RISPERDAL CONSTA 37,5 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

RISPERDAL CONSTA 25 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

RISPERDAL CONSTA 37,5 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

RISPERDAL CONSTA50 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 liekovka obsahuje 25 mg rizperidónu.

1 liekovka obsahuje 37,5 mg rizperidónu.

1 liekovka obsahuje 50 mg rizperidónu.

1 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 12,5 mg rizperidónu.

1 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 18,75 mg rizperidónu.

1 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 25 mg rizperidónu.

Pomocné látky so známym účinkom

1 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 3 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.

Liekovka s práškom

Biely až sivobiely voľne sypký prášok.

Naplnené injekčné striekačky s rozpúšťadlom na rekonštitúciu

Priehľadný, bezfarebný vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

RISPERDAL CONSTA je indikovaný na udržiavaciu liečbu schizofrénie u pacientov v súčasnosti stabilizovaných na perorálnych antipsychotikách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Začiatočná dávka

Pre väčšinu pacientov sa odporúča dávka 25 mg intramuskulárne každé dva týždne. U pacientov, ktorí sú na fixnej dávke perorálneho rizperidónu aspoň dva týždne, treba zvážiť nasledujúcu konverznú schému. Pacienti liečení dávkou 4 mg alebo menšou dávkou perorálneho rizperidónu majú dostať 25 mg RISPERDALU CONSTA, kým u pacientov liečených vyššími perorálnymi dávkami sa má zvážiť vyššia 37,5 mg dávka RISPERDALU CONSTA.

• V prípade, že pacienti v súčasnosti neužívajú perorálny rizperidón, má sa zvážiť najskôr podanie perorálneho rizperidónu, predtým ako sa rozhodne o začiatočnej i.m. dávke. Odporúčaná začiatočná dávka je 25 mg RISPERDALU CONSTA každé dva týždne. U pacientov, ktorí užívajú vyššie dávky perorálnych antipsychotík, sa má zvážiť vyššia 37,5 mg dávka RISPERDALU CONSTA.

Účinok po prvej injekcii RISPERDAL CONSTA nastupuje po troch týždňoch, počas ktorých je potrebné zaistiť dostatočné pokrytie perorálnym rizperidónom alebo predchádzajúcimi antipsychotikami (pozri časť 5.2).

RISPERDAL CONSTA sa nemá používať pri akútnych exacerbáciách schizofrénie bez zaistenia dostatočného antipsychotického pokrytia perorálnym rizperidónom alebo predchádzajúcimi antipsychotikami počas trojtýždňového intervalu latencie po prvej injekcii RISPERDALU CONSTA.

Udržiavacia dávka

Väčšine pacientov sa odporúča dávka 25 mg intramuskulárne každé dva týždne. Niektorým pacientom môžu prospievať vyššie dávky 37,5 mg alebo 50 mg. Dávka sa nemá zvyšovať častejšie ako každé 4 týždne. Účinok upraveného dávkovania sa nemá očakávať skôr ako 3 týždne po prvej injekcii s vyššou dávkou. V klinických štúdiách nebol pozorovaný žiadny aditívny prínos pri dávke 75 mg. Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 50 mg každé dva týždne.

Starší ľudia

Nevyžaduje sa úprava dávkovania. Odporúčaná dávka je 25 mg intramuskulárne každé 2 týždne.

• V prípade, že pacienti v súčasnosti neužívajú perorálny rizperidón, odporúčaná dávka je 25 mg RISPERDALU CONSTA každé dva týždne. U pacientov, ktorí sú na fixnej dávke perorálneho rizperidónu aspoň dva týždne, treba zvážiť nasledujúcu konverznú schému. Pacienti liečení 4 mg alebo menšou dávkou perorálneho rizperidónu majú dostať 25 mg RISPERDALU CONSTA, kým u pacientov liečených vyššími perorálnymi dávkami sa má zvážiť vyššia 37,5 mg dávka RISPERDALU CONSTA.

Účinok po prvej injekcii RISPERDAL CONSTA nastupuje po troch týždňoch, počas ktorých je potrebné zaistiť dostatočné pokrytie antipsychotikami (pozri časť 5.2). Klinické údaje s použitím RISPERDALU CONSTA u starších pacientov sú obmedzené. RISPERDAL CONSTA sa má používať u starších pacientov so zvýšenou opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek a pečene

S liekom RISPERDAL CONSTA neboli u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene vykonané klinické štúdie.

• V prípade potreby liečby RISPERDALOM CONSTA sa odporúča u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene začať liečbu podávaním 0,5 mg perorálneho rizperidónu dvakrát denne počas prvého týždňa. Druhý týždeň sa podáva 1 mg dvakrát denne alebo 2 mg jedenkrát denne. Ak je najmenej 2 mg denná perorálna dávka dobre tolerovaná, injekcia lieku RISPERDAL CONSTA 25 mg sa podáva každé dva týždne.

Účinok po prvej injekcii RISPERDAL CONSTA nastupuje po troch týždňoch, počas ktorých je potrebné zaistiť dostatočné pokrytie antipsychotikami (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť RISPERDALU CONSTA u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

RISPERDAL CONSTA sa má podávať každé dva týždne ako hlboká intramuskulárna injekcia do deltoidnej alebo gluteálnej oblasti použitím príslušnej bezpečnostnej ihly. Pre podanie do deltoidnej oblasti použite ihlu s veľkosťou 1 palca (25 mm), striedajte injekcie do pravého a ľavého ramena. Pre podanie do gluteálnej oblasti použite ihlu s veľkosťou 2 palcov (50 mm), striedajte pravú a ľavú gluteálnu oblasť. Nepodávajte intravenózne (pozri časti 4.4 a 6.6).

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacientom, ktorým sa ešte nepodával rizperidón, sa odporúča pred začatím liečby RISPERDALOM CONSTA najprv potvrdiť toleranciu na rizperidón jeho perorálnym podávaním (pozri časť 4.2).

Starší ľudia s demenciou

RISPERDAL CONSTA nebol sledovaný u starších pacientov s demenciou, pretože nie je indikovaný na použitie v tejto skupine pacientov. RISPERDAL CONSTA nie je určený na liečbu porúch správania súvisiacich s demenciou.

Zvýšená mortalita u starších ľudí s demenciou

• V meta-analýze 17 kontrolovaných štúdií atypických antipsychotík, vrátane perorálneho RISPERDALU, bola u starších pacientov s demenciou liečených atypickými antipsychotikami zvýšená mortalita

v porovnaní s placebom. V placebom kontrolovaných štúdiách s perorálnym RISPERDALOM v tejto populácii, bola mortalita 4,0 % u pacientov liečených RISPERDALOM v porovnaní s 3,1 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Miera pravdepodobnosti (95 % presný interval spoľahlivosti) bola 1,21 (0,7; 2,1). Priemerný vek (rozsah) pacientov, ktorí zomreli, bol 86 rokov (v rozmedzí 67–100). Údaje z dvoch veľkých observačných štúdií preukázali, že starší pacienti s demenciou, ktorí boli liečení klasickými antipsychotikami, podstupujú mierne zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s neliečenými pacientmi. Na určenie presného odhadu stupňa závažnosti rizika nie sú dostatočné údaje a príčina zvýšeného rizika nie je známa. Rozsah, v akom môže byť zistené zvýšenie mortality v týchto observačných štúdiách zapríčinené antipsychotikami v protiklade k niektorým charakteristikám pacientov, nie je jasný.

Súbežné užívanie s furosemidom

• V placebom kontrolovanej štúdii s perorálnym RISPERDALOM u starších pacientov s demenciou bola súčasná liečba s furosemidom a rizperidónom spojená s vyššou mortalitou (7,3 %; priemerný vek 89 rokov, v rozsahu 75–97 rokov) v porovnaní s liečbou samotným rizperidónom (3,1 %; priemerný vek 84 rokov, v rozsahu 70–96 rokov) alebo samotným furosemidom (4,1 %; priemerný vek 80 rokov, v rozsahu 67–90 rokov). Zvýšená mortalita u pacientov liečených súčasne s furosemidom a rizperidónom bola pozorovaná v dvoch zo štyroch klinických štúdií. Súbežné užívanie rizperidónu a iných diuretík (najmä thiazidových diuretík užívaných v nízkych dávkach) sa nespájalo s podobnými zisteniami.

Nezistili sa žiadne patofyziologické mechanizmy, ktoré by vysvetľovali tento nález a nepozoroval sa žiadny zodpovedajúci mechanizmus vedúci k úmrtiu. Aj napriek tomu je potrebná opatrnosť a pred rozhodnutím, či danú kombináciu alebo súčasnú liečbu inými silnými diuretikami použiť, sa má zvážiť pomer rizika a prínosu. U pacientov liečených inými diuretikami v kombinácii s rizperidónom sa mortalita nezvýšila. Bez ohľadu na liečbu bola celkovým rizikovým faktorom mortality dehydratácia, preto je potrebné jej predísť u starších pacientov s demenciou.

Cerebrovaskulárne nežiaduce účinky (CVAE)

V randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách sa u pacientov s demenciou pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov pri liečbe niektorými atypickými antipsychotikami. Spoločné údaje zo šiestich placebom kontrolovaných štúdií s liekom RISPERDAL hlavne u starších pacientov (> 65 rokov) s demenciou ukázali, že CVAE (závažné a nezávažné, kombinované) sa vyskytli u 3,3 % (33/1 009) pacientov liečených rizperidónom a u 1,2 % (8/712) pacientov liečených placebom. Miera pravdepodobnosti (95 % presný interval spoľahlivosti) bola 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Nemožno vylúčiť zvýšené riziko u iných antipsychotík alebo v inej populácii pacientov. RISPERDAL sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi mozgovej príhody.

Ortostatická hypotenzia

Vzhľadom na inhibičnú aktivitu rizperidónu na alfa-receptoroch, môže nastať (ortostatická) hypotenzia, najmä v úvodnom období titrovania dávky. V sledovaní po uvedení na trh sa klinicky významná hypotenzia pozorovala pri súčasnom použití rizperidónu a antihypertenzívnej liečby. Rizperidón sa má podávať s opatrnosťou pacientom s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením (napr. zlyhávanie srdca, infarkt myokardu, poruchy prevodového systému, dehydratácia, hypovolémia alebo cerebrovaskulárne ochorenie). Ak klinicky závažná ortostatická hypotenzia pretrváva, treba zvážiť riziko/prínos ďalšej liečby RISPERDALOM CONSTA.

Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza

Pri liečbe antipsychotikami, vrátane RISPERDALU CONSTA, boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. V priebehu sledovania po uvedení na trh bola agranulocytóza hlásená veľmi zriedkavo (< 1/10 000 paci­entov).

Pacientov s klinicky významným nízkym počtom leukocytov v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/ne­utropéniou treba sledovať prvých niekoľko mesiacov liečby a treba zvážiť prerušenie liečby RISPERDALOM CONSTA pri prvých známkach klinicky významného poklesu počtu leukocytov, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory.

U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné prejavy alebo príznaky infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto symptómy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 × 10⁹/l) sa má liečba RISPERDALOM CONSTA prerušiť a sledovať počet leukocytov až do zotavenia.

Tardívna dyskinéza/Extra­pyramídové symptómy (TD/EPS)

Lieky s vlastnosťami antagonistov dopamínových receptorov spôsobujú vznik tardívnej dyskinézy charakterizovanej rytmickými mimovoľnými pohybmi, predovšetkým jazyka a/alebo tváre. Nástup extrapyramídových príznakov je rizikovým faktorom pre tadívnu dyskinézu. Pokiaľ sa objavia prejavy a symptómy tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť prerušenie podávania všetkých liekov s antipsychotickým účinkom.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

Pri liečbe antipsychotikami bol zaznamenaný neuroleptický malígny syndróm, charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, vegetatívnou labilitou, poruchami vedomia a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy. Ďalšími príznakmi môže byť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa tieto príznaky vyskytnú, má sa ukončiť podávanie všetkých liekov s antipsychotickým účinkom vrátane lieku RISPERDAL CONSTA.

Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskami

Lekári majú pri predpisovaní antipsychotík, vrátane lieku RISPERDAL CONSTA, posudzovať riziko a prínos u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo s demenciou s Lewyho telieskami. Parkinsonova choroba sa môže užívaním rizperidónu zhoršiť. V oboch skupinách môže byť zvýšené riziko neuroleptického malígneho syndrómu alebo zvýšenej citlivosti na antipsychotické lieky; títo pacienti boli vylúčení z klinických štúdií. Táto zvýšená citlivosť sa okrem extrapyramídových symptómov môže prejavovať aj zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nestabilitou s vysokým výskytom pádov.

Reakcie z precitlivenosti

Napriek tomu, že znášanlivosť perorálneho rizperidónu sa má stanoviť pred začiatkom liečby RISPERDALOM CONSTA, počas skúseností zo sledovania po uvedení na trh boli zriedkavo hlásené anafylaktické reakcie u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón (pozri časti 4.2 a 4.8). Ak sa objavia reakcie z precitlivenosti, prestaňte používať RISPERDAL CONSTA; začnite so všeobecnými podpornými klinicky vhodnými opatreniami a monitorujte pacienta, až kým prejavy a príznaky nevymiznú (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hyperglykémia a diabetes mellitus

Počas liečby liekom RISPERDAL CONSTA sa vyskytla hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia pre-existujúceho diabetu. V niektorých prípadoch bolo hlásené predchádzajúce zvýšenie telesnej hmotnosti, čo môže byť predispozičný faktor. Veľmi zriedkavo bola hlásená súvislosť s ketoacidózou a zriedkavo s diabetickou kómou. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade so zaužívanými smernicami pre antipsychotickú liečbu. U pacientov liečených akýmkoľvek atypickým antipsychotikom, vrátane RISPERDALU CONSTA, sa majú sledovať symptómy hyperglykémie (ako polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetes mellitus sa má pravidelne sledovať zhoršenie regulácie glukózy.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

Pri užívaní RISPERDALU CONSTA bolo hlásené významné zvýšenie telesnej hmotnosti. Hmotnosť sa má pravidelne sledovať.

Hyperprolakti­némia

Hyperprolaktinémia je častý vedľajší účinok liečby RISPERDALOM CONSTA. Vyšetrenie hladiny prolaktínu v plazme sa odporúča u pacientov s vedľajšími účinkami svedčiacimi o možnej súvislosti s prolaktínom (napr. gynekomastia, poruchy menštruácie, anovulácia, porucha fertility, pokles libida, erektilná dysfunkcia, galaktorea).

Štúdie na tkanivových kultúrach naznačujú, že prolaktín môže u ľudí stimulovať rast nádorových buniek v prsníkoch. Napriek tomu, že sa doteraz v klinických a epidemiologických štúdiách nepreukázala žiadna priama súvislosť s podávaním antipsychotík, u pacientov s príslušnou anamnézou sa odporúča zvýšená opatrnosť. RISPERDAL CONSTA sa má používať opatrne u pacientov s pre-existujúcou hyperprolaktinémiou a u pacientov s možnými nádormi súvisiacimi s prolaktínom.

Predĺženie QT intervalu

• V sledovaní po uvedení na trh bolo predĺženie QT intervalu hlásené veľmi zriedkavo. Tak ako pri ostatných antipsychotikách, má sa venovať zvýšená pozornosť, keď sa rizperidón predpisuje pacientom s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením, predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze, bradykardiou alebo poruchami elektrolytov (hypokaliémia, hypomagneziémia), pretože to môže zvýšiť riziko arytmogénnych účinkov pri súbežnom užívaní s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.

Záchvaty

RISPERDAL CONSTA sa má podávať uvážene pacientom s anamnézou záchvatov alebo inými stavmi, ktoré potenciálne znižujú záchvatový prah.

Priapizmus

Pri liečbe liekom RISPERDAL CONSTA sa môže vyskytnúť priapizmus vzhľadom na jeho účinok na inhibíciu alfa-adrenergných receptorov.

Regulácia telesnej teploty

Liekom s antipsychotickým účinkom sa pripisuje porucha schopnosti organizmu znížiť teplotu tela. Odporúča sa vhodná starostlivosť, ak sa RISPERDAL CONSTA predpisuje pacientom, ktorí sa ocitnú v situáciách vedúcich k zvýšeniu teploty tela, napr. nadmerné cvičenie, pobyt vo veľkých horúčavách, súbežná liečba s anticholinergným účinkom alebo dehydratácia.

Venózna tromboembólia

• V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venóznej tromboembólie (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby RISPERDALOM CONSTA a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS, z angl. intraoperative floppy iris syndrome) sa pozoroval počas operácie katarakty u pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, vrátane RISPERDALU CONSTA (pozri časť 4.8).

IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas a po operácii. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby alfa1-blokátormi pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.

Antiemetický účinok

• V predklinických štúdiách s rizperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať prejavy a symptómy predávkovania niektorými liekmi alebo stavov, ako napr. obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

RISPERDAL CONSTA nebol sledovaný u pacientov s nedostatočnosťou obličiek alebo pečene, napriek tomu, že perorálny rizperidón sledovaný bol. V tejto skupine pacientov sa má RISPERDAL CONSTA podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Podávanie

Treba dbať na to, aby sa predišlo neúmyselnému injikovaniu RISPERDALU CONSTA do cievy.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie RISPERDALU CONSTA pri súbežnom podávaní iných liekov sa systematicky nehodnotili. Údaje o liekových interakciách, ktoré sa uvádzajú v tejto časti, sú založené na štúdiách s perorálnym RISPERDALOM.

Interakcie súvisiace s farmakodynamikou

Lieky, ktoré predlžujú QT interval

Tak ako pri ostatných antipsychotikách, má byť zvýšená opatrnosť pri predpisovaní rizperidónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, ako napr. antiarytmiká (napr. chinidín, dysopiramid, prokainamid, propafenón, amiodarón, sotalol), tricyklické antidepresíva (t.j. amitriptylín), tetracyklické antidepresíva (t.j. maprotilín), niektoré antihistaminiká, ostatné antipsychotiká, niektoré antimalariká (t.j. chinín a meflochín) a s liekmi vyvolávajúcimi elektrolytovú nerovnováhu (hypokaliémia, hypomagneziémia), bradykardiu alebo s tými, ktoré inhibujú metabolizmus rizperidónu v pečeni. Tento zoznam je indikatívny a nie je úplný.

Centrálne účinkujúce lieky a alkohol

Z dôvodu zvýšeného rizika sedácie sa má rizperidón užívať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi látkami predovšetkým s alkoholom, opiátmi, antihistaminikami a benzodiazepínmi.

Levodopa a agonisty dopamínu

RISPERDAL CONSTA môže antagonizovať účinok levodopy a ďalších agonistov dopamínu. Ak je táto kombinácia potrebná, najmä v konečnom štádiu Parkinsonovej choroby, má sa pre každú liečbu predpísať najnižšia účinná dávka.

Lieky s hypotenzným účinkom

Pri súbežnom užívaní rizperidónu a antihypertenzívnej liečby sa v sledovaní po uvedení na trh pozorovala klinicky významná hypotenzia.

Interakcie súvisiace s farmakokinetikou

Rizperidón sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2D6 a v menšom rozsahu prostredníctvom CYP3A4. Oba, rizperidón a jeho aktívny metabolit 9-hydroxy-rizperidón, sú substrátmi P-glykoproteínu (P-gp). Látky, ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP2D6, alebo látky silno inhibujúce alebo indukujúce aktivitu CYP3A4 a/alebo P-gp môžu ovplyvniť farmakokinetiku aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.

Silné inhibítory CYP2D6

Súbežné podávanie RISPERDALU CONSTAso silným inhibítorom CYP2D6 môže zvýšiť plazmatické koncentrácie rizperidónu, ale menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie. Vyššie dávky silného inhibítora CYP2D6 môžu zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu (napr. paroxetín, pozri nižšie). Predpokladá sa, že ďalšie inhibítory CYP2D6, ako chinidín, môžu ovplyvniť plazmatické koncentrácie rizperidónu podobným spôsobom. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s paroxetínom, chinidínom alebo iným silným inhibítorom CYP2D6, najmä vo vyšších dávkach, má lekár dávkovanie RISPERDALU CONSTA prehodnotiť.

Inhibítory CYP3A4 a/alebo P-gp

Súbežné podávanie RISPERDALU CONSTA so silným inhibítorom CYP3A4 a/alebo P-gp môže výrazne zvýšiť plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s itrakonazolom alebo s iným silným inhibítorom CYP3A4 a/alebo P-gp, má lekár dávkovanie RISPERDALU CONSTA prehodnotiť.

Induktory CYP3A4 a/alebo P-gp

Súbežné podávanie RISPERDALU CONSTA so silným induktorom CYP3A4 a/alebo P-gp môže znížiť plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Po začatí alebo ukončení súbežnej liečby s karbamazepínom alebo s iným silným induktorom CYP3A4 a/alebo P-gp, má lekár dávkovanie RISPERDALU CONSTA prehodnotiť. Induktory CYP3A4 účinkujú spôsobom závislým od času a môže trvať najmenej 2 týždne po uvedení lieku, kým sa dosiahne maximálny účinok. Naopak, v prípade ukončenia liečby môže trvať najmenej 2 týždne, kým zoslabne indukcia CYP3A4.

Lieky s vysokou väzbou na proteíny

Keď sa RISPERDAL CONSTA podáva spolu s liekmi s vysokou väzbou na proteíny, nedochádza ku klinicky relevantnému vytesneniu niektorého z liekov z plazmatických proteínov.

Pri súbežnom užívaní liekov si treba v príslušnej informácii o liekoch prečítať informáciu o metabolickej dráhe a možnej potrebe úpravy dávkovania.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Význam výsledkov týchto štúdií pre pediatrických pacientov nie je známy.

Príklady

Príklady liekov, ktoré sa môžu potenciálne navzájom ovplyvňovať alebo o ktorých je známe, že sa s rizperidónom navzájom neovplyvňujú, sa uvádzajú nižšie:

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku rizperidónu:

Antibiotiká:

• Erytromycín, mierny inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, nemení farmakokinetiku rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Rifampicín, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, znižoval plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Donepezil a galantamín, oba substráty CYP2D6 a CYP3A4, nepreukázali klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku rizperidónu a na aktívnu antipsychotickú frakciu.
• Karbamazepín, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp, znižuje plazmatickú hladinu aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Obdobný účinok sa pozoruje napr. s fenytoínom
• Topiramát mierne znižuje biologickú dostupnosť rizperidónu, ale nie aktívnej antipsychotickej frakcie. Z toho dôvodu je málo pravdepodobné, že je táto interakcia klinicky významná.
• Itrakonazol, silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, v dávke 200 mg/deň zvyšoval plazmatické koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie približne o 70 %, pri rizperidóne v dávkach 2 až
• Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor P-gp, v dávke 200 mg/deň zvyšoval plazmatické koncentrácie rizperidónu a znižoval plazmatické koncentrácie 9-hydroxy-rizperidónu.
• Fenotiazíny môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie rizperidónu, nie však aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Proteázové inhibítory: údaje z oficiálnych štúdií nie sú k dispozícii; avšak vzhľadom na to, že ritonavir je silným inhibítorom CYP3A4 a slabým inhibítorom CYP2D6, ritonavir a proteázové inhibítory posilnené ritonavirom potenciálne zvyšujú koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.
• Niektoré beta-blokátory môžu zvyšovať plazmatickú hladinu rizperidónu, nie však hladinu účinnej antipsychotickej frakcie.
• Verapamil, mierny inhibítor CYP3A4 a P-gp, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rizperidónu a aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Antagonisty H2-receptora: Cimetidín a ranitidín, oba slabé inhibítory CYP2D6 a CYP3A4, zvyšujú biologickú dostupnosť rizperidónu, ale jeho aktívnej antipsychotickej frakcie iba okrajovo.
• Fluoxetín, silný inhibítor CYP2D6, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rizperidónu, ale menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie.
• Paroxetín, silný inhibítor CYP2D6, zvyšuje plazmatické koncentrácie rizperidónu, ale v dávkach do 20 mg/deň, menej jeho aktívnej antipsychotickej frakcie. Vyššie dávky paroxetínu môžu však zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.
• Tricyklické antidepresíva môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rizperidónu, nie však aktívnej antipsychotickej frakcie. Amitriptylín neovplyvňuje farmakokinetiku rizperidónu ani aktívnu antipsychotickú frakciu.
• Sertralín, slabý inhibítor CYP2D6, a fluvoxamín, slabý inhibítor CYP3A4, v dávkach do

100 mg/deň nesúvisia s klinicky významnými zmenami koncentrácií aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu. Dávky sertralínu alebo fluvoxamínu vyššie ako 100 mg/deň však môžu zvýšiť koncentrácie aktívnej antipsychotickej frakcie rizperidónu.

Vplyv rizperidónu na farmakokinetiku iných liekov

Antiepileptiká:

• Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokinetiku valproátu alebo topiramátu. Antipsychotiká:
• Aripiprazol, substrát CYP2D6 a CYP3A4: Rizperidón tablety alebo injekcie neovplyvňovali farmakokinetiku súčtu aripiprazolu a jeho aktívneho metabolitu, dehydroaripipra­zolu.
• Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Lítium:
• Rizperidón nevykazuje klinicky významný vplyv na farmakokineti­ku lítia.

Súbežné užívanie rizperidónu a furosemidu

Pozri časť 4.4 vzťahujúcu sa na zvýšenú mortalitu u starších pacientov s demenciou pri súbežnom užívaní furosemidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití rizperidónu u gravidných žien.

Rizperidón nebol teratogénny v štúdiách na zvieratách, ale boli pozorované iné typy reprodukčnej toxicity (pozri 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Novorodenci vystavení pôsobeniu antipsychotík (vrátane RISPERDALU CONSTA) počas tretieho trimestra gravidity matky sú vystavení riziku nežiaducich účinkov vrátane extrapyramídových príznakov a/alebo príznakov z vysadenia, ktoré môžu byť premenlivé čo sa týka závažnosti a dĺžky trvania po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, trasu, ospalosti, dýchacích ťažkostí alebo porúch kŕmenia. V dôsledku toho majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

RISPERDAL CONSTA má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

• V štúdiách na zvieratách sa rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón vylučovali do mlieka. Preukázalo sa, že rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón sa tiež vylučujú v malých množstvách do ľudského materského mlieka. Nie sú dostupné údaje o nežiaducich účinkoch na dojčené deti. Preto sa má zvážiť prínos dojčenia voči potenciálnemu riziku pre dieťa.

Fertilita

Tak ako iné lieky, ktoré antagonizujú dopamínové D2 receptory, RISPERDAL CONSTA zvyšuje hladinu prolaktínu. Hyperprolaktinémia môže potlačiť hypotalamický GnRH, čo má za následok znížené vylučovanie pituitárneho gonadotropínu. Toto môže následne inhibovať reprodukčnú funkciu zhoršením gonadálnej steroidogenézy ako u žien tak i u mužov.

• V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

RISPERDAL CONSTA môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak (pozri časť 4.8). Preto sa pacientom neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pokiaľ nie je známa ich individuálna vnímavosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek (ADR) (incidencia > 1/10) sú: insomnia, úzkosť, bolesť hlavy, infekcia horných dýchacích ciest, parkinsonizmus a depresia.

Nežiaduce účinky, ktoré sa javili ako od dávky závislé, zahŕňali parkinsonizmus a akatíziu.

Zo sledovania po uvedení na trh boli hlásené závažné reakcie v mieste podania injekcie ako nekróza, absces, celulitída, vred, hematóm, cysta a nodulus. Frekvencia nie je známa (nemožno ju odhadnúť z dostupných údajov). Niektoré prípady si vyžadovali chirurgický zákrok.

Nasledujú všetky ADR, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách a sledovaní rizperidónu po uvedení na trh podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických štúdií s RISPERDALOM CONSTA. Používajú sa nasledovné termíny a frekvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

^a Hyperprolaktinémia môže v niektorých prípadoch viesť ku gynekomastii, poruchám menštruácie, amenorei, anovulácii, galaktorei, poruchám fertility, poklesu libida, erektilnej dysfunkcii.

^b V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,18 % pacientov liečených rizperidónom hlásený diabetes mellitus v porovnaní s 0,11 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických štúdií bola 0,43 % zo všetkých pacientov liečených rizperidónom.

^c Nezaznamenalo sa v klinických štúdiách s RISPERDALOM CONSTA, ale bolo pozorované v sledovaní po uvedení rizperidónu na trh.

^d Môžu sa vyskytnúť extrapyramídové poruchy: parkinsonizmus (hypersekrécia slín, muskuloskeletálna strnulosť, parkinsonizmus, slintanie, rigidita (fenomén ozubeného kolesa), bradykinéza, hypokinéza, maskovitá tvár, svalová rigidita, akinéza, strnutie šije, svalová rigidita, parkinsonovská chôdza a abnormálny glaberálny reflex, parkinsonický kľudový tremor), akatízia (akatízia, nepokoj, hyperkinéza a syndróm nepokojných nôh), tremor, dyskinéza (dyskinéza, fascikulácie, choreatetóza, atetóza a myoklonus), dystónia. Dystónia zahŕňa dystóniu, hypertóniu, tortikolis, samovoľné svalové kontrakcie, kontraktúru svalu, blefarospazmus, okulogýriu, paralýzu jazyka, kŕče tváre, laryngospazmus, myotóniu, opistotonus, orofaryngeálny spazmus, pleurototonus, kŕč jazyka a trizmus. Treba poznamenať, že sa zahŕňa širšie spektrum symptómov, ktoré nemajú nevyhnutne extrapyramídový pôvod. Insomnia zahŕňa počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy spánku; Záchvaty zahŕňajú záchvaty typu grand mal. Porucha menštruácie zahŕňa nepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu. Edém zahŕňa generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém.

Nežiaduce účinky zaznamenané pri liekoch s obsahom paliperidónu

Paliperidón je aktívnym metabolitom rizperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv (vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné. Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií boli pri použití paliperidónu zaznamenané nasledujúce nežiaduce reakcie a ich výskyt možno očakávať pri RISPERDALE CONSTA.

Syndróm posturálnej ortostatickej tachykardie.

Anafylaktická reakcia

• V sledovaní po uvedení na trh boli zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie RISPERDALU CONSTA pacientom, ktorí predtým tolerovali perorálny rizperidón (pozri časť 4.4).

Účinky tejto triedy liekov

Tak ako pri iných antipsychotikách, v hláseniach po uvedení rizperidónu na trh boli veľmi zriedkavo hlásené prípady predĺženia QT intervalu. Ďalšie súvisiace účinky na srdce hlásené s antipsychotikami, ktoré predlžujú QT interval zahŕňajú ventrikulárnu arytmiu, ventrikulárnu fibriláciu, ventrikulárnu tachykardiu, náhle úmrtie, zástavu srdca a Torsades de pointes.

Venózna tromboembólia

• V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venóznej tromboembólie, vrátane pľúcnej embólie a hlbokej venóznej trombózy. Frekvencia týchto nežiaducich účinkov: neznáma.

Zvýšenie telesnej hmotnosti

• V 12 týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, 9 % pacientov liečených RISPERDALOM CONSTA zaznamenalo na konci zvýšenie telesnej hmotnosti o > 7 %, v porovnaní so 6 % pacientov liečených placebom. V 1-ročnej, otvorenej štúdii s RISPERDALOM CONSTA, boli zmeny telesnej hmotnosti u jednotlivých pacientov vo všeobecnosti v rámci ± 7 % pôvodnej hmotnosti; u 25 % pacientov bol nárast telesnej hmotnosti o > 7 %.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vzhľadom k tomu, že predávkovanie pri parenterálnom podaní je oproti perorálnemu menej pravdepodobné, uvádza sa informácia pre perorálne podanie.

Príznaky

Vo všeobecnosti, zaznamenané prejavy a príznaky vyplývajú zo zvýraznenia známych farmakologických účinkov rizperidónu. Tie zahŕňajú ospalosť a útlm, tachykardiu, hypotenziu a extrapyramídové symptómy. Pri predávkovaní bolo hlásené predĺženie QT intervalu a kŕčovité záchvaty. V súvislosti so súbežným predávkovaním perorálnym RISPERDALOM a paroxetínom bol hlásený Torsades de Pointes.

• V prípade akútneho predávkovania je nutné zvážiť možnosť požitia viacerých liekov.

Liečba

Zaistiť a udržiavať priechodné dýchacie cesty a zabezpečiť primeraný prívod kyslíka a ventiláciu. Okamžite sa má začať kardiovaskulárne monitorovanie zahŕňajúce nepretržité elektrokardio­grafické monitorovanie na zistenie vzniku možných arytmií.

Špecifické antidotum lieku RISPERDAL nie je známe, preto sa majú zabezpečiť primerané podporné opatrenia. Hypotenzia a obehový kolaps sa liečia primeranými opatreniami ako sú infúzie a/alebo podanie sympatomimetických látok. Ak sa prejavia závažné extrapyramídové symptómy, má sa podať anticholinergný liek. Intenzívne lekárske sledovanie a monitorovanie sa má zabezpečiť až do úpravy stavu pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakoterapeutická skupina: Iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX08.

Mechanizmus účinku

Rizperidón je selektívny monoamínový antagonista s jedinečnými vlastnosťami. Má vysokú afinitu k serotonínovým 5-HT2 a dopaminergným D2-receptorom. Rizperidón sa viaže aj na alfa1-adrenergné receptory a s nižšou afinitou na H1-histamínové a alfa2-adrenergné receptory. Rizperidón nemá afinitu k cholinergným receptorom. Aj keď je rizperidón silný D2 antagonista, čiže sa predpokladá, že zlepšuje pozitívne symptómy schizofrénie, spôsobuje menší útlm motorickej aktivity a znižuje indukciu katalepsie v porovnaní s klasickými antipsychotikami. Vyvážený centrálny serotonínový a dopamínový antagonistický účinok môže znižovať riziko výskytu extrapyramídových nežiaducich účinkov a rozširuje terapeutický účinok aj na negatívne a afektívne symptómy schizofrénie.

Klinická účinnosť

Účinnosť RISPEDALU CONSTA (25 a 50 mg) v manažmente prejavov psychických ochorení (schizofrénia/schi­zoafektívne poruchy) bola sledovaná v 12 týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii u dospelých psychotických nemocničných a ambulantných pacientov, ktorí spĺňali DSM IV kritériá pre schizofréniu.

V 12 týždňovej porovnávacej štúdii, v ktorej boli zaradení stabilizovaní pacienti so schizofréniou, RISPERDAL CONSTA vykazoval účinok porovnateľný s perorálnymi tabletami. Dlhodobá (50 týždňov) bezpečnosť a účinnosť RISPERDALU CONSTA bola sledovaná v otvorenej štúdii na stabilizovaných psychotických nemocničných a ambulantných pacientoch, ktorí spĺňali DSM IV kritériá pre schizofréniu alebo schizoafektívne poruchy. V priebehu celej štúdie bola zachovaná účinnosť RISPERDALU CONSTA (Obrázok 1).

Obrázok 1. Časový priebeh priemerných hodnôt celkového PANSS skóre (LOCF – Last observation carried forward) u pacientov so schizofréniou

Absorpcia

Absorpcia rizperidónu z RISPERDALU CONSTA je úplná.

Po jednorazovom intramuskulárnom podaní injekcie lieku RISPERDAL CONSTA, uvoľňovací profil pozostáva z malej úvodnej dávky rizperidónu (< 1% z dávky), nasleduje oneskorený účinok o tri týždne. Hlavné uvoľňovanie rizperidónu začne od 3. týždňa, udržuje sa od 4. do 6. týždňa a odznieva v 7. týždni. Počas prvých 3 týždňov liečby liekom RISPERDAL CONSTA sa má podávať doplnková perorálna antipsychotická liečba (pozri časť 4.2.).

Výsledkom kombinácie uvoľňovacieho profilu a dávkovania (intramuskulárna injekcia každé 2 týždne) je terapeuticky stabilná plazmatická koncentrácia. Terapeutická plazmatická koncentrácia pretrváva v priebehu 4–6 týždňov po poslednom podaní injekcie RISPERDAL CONSTA.

Po opakovanom intramuskulárnom podávaní injekcie 25 alebo 50 mg RISPERDALU CONSTA každé dva týždne, sa stredná hodnota a maximálna plazmatická koncentrácia aktívnej antipsychotickej frakcie pohybuje v rozpätí 9,9–19,2 ng/ml a 17,9–45,5 ng/ml, v uvedenom poradí. Počas dlhodobého podávania (12 mesiacov) pacientom, ktorým sa podávali injekcie 25–50 mg každé 2 týždne, nebolo pozorované hromadenie rizperidónu v organizme.

Vyššie spomenuté štúdie sa vykonali s použitím gluteálnej intramuskulárnej injekcie. Rovnaké dávky deltoidnej a gluteálnej intramuskulárnej injekcie sú bioekvivalentné a preto sú zameniteľné.

Distribúcia

Rizperidón je rýchlo distribuovaný. Distribučný objem je 1–2 l/kg. V plazme sa rizperidón viaže na albumín a alfa1-kyslý glykoproteín. Podiel rizperidónu viazaného na plazmatické proteíny predstavuje 90 %, u aktívneho metabolitu 9-hydroxy-rizperidónu 77 %.

Biotransformácia a eliminácia

Rizperidón sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 na 9-hydroxy-rizperidón, ktorý má podobnú farmakologickú aktivitu ako rizperidón. Rizperidón a 9-hydroxy-rizperidón sú aktívnou antipsychotickou frakciou. CYP 2D6 je predmetom genetického polymorfizmu. Rýchli CYP2D6 metabolizéri premieňajú rizperidón na 9-hydroxy-rizperidón rýchlo, zatiaľ čo pomalí CYP2D6 metabolizéri ho premieňajú oveľa pomalšie. Aj keď majú rýchli metabolizéri nižšiu hladinu rizperidónu a vyššiu hladinu 9-hydroxy-rizperidónu ako pomalí metabolizéri, farmakokinetika kombinácie rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu (t.j. aktívnej antipsychotickej frakcie) po jednorazovom a opakovanom podaní je u rýchlych a pomalých metabolizérov CYP2D6 podobná.

Ďalšou metabolickou cestou rizperidónu je N-dealkylácia. V štúdiách in vitro využívajúcich mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že rizperidón v klinicky významných koncentráciách v podstate neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Týždeň po podaní perorálneho rizperidónu sa 70 % dávky vylúči močom a 14 % stolicou. Podiel močom vylúčeného rizperidónu a 9-hydroxy-rizperidónu je 35 – 45 % podanej perorálnej dávky. Zvyšok tvoria neaktívne metabolity. Fáza eliminácie je ukončená približne po 7–8 týždňoch po podaní poslednej injekcie RISPERDAL CONSTA.

Linearita

Farmakokinetika rizperidónu je tiež lineárna v rozsahu dávok 25–50 mg podávaných každé 2 týždne.

Starší ľudia, porucha funkcie pečene a obličiek

Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou perorálneho rizperidónu preukázala v priemere o 43 % vyššie plazmatické koncentrácie účinnej antipsychotickej frakcie, o 38 % dlhší polčas eliminácie a zníženie klírensu účinnej antipsychotickej frakcie o 30 % u starších pacientov.

U dospelých so stredne závažným ochorením obličiek bol klírens aktívneho podielu ~48 % klírensu u mladých zdravých dospelých (vo veku 25–35 rokov). U dospelých so závažným ochorením obličiek bol klírens aktívneho podielu ~31 % klírensu u mladých zdravých dospelých. Polčas aktívneho podielu bol 16,7 h u mladých dospelých, 24,9 h u dospelých so stredne závažným ochorením obličiek (alebo ~1,5 násobok dĺžky u mladých dospelých) a 28,8 h u pacientov so závažným ochorením obličiek (alebo ~1,7 násobok dĺžky u mladých dospelých).

Plazmatické koncentrácie rizperidónu boli normálne u pacientov s nedostatočnosťou pečene, ale stredná hodnota voľnej frakcie rizperidónu v plazme narástla o 37,1 %.

Perorálny klírens a polčas eliminácie rizperidónu a aktívneho podielu u dospelých so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene neboli významne odlišné od týchto parametrov u mladých zdravých dospelých.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

V žiadnej zo štúdií fázy III, ktoré skúmali účinnosť a bezpečnosť, sa počas hodnotiacich návštev nepreukázala súvislosť medzi plazmatickými koncentráciami účinnej antipsychotickej zložky a zmenami v celkovom skóre PANSS (Positive and Negative Syndrom Scale) a ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale).

Pohlavie, rasa a fajčenie

Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa nepotvrdili žiadne zreteľné účinky pohlavia, rasy alebo fajčenia na farmakokinetiku rizperidónu alebo účinnú antipsychotickú frakciu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Podobne ako v štúdiách (sub)chronickej toxicity s perorálnym rizperidónom na potkanoch a psoch, hlavné účinky pri liečbe s RISPERDALOM CONSTA (intramuskulárna aplikácia až do 12 mesiacov) v súlade s farmakodynamickým účinkom rizperidónu, boli stimulácia prsnej žľazy prostredníctvom prolaktínu, zmeny na samčích a samičích pohlavných orgánoch a účinky na centrálny nervový systém (CNS). V štúdii toxicity na mladých potkanoch liečených perorálnym rizperidónom sa pozorovala zvýšená úmrtnosť mláďat a oneskorený telesný vývin. V 40 týždňov trvajúcej štúdii s mladými psami liečenými perorálnym rizperidónom sa oneskorilo sexuálne dozrievanie. Na základe AUC nebol u psov ovplyvnený rast dlhých kostí pri 3,6-násobku maximálnej humánnej expozície pri orálnom podávaní u adolescentov (1,5 mg/deň); zatiaľ čo účinky na dlhé kosti a sexuálne dozrievanie sa pozorovali pri 15-násobku maximálnej humánnej expozície pri orálnom podávaní u adolescentov.

U potkanov a králikov nebol rizperidón teratogénny. V štúdii s rizperidónom, v ktorej sa sledovala reprodukcia potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na párenie rodičov a na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. U potkanov bola vnútromaternicová expozícia rizperidónu spojená s kognitívnym deficitom v dospelosti. Po podaní iných antagonistov dopamínu ťarchavým samiciam zvierat sa zistili nežiaduce účinky na učenie a motorický vývoj mláďat.

Podávanie RISPERDALU CONSTA samcom a samiciam potkanov po dobu 12 a 24 mesiacov vyvolalo osteodystrofiu pri dávkach 40 mg/kg/2 týždne. Dávka, ktorá spôsobovala osteodystrofiu u potkanov v mg/m² bola 8-násobkom maximálnej odporúčanej dávky u ľudí a je spojená s plazmatickou expozíciou dvojnásobne prevyšujúcou maximálnu plazmatickú expozíciu u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke. Žiadna osteodystrofia nebola pozorovaná u psov, ktorým sa podával RISPERDAL CONSTA počas 12 mesiacov v dávkach do 20 mg/kg/2 týždne. Táto dávka predstavuje plazmatickú expozíciu do 14-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.

Nebol zaznamenaný žiadny genotoxický účinok.

Ako sa očakáva pri silných D2 antagonistoch, v štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní rizperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (oba druhy laboratórnych zvierat).

Pri sledovaní karcinogenity v štúdii po intramuskulárnom podávaní RISPERDALU CONSTA potkanom Wistar (Hannover) (dávky 5 a 40 mg/kg/2 týždne), pri dávke 40 mg/kg bolo pozorované zvýšené vylučovanie látok z pankreasu a hypofýzy, ďalej boli pozorované adrenálne medulárne tumory, zatiaľ čo tumory prsnej žľazy sa vyskytli pri dávke 5 a 40 mg/kg. Tieto tumory pozorované po perorálnych a intramuskulárnych dávkach môžu súvisieť s dlhotrvajúcou inhibíciou dopamínových D2 receptorov a hyperprolakti­némiou. Štúdie na tkanivových kultúrach naznačujú, že rast buniek v ľudských tumoroch pŕs môže byť stimulovaný prolaktínom. Predpokladá sa, že hyperkalciémia pozorovaná u obidvoch skupín, prispieva k zvýšeniu incidencie adrenálnych medulárnych tumorov u potkanov liečených RISPERDALOM CONSTA. Nie je dôkaz, ktorý by potvrdzoval, že hyperkalciémia môže zapríčiňovať feochromocytómy u ľudí.

Renálne tubulárne adenómy sa objavili u samcov laboratórnych potkanov, ktorým bol podávaný RISPERDAL CONSTA, pri dávkach 40 mg/kg/2 týždne. Žiadne renálne tumory sa nepozorovali pri nízkych dávkach, 0,9 % roztoku NaCl, alebo u kontrolnej skupiny mikrosfér (nosičov). Mechanizmus vzniku renálnych tumorov u samcov potkanov Wistar (Hannover) liečených RISPERDALOM CONSTA nie je známy. Zvýšenie incidencie renálnych tumorov spojených s liečbou nebolo pozorované v štúdiách karcinogenity pri perorálnom podávaní rizperidónu u potkanov Wistar (Wiga) alebo u „Swiss“ myší. Štúdie karcinogenity po perorálnom podaní uskutočnené s cieľom zistiť poddruhové rozdiely v profile nádorov, preukazujú podstatný rozdiel u spontánnych, vekovo-závislých nenádorových renálnych zmenách, rozdiel v zvýšení sérových hladín prolaktínu a renálnych zmenách medzi podkmeňom Wistar (Hannover) a Wistar (Wiga) ako odpoveď na rizperidón. Neboli zistené žiadne údaje o obličkových zmenách u psov po dlhodobom (chronickom) podávaní RISPERDALU CONSTA.

Význam osteodystrofie, prolaktínom spôsobených tumorov a predpokladanej tvorby renálnych tumorov špecifických pre podkmeň laboratórnych potkanov v zmysle rizika pre človeka nie je známy.

Lokálna iritácia v mieste vpichu bola pozorovaná u psov a potkanov po aplikácii vysokých dávok RISPERDALU CONSTA. V 24-mesačnej intramuskulárnej štúdii karcinogenity u potkanov nebol pozorovaný zvýšený výskyt tumorov v mieste vpichu, ani po aplikácii pomocných látok a ani po liečive.

In vitro a in vivo modely na zvieratách ukazujú, že vysoké dávky rizperidónu môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu, čo bolo u pacientov spájané s teoreticky zvýšeným rizikom Torsade de pointes.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok

poly-(d, l-laktid-ko-glykolid)

Rozpúšťadlo

polysorbát 20

sodná soľ karmelózy

dihydrát hydrogenfosfo­rečnanu sodného

bezvodá kyselina citrónová

chlorid sodný hydroxid sodný voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky pri teplote 2–8 °C.

Po nariedení: Chemická a fyzikálna stabilita lieku pripraveného na použitie je 24 hodín pri teplote do

25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska má byť liek podaný ihneď po rozpustení. Ak nie je podaný ihneď, čas použiteľnosti po rozpustení a uchovávanie lieku sú v zodpovednosti používateľa, normálne by však nemal byť dlhší ako 6 hodín pri teplote 25 °C, pokiaľ sa liek nerozpúšťa za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Celé balenie sa má uchovávať v chladničke (2 – 8 °C).

Ak chladnička nie je k dispozícii, RISPERDAL CONSTA sa môže uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25 °C maximálne 7 dní pred jeho podaním. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pomôcka na prístup do liekovky bez použitia ihly

• Jedna liekovka obsahujúca prášok na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
• Jeden West-Medimop Vial Adapter® na rekonštitúciu lieku (ďalej ako adaptér liekovky).
• Jedna naplnená injekčná striekačka obsahujúca rozpúšťadlo pre RISPERDAL CONSTA.
• Dve Terumo SurGuard®3 ihly na intramuskulárnu aplikáciu (21G UTW 1-palcová (0,8 mm x

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Aby zdravotné pomôcky fungovali správne, vyžadujú presne stanovené vlastnosti materiálu. Tieto vlastnosti boli overené iba pre jednorazové použitie. Akýkoľvek pokus o ošetrenie pomôcky pre následné opakované použitie môže nežiaducim spôsobom ovplyvniť celistvosť pomôcky alebo viesť k zhoršeniu jej funkčnosti.

Obsah balenia

West-Medlmop

Vial Adaptér*

Luer spojka

LMwvka

Farebný uzáver

Vyberte balenie z chladničky a nechajte ho postáť pri izbovej teplote najmenej 30 minút pred nariedením.

Uchopte sterilný blister podľa zobrazenia.

Odlepte a odstráňte papierovú vrstvu.

Nevyberajte adaptér liekovky z blistra.

Nikdy sa nedotýkajte hrotu. To by viedlo ku kontaminácii.

Nenasádzajte adaptér liekovky pod uhlom, pretože rozpúšťadlo by mohlo pri prenášaní do liekovky unikať.

Pripojte naplnenú injekčnú striekačku k adaptéru liekovky

Adaptér liekov ky vyberte zo sterilného blistra až keď ste pripravení odstrániť biely uzáver z naplnenej injekčnej striekačky.

Držte liekovku zvislo, aby sa predišlo vytekaniu.

Liekovku držte za spodnú časť a potiahnite za sterilný blister, aby ste ho odstránili.

Držte biely prstenec na konci injekčnej striekačky.

Počas pripájania nedržte injekčnú striekačku za sklenené telo.

Nedotýkajte sa odkrytej luerovej spojky na adaptéri liekovky. To by viedlo ku kontaminácii.

spojenie môže spôsobiť, že sa koniec striekačky zlomí.

Držte biely prstenec injekčnej striekačky a odskrutkujte ho z adaptéru liekovky.

celý objem z liekovky do V mieste perforácie injekčnej striekačky. oddeľte časť signatúry z liekovky. Oddelenú signatúru nalepte na injekčnú striekačku z dôvodu identifikácie.

Liekovku a adaptér liekovky primerane zlikvidujte.

Otvorte čiastočne blistrové vrecko a uchopte spodnú časť ihly tak, ako je vyobrazené. Držte biely prstenec injekčnej striekačky, pripojte injekčnú striekačku k luer spojke ihly pevným otočením v smere hodinových ručičiek, kým nezapadne.

Nedotýkajte sa luerovej spojky na ihle. To by viedlo ku kontaminácii.

Resuspendujte mikrosféry Úplne odstráňte blistrové vrecko. Tesne pred podaním injekcie zatraste dôkladne injekčnou striekačkou, pretože sa suspenzia mohla usadiť.

Odstráňte priesvitné puzdro ihly

Posuňte ochranný kryt ihly dozadu smerom k injekčnej striekačke, ako je

Držte injekčnú striekačku smerom hore a jemne poklopte, aby sa vzduchové bubliny dostali hore.

Ihneď podajte celý obsah injekčnej striekačky intramuskulárne (IM) do gluteálneho alebo deltoidného

Zaistite ihlu v ochrannom kryte

Použitím jednej ruky položte ochranný kryt ihly v 45 stupňovom

Primerane ihly znehodnoťte Skontrolujte, či je ochranný kryt úplne zablokovaný. Vyhoďte do kontajnera určeného na ostré

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Johnson & Johnson, s. r. o.

Karadžičova 12

821 08 Bratislava

Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

RISPERDAL CONSTA 25 mg: 68/0105/03-S

RISPERDAL CONSTA 37,5 mg: 68/0106/03-S

RISPERDAL CONSTA 50 mg: 68/0107/03-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28. apríl 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. jún 2008