsonova choroba sa môže užívaním rizperidónu zhoršiť. U oboch skupín môže byť zvýšené riziko neuroleptického malígneho syndrómu alebo zvýšenej citlivosti na antipsychotické lieky; títo pacienti boli vylúčení z klinických štúdií. Táto zvýšená citlivosť sa okrem extrapyramídových symptómov môže prejavovať aj zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nestabilitou s vysokým výskytom pádov.

Hyperglykémia a diabetes mellitus

Počas liečby rizperidónom bola hlásená hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia preexistujúceho diabetu. V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo môže byť predispozičný faktor. Veľmi zriedkavo bola hlásená súvislosť s ketoacidózou a zriedkavo s diabetickou kómou. Odporúča sa vhodné klinické monitorovanie v súlade so zaužívanými smernicami pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek atypickým antipsychotikom, vrátane rizperidónu, sa majú sledovať symptómy hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie regulácie glukózy.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

Pri užívaní rizperidónu bolo hlásenie významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť sa má pravidelne sledovať.

Hyperprolakti­némia

Hyperprolaktinémia je častým nežiaducim účinkom v priebehu liečby rizperidónom. Odporúča sa stanoviť hladinu prolaktínu v plazme u pacientov s preukázanými nežiaducimi účinkami spojenými s prolaktínom (napr. gynekomastia, menštruačné poruchy, anovulácia, poruchy plodnosti, zníženie libida, erektilná dysfunkcia a galaktorea).Štúdie na tkanivových kultúrach naznačujú, že u ľudí môže prolaktín stimulovať rast nádorových buniek v prsníkoch. Napriek tomu, že sa doteraz v klinických a epidemiologických štúdiách nepreukázala žiadna priama súvislosť s podávaním antipsychotík, u pacientov s príslušnou anamnézou, odporúča sa zvýšená opatrnosť. Rizperidón sa má používať opatrne u pacientov s preexistujúcou hyperprolaktinémiou a u pacientov s možnými nádormi súvisiacimi s prolaktínom.

Predĺženie QT intervalu

V sledovaní po uvedení na trh bolo predĺženie QT intervalu hlásené veľmi zriedkavo. Tak ako pri ostatných antipsychotikách, má sa venovať zvýšená pozornosť, keď sa rizperidón predpisuje pacientom s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením, predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze, bradykardiou alebo poruchami elektrolytov (hypokaliémia, hypomagneziémia), pretože to môže zvýšiť riziko arytmogénnych účinkov pri súbežnom užívaní s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.

Záchvaty

Rizperidón sa má podávať s opatrnosťou pacientom s anamnézou epileptických záchvatov alebo inými stavmi, ktoré potenciálne znižujú záchvatový prah.

Priapizmus

Pri liečbe rizperidónom sa môže vyskytnúť priapizmus vzhľadom na jeho účinok na inhibíciu alfa-adrenergných receptorov.

Regulácia telesnej teploty

Liekom s antipsychotickým účinkom sa pripisuje porucha schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Odporúča sa vhodná starostlivosť, ak sa rizperidón predpisuje pacientom, ktorí sa ocitnú v situáciách vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. nadmerné cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežná liečba s anticholinergným účinkom alebo dehydratácia.

Antiemetický účinok

V predklinických štúdiách s rizperidónom bol pozorovaný antiemetický účinok. Ak sa tento účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať znaky a príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako sú črevná nepriechodnosť, Reyeov syndróm alebo mozgový nádor.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú zníženú schopnosť eliminovať aktívnu antipsychotickú frakciu ako dospelí s normálnou funkciou obličiek. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú zvýšenú plazmatickú koncentráciu voľnej frakcie rizperidónu (pozri časť 4.2).

Venózny trombembolizmus (VTE)

V súvislosti s užívaním antipsychotík boli hlásené prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby rizperidónom a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

U pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, vrátane rizperidónu, sa v priebehu operácie katarakty pozoroval peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS- Intraoperative Floppy Iris Syndrome) (pozri časť 4.8). IFIS môže zvýšiť riziko vzniku očných komplikácii v priebehu a po operácii. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby alfa1– blokátorom pred operáciou katarakty nebol stanovený a musí sa porovnať s rizikom ukončenia liečby antipsychotikami.

Pediatrická populácia

Skôr ako sa rizperidón predpíše dieťaťu alebo dospievajúcemu s poruchou správania, musia sa kompletne vyhodnotiť fyzické a sociálne príčiny agresívneho správania ako napríklad bolesť alebo neprimerané požiadavky prostredia.

U tejto populácie sa má starostlivo sledovať sedatívny účinok rizperidónu z dôvodu možných dopadov na schopnosť učenia sa. Zmena času podávania rizperidónu môže zlepšiť vplyv na utlmenie schopnosti detí a dospievajúcich udržať pozornosť.

Rizperidón sa dával do súvislosti so strednými prírastkami telesnej hmotnosti a body mass indexu (BMI). Odporúča sa základné meranie hmotnosti pred začatím liečby a pravidelné sledovanie hmotnosti. Zmeny výšky v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách boli v rámci očakávaných, veku príslušných noriem. Vplyv dlhotrvajúcej liečby rizperidónom na sexuálne dospievanie a rast sa dostatočne neštudoval.

Vzhľadom na potenciálny vplyv hyperprolaktinémie na rast a sexuálne dospievanie u detí a dospievajúcich je nutné zvážiť pravidelné klinické zhodnotenie endokrinologického stavu, vrátane stanovenia výšky, hmotnosti, sexuálnej zrelosti, sledovaniu menštruácie a iných účinkov potenciálne spojených s prolaktínom.

Výsledky z malej pozorovacej observačnej štúdie po uvedení na trh ukázali, že jedinci vo vekovom rozmedzí 8–16 rokov, ktorí užívali rizperidón, boli v priemere o 3,0 až 4,8 cm vyšší, než tí, ktorí užívali iné atypické antipsychotiká. Táto štúdia nebola dostatočná na stanovenie, či mala expozícia rizperidónu nejaký vplyv na konečnú telesnú výšku v dospelosti alebo či bol výsledok spôsobený priamym účinkom rizperidónu na rast kostí alebo či ide o vplyv samotného základného ochorenia na rast kostí alebo či je dôsledkom efektívnejšej kontroly základného ochorenia s následným vzostupom lineárneho rastu.

Počas liečby rizperidónom je tiež potrebné vykonávať pravidelné vyšetrenia extrapyramídových symptómov a iných pohybových porúch.

Špecifické odporúčania pre dávkovanie u detí a dospievajúcich sa uvádzajú v časti 4.2.

Pomocné látky

Filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s farmakodynamikou

Lieky predlžujúce QT interval

Tak ako pri ostatných antipsychotikách má byť zvýšená opatrnosť pri predpisovaní rizperidónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká (napr. chinidín, disopyramid, prokaínamid, propafenón, amiodarón, sotalol), tricyklické antidepresíva (t.j. amitriptylín), tetracyklické antidepresíva (t.j. maprotilin), niektoré antihistaminiká, ostatné antipsychotiká, niektoré antimalariká (t.j. chinín a meflochín) a s liekmi vyvolávajúcimi elektrolytovú nerovnováhu (hypokaliémia, hypomagneziémia), bradykardiu alebo s tými, ktoré inhibujú metabolizmus rizperidónu v pečeni. Tento zoznam je indikatívny a nie je úplný.

Centrálne účinkujúce lieky a alkohol

Z dôvodu zvýšeného rizika sedácie sa má rizperidón užívať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi látkami predovšetkým s alkoholom, opiátmi, antihistaminikami a benzodiazepínmi.

Levodopa a agonisty dopamínu

Rizperidón môže antagonizovať účinok levodopy a ďalších agonistov dopamínu. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä v konečnom štádiu Parkinsonovej choroby, má sa pre každú liečbu predpísať najnižšia účinná dávka.

Antihypertenzíva

Pri súbežnom užívaní rizperidónu a antihypertenzívnej liečby sa v sledovaní po uvedení na trh pozorovala klinicky významná hypotenzia.

Paliperidón

Súbežné užívanie perorálneho rizperidónu s paliperidónom sa neodporúča, pretože paliperidón je účinným metabolitom rizperidónu a ich kombinácia môže viesť k zvýšenej expozícii aktívnej antipsychotickej frakcie.

Psychostimulanciá

Kombinované užívanie psychostimulancií (napr. metylfenidát) s rizperidónom, môže viesť k extrapyramídovým symptómom po zmene užívania jedného alebo oboch liekov (pozri časť 4.4).

Interakcie súvisiace s farmakokinetikou

Potrava neovplyvňuje absorpciu rizperidónu

Rizperidón je metabolizovaný hlavne prostredníctvom CYP2D6 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4. Tak ako rizperidón, tak i jeho aktívny metabolit 9-hydroxyrizperidón sú substráty P-glykoproteínu (P-gp). Látky, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP2D6 alebo silné inhibítory alebo induktory aktivity CYP3A4 a/alebo P-gp môžu mať účinok na farmakokinetiku účinnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.

Silné inhibítory CYP2D6

Súbežné podávanie rizperidónu so silným inhibítorom CYP2D6 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie rizperidónu, ale menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie. Vyššie dávky silného inhibítora CYP2D6 môžu zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu (napr. paroxetín, pozri nižšie). Predpokladá sa, že ďalšie inhibítory CYP2D6, ako je chinidín, môžu ovplyvniť plazmatické koncentrácie rizperidónu podobným spôsobom. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s paroxetínom, chinidínom alebo iným silným inhibítorom CYP2D6, najmä vo vyšších dávkach, má lekár dávkovanie rizperidónu prehodnotiť.

Inhibítory CYP3A4 a/alebo P-gp

Súbežné podávanie rizperidónu so silným inhibítorom CYP3A4 a/alebo P-gp môže výrazne zvýšiť plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s itrakonazolom alebo s iným silným inhibítorom CYP3A4 a/alebo P-gp, má lekár dávkovanie rizperidónu prehodnotiť.

Induktory CYP3A4 a/alebo P-gp

Súbežné podávanie rizperidónu so silným induktorom CYP3A4 a/alebo P-gp môže znížiť plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s karbamazepínom alebo s iným silným induktorom CYP3A4 a/alebo P-gp, má lekár dávkovanie rizperidónu prehodnotiť. Induktory CYP3A4 účinkujú spôsobom závislým od času a môže trvať najmenej 2 týždne od začatia liečby, kým sa dosiahne maximálny účinok. Naopak, v prípade ukončenia liečby môže trvať najmenej 2 týždne, kým zoslabne indukcia CYP3A4.

Lieky s vysokou väzbou na proteíny

Keď sa rizperidón podáva spolu s liekmi s vysokou väzbou na proteíny, nedochádza ku klinicky významnému vytesneniu niektorého z liekov z plazmatických proteínov.

Pri súbežnom užívaní liekov si treba v príslušnej informácii o liekoch prečítať informáciu o metabolickej dráhe a možnej potrebe úpravy dávkovania.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Význam výsledkov týchto štúdií pre pediatrických pacientov nie je známy.

Kombinované použitie psychostimulancií (napr. metylfenidátu) s rizperidónom u detí a mladistvých neovplyvnilo farmakokinetiku a účinnosť rizperidónu.

Príklady

Príklady liekov, ktoré sa môžu potenciálne navzájom ovplyvňovať alebo o ktorých je známe, že sa s rizperidónom navzájom neovplyvňujú, sa uvádzajú nižšie:

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku rizperidónu

Antibakteriálne lieky:

• Erytromycín, mierny inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, nemení farmakokinetiku rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Rifampicín, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, znižoval plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie.

Anticholínesterázy:

• Donepezil a galantamín, oba substráty CYP2D6 a CYP3A4, nepreukázali klinicky významný

účinok na farmakokinetiku rizperidónu a na aktívnu antipsychotickú frakciu.

Antiepileptiká:

• Karbamazepín, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, znižuje plazmatickú hladinu aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Obdobný účinok sa pozoruje napr. s fenytoínom a fenobarbitalom, ktoré tiež indukujú CYP3A4 pečeňové enzýmy ako aj P-gp.
• Topiramát mierne znižuje biologickú dostupnosť rizperidónu, ale nie aktívnu antipsychotickú frakciu. Z toho dôvodu je málo pravdepodobné, žeje táto interakcia klinicky významná.

Antimykotiká:

• Itrakonazol, silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, v dávke 200 mg/deň zvyšoval plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie približne o 70 % pri rizperidóne v dávkach 2 až 8 mg/deň.
• Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, v dávke 200 mg/deň zvyšoval plazmatické koncentrácie rizperidónu a znižoval plazmatické koncentrácie 9-hydroxy-rizperidónu.

Antipsychotiká:

• Fenotiazíny môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie rizperidónu, nie však koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie.

Antivirotiká:

• Proteázové inhibítory: údaje z oficiálnych štúdií nie sú k dispozícii; avšak vzhľadom na to, že ritonavir je silným inhibítorom CYP3A4 a slabým inhibítorom CYP2D6, ritonavir a proteázové inhibítory posilnené ritonavirom potenciálne zvyšujú koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.

Betablokátory:

• Niektoré beta-blokátory môžu zvyšovať plazmatickú hladinu rizperidónu, nie však hladinu účinnej antipsychotickej frakcie.

Blokátory kalciového kanála:

• Verapamil, mierny inhibítor CYP3A4 a P-gp, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie.

Gastrointestinálne lieky:

• Antagonisty H2-receptora: cimetidín a ranitidín, oba slabé inhibítory CYP2D6 a CYP3A4, zvyšujú biologickú dostupnosť rizperidónu, ale jeho aktívnej antipsychotickej frakcie iba okrajovo.

SSRI a tricyklické antidepresíva:

• Fluoxetín, silný inhibítor CYP2D6, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rizperidónu, ale menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Paroxetín, silný inhibítor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrácie rizperidónu, ale v dávkach do 20 mg/deň menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie. Vyššie dávky paroxetínu môžu však zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.
• Tricyklické antidepresíva môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rizperidónu, nie však aktívnej antipsychotickej frakcie. Amitriptylín neovplyvňuje farmakokinetiku rizperidónu ani aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Sertralín, slabý inhibítor CYP2D6, a fluvoxamín, slabý inhibítor CYP3A4, v dávkach do

100 mg/deň nesúvisia s klinicky významnými zmenami koncentrácií aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Dávky sertralínu alebo fluvoxamínu vyššie ako 100 mg/deň však môžu zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.

Vplyv rizperidónu na farmakokinetiku iných liekov

Antiepileptiká:

• Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokinetiku valproátu alebo topiramátu.

Antipsychotiká:

• Aripiprazol, substrát CYP2D6 a CYP3A4: rizperidón tablety alebo injekcie neovplyvňovali farmakokinetiku súčtu aripiprazolu a jeho aktívneho metabolitu, dehydroaripipra­zolu.

Náprstníkové glykozidy:

• Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu.

Lítium:

• Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokineti­ku lítia.

Súbežné užívanie rizperidónu a furosemidu

Pozri časť 4.4 vzťahujúcu sa na zvýšenú mortalitu u starších pacientov s demenciou pri súbežnom užívaní furosemidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití rizperidónu u gravidných žien. Rizperidón nebol teratogénny v štúdiách na zvieratách, ale boli pozorované iné typy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Novorodenci, vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane rizperidónu) počas tretieho trimestra gravidity matky, sú vystavení riziku nežiaducich účinkov vrátane extrapyramidálnych príznakov a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Rizperidón sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Akje potrebné liečbu počas gravidity ukončiť, nemá sa tak urobiť náhle.

Dojčenie

V štúdiách na zvieratách sa rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón vylučovali do mlieka. Preukázalo sa, že rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón sa tiež vylučujú v malých množstvách do ľudského materského mlieka. Nie sú dostupné údaje o nežiaducich reakciách u dojčených detí. Preto sa má zvážiť prínos dojčenia voči potenciálnemu riziku pre dieťa.

Fertilita

Tak ako iné lieky, ktoré antagonizujú dopamínové D2 receptory, zvyšuje rizperidón hladinu prolaktínu. Hyperprolaktinémia môže potlačiť hypotalamický GnRH, čo vedie k zníženiu sekrécie pituitárneho gonadotropínu. Toto môže následne inhibovať reprodukčnú funkciu zhoršením gonadálnej steroidogenézy ako u žien, tak i u mužov.

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rizperidón môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak (pozri časť 4.8). Preto sa pacientom neodporúča viesť vozidlo a obsluhovať stroje, pokiaľ nie je známa ich individuálna vnímavosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek (ADRs) (incidencia > 10 %) sú: Parkinsonova choroba, sedácia/somno­lencia,bolesť hlavy a insomnia.

Nežiaduce účinky, ktoré sa javili ako od dávky závislé, zahŕňali parkinsonizmus a akatíziu.

Nasledujú všetky ADRs, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách a v sledovaní rizperidónu po uvedení na trh podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických štúdií s rizperidónom. Používajú sa nasledovné termíny a frekvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

a Hyperprolaktinémia môže v niektorých prípadoch viesť ku gynekomastii, poruchám menštruácie, amenorei, anovulácii, galaktorei, poruchám plodnosti, zníženiu libida, erektilnej dysfunkcii.

b V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,18 % pacientov liečených rizperidónom hlásený diabetes mellitus v porovnaní s 0,11 % v skupine s placebom. Celková incidencia vo všetkých klinických štúdiách bola 0,43 % zo všetkých pacientov liečených rizperidónom.

c Nezaznamenalo sa v klinických štúdiách s rizperidónom, ale bolo pozorované po uvedení rizperidónu na trh.

d Môžu sa vyskytnúť extrapyramídové poruchy: parkinsonizmus (hypersekrécia slín, muskuloskeletálna strnulosť, parkinsonizmus, slintanie, „cogwheel“ rigidita [fenomén ozubeného kolesa], bradykinéza, hypokinéza, maskovitý výraz tváre, svalová rigidita, akinéza, strnutie šije, svalová rigidita, parkinsonovská chôdza a abnormálny glabelárny reflex, parkinsonovský tremor v pokoji), akatízia (akatízia, nepokoj, hyperkinéza a syndróm nepokojných nôh), tremor, dyskinéza (dyskinéza, fascikulácie, choreatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia. Dystónia zahŕňa dystóniu, hypertóniu, tortikolis, samovoľné svalové kontrakcie, kontraktúru svalu, blefarospazmus, okulogýriu, paralýzu jazyka, kŕče tváre, laryngospazmus, myotóniu, opistotonus, orofaryngeálny spazmus, pleurototonus, kŕč jazyka a trizmus. Treba poznamenať, že sa zahŕňa širšie spektrum symptómov, ktoré nemajú nevyhnutne extrapyramídový pôvod. Insomnia zahŕňa: počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy spánku. Kŕče zahŕňajú: záchvaty typu grand mal. Porucha menštruácie zahŕňa: nepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu; Edém zahŕňa: generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém.

Nežiaduce účinky zaznamenané pri liekoch s obsahom paliperidónu

Paliperidón je aktívnym metabolitom rizperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv (vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné. Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií boli pri použití paliperidónu zaznamenané nasledujúce nežiaduce reakcie a ich výskyt možno očakávať pri rizperidóne.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie.

Účinky tejto triedy liekov

Tak ako pri iných antipsychotikách, v postmarketingovom sledovaní s rizperidónom boli veľmi zriedkavo hlásené prípady predĺženia QT intervalu. Ďalšie súvisiace účinky na srdce hlásené s antipsychotikami, ktoré predlžujú QT interval zahŕňajú ventrikulárnu arytmiu, ventrikulárnu fibriláciu, ventrikulárnu tachykardiu, náhle úmrtie, zastavenie srdca a torsades de pointes.

Venózny trombembolizmus

V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venózneho trombembolizmu, vrátane prípadov pľúcneho embolizmu a hlbokej venóznej trombózy (frekvencia neznáma).

Zvýšenie telesnej hmotnosti

Pomery dospelých pacientov so schizofréniou užívajúcich rizperidón a placebo, ktorí splnili kritérium prírastku telesnej hmotnosti > 7 %, boli porovnané v skupine 6– až 8– týždňových, placebom kontrolovaných štúdií. Ukázalo sa, že štatisticky významne vyššia incidencia nárastu hmotnosti bola u rizperidónu (18 %) v porovnaní s placebom (9 %). V skupine placebom kontrolovaných 3-týždňových štúdií s dospelými pacientmi s akútnou mániou, bola incidencia nárastu hmotnosti o > 7 % v závere porovnateľná v skupine s rizperidónom (2,5 %) a placebom (2,4 %) a bola mierne vyššia v aktívne kontrolovanej skupine (3,5 %).

V dlhodobých štúdiách s detskou populáciou a dospievajúcimi s poruchami správania, bol priemerný nárast hmotnosti po 12-mesačnej liečbe 7,3 kg. Predpokladaný nárast hmotnosti normálneho dieťaťa medzi 5–12 rokom je 3 až 5 kilogramov ročne. U 12–16 ročných dievčat je tento stupeň priberania 3 až 5 kg ročne zachovaný, zatiaľ čo u chlapcov je prírastok približne 5 kg ročne.

Ďalšie informácie o osobitných skupinách pacientov

Nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli hlásené vo vyššej miere u starších pacientov s demenciou alebo u pediatrických pacientov ako u dospelej populácii sú opísané nižšie:

Starší pacienti s demenciou

U starších pacientov s demenciou boli v klinických štúdiách hlásené nasledovné frekvencie nežiaducich reakcií na liek: tranzitórny ischemický atak 1,4 % a cerebrovaskulárna príhoda 1,5 %. V tejto skupine pacientov boli tiež hlásené tieto nežiaduce reakcie na liek s frekvenciou > 5 % a s minimálne dvojnásobnou frekvenciou pozorovanou u iných skupín dospelých pacientov: infekcie močových ciest, periférny edém, letargia a kašeľ.

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti sa predpokladá, že nežiaduce reakcie u detí sú podobné ako u dospelých.

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli hlásené s frekvenciou > 5 % u pediatrických pacientov (5 až 17 ročných) a s minimálne dvojnásobnou frekvenciou pozorovanou v klinických štúdiách s dospelými: somnolencia/útlm, únava, bolesť hlavy, zvýšená chuť do jedla, vracanie, infekcia horných dýchacích ciest, upchatie nosa, bolesť brucha, závraty, kašeľ, pyrexia, tremor, diarea a enuréza. Účinok dlhodobej liečby rizperidónom na sexuálne dospievanie a rast sa dostatočne neskúmal (pozri v časti 4.4 časť„ Pediatrická populácia“).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti, zaznamenané prejavy a príznaky vyplývajú zo zvýraznenia známych farmakologických účinkov rizperidónu. Tie zahŕňajú ospalosť a útlm, tachykardiu, hypotenziu a extrapyramídové symptómy. Pri predávkovaní bolo hlásené predĺženie QT intervalu a kŕčovité záchvaty. V súvislosti so súbežným predávkovaním rizperidónom a paroxetínom boli hlásené torsades de pointes.

V prípade akútneho predávkovania je nutné zvážiť možnosť požitia viacerých liekov.

Manažment predávkovania

Zaistiť a udržiavať priechodné dýchacie cesty a zabezpečiť prívod kyslíka a ventiláciu. Treba zvážiť výplach žalúdka (po intubácii, ak je pacient v bezvedomí) a podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom v prípade, že bol liek užitý pred menej ako jednou hodinou. Okamžite sa má začať kardiovaskulárne monitorovanie zahŕňajúce trvalé elektrokardio­grafické monitorovanie kvôli možným arytmiám.

Špecifické antidotum rizperidónu nie je známe, preto sa majú zabezpečiť primerané podporné opatrenia. Hypotenzia a obehový kolaps sa liečia primeranými opatreniami ako sú infúzie a/alebo podanie sympatomimetických látok. Ak sa prejavia závažné extrapyramídové symptómy, má sa podať anticholinergný liek. Intenzívne lekárske sledovanie a monitorovanie sa má zabezpečiť až do úpravy stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antipsychotiká.

ATC kód: N05AX08

Mechanizmus účinku

Rizperidón je selektívny monoamínový antagonista so špecifickými vlastnosťami. Má vysokú afinitu k serotonínovým 5-HT2 a dopamínovým D2 receptorom. Rizperidón sa viaže aj na alfa1-adrenergné receptory a s nižšou afinitou na H1-histamínové a alfa2-adrenergné receptory. Rizperidón nemá afinitu k cholinergným receptorom. Aj keď je rizperidón silný D2 antagonista, čiže sa predpokladá, že zlepšuje pozitívne symptómy schizofrénie, spôsobuje menší útlm motorickej aktivity a znižuje indukciu katalepsie v porovnaní s klasickými antipsychotikami. Vyvážený centrálny serotonínový a dopamínový antagonistický účinok môže znižovať riziko výskytu extrapyramídových nežiaducich účinkov a rozširuje terapeutickú účinnosť aj na negatívne a afektívne symptómy schizofrénie.

Klinická účinnosť

Schizofrénia

Účinok rizperidónu v krátkodobej liečbe schizofrénie bol potvrdený v štyroch štúdiách trvajúcich 4 až 8 týždňov s viac ako 2500 pacientmi, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu. V 6-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách zahŕňajúcich titráciu rizperidónu až po dávky 10 mg/deň podávané dvakrát denne, bol rizperidón lepší ako placebo na celkovom skóre škály BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale). V 8-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 4 stanovené dávky rizperidónu (2, 6, 10 a 16 mg/deň, podávané dvakrát denne) všetky štyri skupiny s rizperidónom boli lepšie ako placebo na celkovom skóre škály pozitívneho a negatívneho syndrómu (PANSS). V 8-týždňovej štúdii porovnávajúcej dávky, ktorá zahŕňala 5 stanovených dávok rizperidónu (1, 4, 8, 12 a 16 mg/deň podávané dvakrát denne), skupiny so 4, 8 a 16 mg rizperidónu denne boli na celkovom skóre PANSS lepšie ako skupina s 1 mg rizperidónu. V 4-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii porovnávajúcej dávky, ktorá zahŕňala dve stanovené dávky rizperidónu (4 a 8 mg/deň podávané raz denne), boli skupiny s oboma dávkami rizperidónu lepšie ako placebo vo viacerých parametroch PANSS, vrátane celkovej škály PANSS a parametra odpovede na liečbu (> 20 % zníženie celkového skóre PANSS). V dlhodobej štúdii s dospelými ambulantnými pacientmi, ktorí prevažne spĺňali kritériá DSM-IV pre schizofréniu a ktorých stav na antipsychotickej liečbe bol stabilný minimálne 4 týždne, boli randomizovaní na rizperidón 2 až 8 mg/deň alebo haloperidol kvôli sledovaniu relapsu počas 1 až 2 rokov. U pacientov, ktorí užívali rizperidón, bol čas do relapsu výraznejšie dlhší ako u pacientov, ktorí užívali haloperidol.

Manické epizódy v bipolárnej poruche

Účinnosť monoterapie rizperidónom v akútnej liečbe manických epizód spojených s bipolárnou poruchou I sa dokázala v troch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách monoterapie u približne 820 pacientov, ktorí podľa kritérií DSM-IV trpeli bipolárnou poruchou I. V týchto troch štúdiách sa preukázalo, že rizperidón v dávke 1 až 6 mg denne (dve štúdie so začiatočnou dávkou 3 mg a jedna štúdia so začiatočnou dávkou 2 mg) je výrazne lepší ako placebo vo vopred špecifikovanom primárnom koncovom bode, t.j. zmena celkového skóre YMRS (Young Mania Rating Scale) v 3. týždni oproti začiatočnej hodnote. Výsledky sekundárnej účinnosti boli vo všeobecnosti v súlade s primárnymi výsledkami. Percento pacientov s poklesom celkového skóre YMRS o > 50 % oproti báze bolo po troch týždňoch výrazne vyššie u rizperidónu ako u placeba. Jedna zo štúdií zahŕňala rameno s haloperidolom a 9-týždňovú dvojito zaslepenú udržiavaciu fázu. Účinnosť bola zachovaná počas celého 9-týždňového obdobia s udržiavacou liečbou. Zmena oproti báze v celkovej YMRS preukázala nepretržité zlepšovanie a v 12. týždni bola porovnateľná medzi rizperidónom a haloperidolom.

Účinnosť rizperidónu, ako dodatku k stabilizátorom nálady v liečbe akútnej mánie, bola dokázaná v jednej z dvoch 3-týždňových, dvojito zaslepených štúdiách s približne 300 pacientmi, ktorí splnili kritériá DSM-IV pre bipolárnu poruchu I. V jednej 3-týždennej štúdii, bol rizperidón 1 až 6 mg/deň (začiatočná dávka 2 mg/deň), ako dodatok k lítiu alebo valproátu, lepší ako samotné lítium alebo valproát vo vopred špecifikovanom primárnom koncovom bode, t.j. zmena celkového skóre YMRS v 3. týždni oproti začiatočnej hodnote. V druhej 3-týždňovej štúdii nebol rizperidón 1 až 6 mg/deň (začiatočná dávka 2 mg/deň) kombinovaný s lítiom, valproátom alebo karbamazepínom lepší v znížení celkového skóre YMRS ako samotné lítium, valproát alebo karbamazepín. Pravdepodobným vysvetlením zlyhania tejto štúdie bola indukcia klírensu rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu karbamazepínom, čo viedlo k zníženiu hladiny rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu pod terapeutickú hodnotu. Keď sa v post-hoc analýze vynechala skupina s karbamazepínom, rizperidón kombinovaný s lítiom alebo valproátom bol v znížení celkového skóre YMRS lepší ako samotné lítium alebo valproát.

Pretrvávajúca agresivita u pacientov s demenciou

Účinnosť rizperidónu v liečbe behaviorálnych a psychologických symptómov demencie (BPSD), vrátane porúch správania ako agresivita, agitácia, psychóza, čulosť a afektívnych porúch, bola dokázaná v troch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s 1150 staršími pacientmi so stredne závažnou až závažnou demenciou. Jedna štúdia sa uskutočnila so stanovenými dávkami rizperidónu 0,5, 1 a 2 mg/deň. Dve štúdie boli s flexibilnými dávkami rizperidónu v rozmedzí 0,5 až 4 mg/deň a 0,5 až 2 mg/deň. Rizperidón preukázal u starších pacientov s demenciou štatisticky významnú a klinicky dôležitú účinnosť v liečbe agresivity a menšiu účinnosť v liečbe agitácie a psychózy (meranie podľa škály BEHAVE-AD [Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale] a CMAI [Cohen-Mansfield Agitation Inventory]). Liečebný účinok rizperidónu nezávisel od skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) (a nadväzne od závažnosti demencie); od sedatívnych vlastností rizperidónu; od prítomnosti resp. neprítomnosti psychózy a od typu demencie -Alzheimerova, vaskulárna alebo zmiešaná (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Porucha správania

Účinnosť rizperidónu v krátkodobej liečbe narušeného správania bola dokázaná v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s približne 240 pacientmi vo veku 5 až 12 rokov s diagnózou DBD (Disruptive Behaviour Disorders) podľa DSM-IV a hraničnou intelektuálnou funkčnosťou alebo miernou alebo strednou mentálnou retardáciou/po­ruchou učenia sa. V dvoch štúdiách bol rizperidón v dávke 0,02 až 0,06 mg/kg/deň výrazne lepší ako placebo vo vopred špecifikovanom primárnom cieľovom ukazovateli, t.j. zmena v Škále problémov správania, súčasti N-CBRF (Conduct Problem subscale of the Nisonger-Child Behaviour Rating Form) v 6. týždni oproti východiskovej hodnote.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Rizperidón sa úplne absorbuje po perorálnom podaní, pričom maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje v priebehu 1 až 2 hodín. Absolútna perorálna biologická dostupnosť rizperidónu je 70 % (CV=25 %). Relatívna perorálna biologická dostupnosť rizperidónu z tabliet je 94 % (CV=10 %) v porovnaní s roztokom. Absorpcia nie je ovplyvnená jedlom, a preto sa môže rizperidón podávať s jedlom alebo nalačno. Rovnovážna hladina rizperidónu sa u väčšiny pacientov dosiahne v priebehu jedného dňa. Rovnovážna hladina 9-hydroxy-rizperidónu sa dosiahne v priebehu 4 – 5 dní podávania.

Distribúcia

Rizperidón je rýchlo distribuovaný. Distribučný objem je 1–2 l/kg. V plazme sa rizperidón viaže na albumín a alfa1-kyslý glykoproteín. Podiel rizperidónu viazaného na plazmatické proteíny predstavuje 90 %, u 9-hydroxy-rizperidónu 77 %.

Biotransformácia a eliminácia

Rizperidón sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P-450 CYP2D6 na 9-hydroxy-rizperidón, ktorý má podobnú farmakologickú aktivitu ako rizperidón. Rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón sú aktívnou antipsychotickou frakciou. CYP2D6 je predmetom genetického polymorfizmu. Rýchli CYP2D6 metabolizéri premieňajú rizperidón na 9-hydroxy-rizperidón rýchlo, zatiaľ čo pomalí CYP2D6 metabolizéri ho premieňajú oveľa pomalšie. Aj keď majú rýchli metabolizéri nižšiu hladinu rizperidónu a vyššiu hladinu 9-hydorxy-rizperidónu ako pomalí metabolizéri, farmakokinetika kombinácie rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu (t.j. aktívnej antipsychotickej frakcie) po jednorazovom a opakovanom podaní je u rýchlych a pomalých metabolizérov CYP2D6 podobná.

Ďalšou metabolickou cestou rizperidónu je N-dealkylácia. V štúdiách in vitro využívajúcich mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že rizperidón v klinicky významných koncentráciách v podstate neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Týždeň po podaní sa 70 % dávky vylúči močom a 14 % stolicou. Podiel močom vylúčeného rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu je 35–45 % podanej dávky. Zvyšok tvoria neaktívne metabolity. Polčas eliminácie rizperidónu po perorálnom podaní psychotickým pacientom je približne 3 hodiny. Polčas eliminácie 9-hydroxy-rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie je 24 hodín.

Linearita/neli­nearita

Plazmatické koncentrácie rizperidónu sú pri terapeutickom dávkovaní úmerné dávke.

Starší pacienti, porucha funkcie pečene a obličiek

Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou perorálneho rizperidónu preukázala v priemere o 43 % vyššie plazmatické koncentrácie účinnej antipsychotickej frakcie, o 38 % dlhší polčas eliminácie a zníženie klírensu o 30 % u starších pacientov. U dospelých so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek bol klírens aktívnej zložky ~48 % hodnoty klírensu u mladých zdravých dospelých.

U dospelých so závažnou poruchou funkcie obličiek bol klírens aktívnej zložky ~31 % hodnoty klírensu u mladých zdravých dospelých. Polčas aktívnej zložky bol 16,7 hod. u mladých zdravých dospelých; 24,9 hod. u dospelých so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (alebo ~1,5 krát dlhší než u mladých dospelých) a 28,8 hod. u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (alebo ~1,7 krát dlhší než u mladých dospelých). Plazmatické koncentrácie rizperidónu boli normálne u pacientov s nedostatočnosťou pečene, ale stredná hodnota voľnej frakcie rizperidónu v plazme narástla približne o 37,1 %.

Klírens po perorálnom podaní a eliminačný polčas rizperidónu a jeho aktívnej zložky u dospelých so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene neboli významne odlišné od týchto parametrov u mladých zdravých dospelých osôb.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika rizperidónu, 9-hydroxy-rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie u detí je podobná ako u dospelých.

Pohlavie, rasa a fajčenie

Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdili žiadne zreteľné účinky pohlavia, rasy alebo fajčenia na farmakokinetiku rizperidónu alebo účinnú antipsychotickú frakciu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách (sub)chronickej toxicity, v ktorých sa dávkovanie začalo u pohlavne nezrelých laboratórnych potkanov a psov, boli v závislosti na dávke prítomné účinky na samčie a samičie pohlavné ústroje a mliečne žľazy. Tieto účinky súviseli so zvýšenou hladinou prolaktínu spôsobenou blokádou dopamínového receptoru D2 rizperidónom. Štúdie na tkanivových kultúrach ďalej naznačujú, že rast buniek v ľudských tumoroch prsníka môže byť stimulovaný prolaktínom. U potkanov a králikov nebol rizperidón teratogénny. V štúdii s rizperidónom, v ktorej sa sledovala reprodukcia potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na párenie rodičov a na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. U potkanov bola vnútromaternicová expozícia rizperidónu spojená s kognitívnym deficitom v dospelosti. Po podaní iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývoj mláďat. V štúdii toxicity na mladých potkanoch sa pozorovala zvýšená úmrtnosť mláďat a oneskorený telesný vývin. V 40 týždňov trvajúcej štúdii s mladými psami sa oneskorilo sexuálne dozrievanie. Na základe AUC nebol u psov ovplyvnený rast dlhých kostí pri 3,6-násobku maximálnej humánnej expozície u adolescentov (1,5 mg/deň); zatiaľ čo účinky na dlhé kosti a sexuálne dozrievanie sa pozorovali pri 15-násobku maximálnej humánnej expozície u adolescentov.

V sérii testov sa nezistili žiadne genotoxické účinky rizperidónu. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní rizperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy laboratórnych zvierat). Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcou inhibíciou dopamínových D2 receptorov a hyperprolakti­némiou. Význam týchto poznatkov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy. In vitro a in vivo modely na zvieratách ukazujú, že vysoké dávky rizperidónu môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu, čo bolo u pacientov spájané s teoreticky zvýšeným rizikom torsades de pointes.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Rispen 1

monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, magnéziumstearát, hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý E 171.

Rispen 2

monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, magnéziumstearát, hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý E 171, žltý oxid železitý E172, červený oxid železitý.

Rispen 3

monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, magnéziumstearát, hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý E 171, žltý oxid železitý E172.

Rispen 4

monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný kukuričný škrob, magnéziumstearát, hypromelóza, makrogol 6000, oxid titaničitý E 171, zelený lak E 104/132.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Druh obalu: PVC/PVDC/Al blister.

Veľkosť balenia: 20, 30 a 50 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

120 37 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Rispen 1: 68/0254/03-S

Rispen 2: 68/0255/03-S

Rispen 3: 68/0256/03-S

Rispen 4: 68/0257/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. júla 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. septembra 2008