Rosuvastatin Mylan 5 mg - súhrnné informácie

Rosuvastatin Mylan 5 mg

Rosuvastatin Mylan 10 mg

Rosuvastatin Mylan 20 mg

Rosuvastatin Mylan 40 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rosuvastatin Mylan 5 mg:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 5 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Rosuvastatin Mylan 10 mg:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Rosuvastatin Mylan 20 mg:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Rosuvastatin Mylan 40 mg:

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 40 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Pomocné látky so známym účinkom:

Monohydrát laktózy:

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 5 mg obsahuje 13,1 mg monohydrátu laktózy.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 10 mg obsahuje 26,2 mg monohydrátu laktózy.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 20 mg obsahuje 52,4 mg monohydrátu laktózy.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 40 mg obsahuje 104,8 mg monohydrátu laktózy.

Pomarančovožltá S (E 110)

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 10 mg obsahuje 0,009 mg pomarančovožltej S.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 20 mg obsahuje 0,018 mg pomarančovožltej S.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 40 mg obsahuje 0,036 mg pomarančovožltej S.

Allura červená AC (E 129) :

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 5 mg obsahuje 0,003 mg Allura červenej AC.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 10 mg obsahuje 0,010 mg Allura červenej AC.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 20 mg obsahuje 0,020 mg Allura červenej AC.

Jedna filmom obalená tableta Rosuvastatin Mylan 40 mg obsahuje 0,04 mg Allura červenej AC.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Rosuvastatin Mylan 5 mg: žltá, filmom obalená, okrúhla, bikonvexná tableta s priemerom 4,3 mm, s vyrazeným „M“ na jednej strane a „RS“ na strane druhej.

Rosuvastatin Mylan 10 mg: ružová, filmom obalená, okrúhla, bikonvexná tableta s priemerom 5,55 mm, s vyrazeným „M“ na jednej strane a „RS1“ na strane druhej.

Rosuvastatin Mylan 20 mg: ružová, filmom obalená, okrúhla, bikonvexná tableta s priemerom 7,14 mm, s vyrazeným „M“ na jednej strane a „RS2“ na strane druhej.

Rosuvastatin Mylan 40 mg: ružová, filmom obalená, oválna, bikonvexná tableta s rozmermi 11,5 mm x 7 mm, s vyrazeným „M“ na jednej strane a „RS4“ na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácieDospelí, dospievajúci a deti vo veku 6 rokov alebo staršie s primárnou hypercholesterolémiou (typu IIa vrátane heterozygotnej formy familiárnej hypercholesterolémie) alebo zmiešanou dyslipidémiou (typu IIb) - ako doplnok k diéte v prípadoch, keď odpoveď na diétu a iné nefarmakologické postupy (napr. telesná aktivita, zníženie telesnej hmotnosti) nie je dostatočná.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia ako doplnok k diéte a k inej liečbe na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza), alebo ak tieto postupy nie sú vhodné.

Prevencia závažných kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok ku korekcii iných rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začiatkom liečby je potrebné pacienta nastaviť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol, ktorá má pokračovať počas liečby. Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od cieľa liečby a reakcie pacienta, v súlade s platnými odporúčaniami.

Rosuvastatin Mylan sa môže užívať v ktoromkoľvek dennom čase s jedlom alebo nalačno.

Liečba hypercholeste­rolémie

Odporúčaná začiatočná perorálna dávka je 5 mg alebo 10 mg raz denne u pacientov, ktorí doteraz neužívali statíny, ako aj u pacientov, ktorým sa liečba prestavila z iného inhibítora HMG-CoA reduktázy na rosuvastatín. Pri určovaní začiatočnej dávky treba brať do úvahy hladinu cholesterolu u daného pacienta a ďalšie kardiovaskulárne riziko, ako aj možné riziko vzniku nežiaducich účinkov (pozri ďalej). V prípade potreby sa po 4 týždňoch podávania môže dávka upraviť na ďalšiu dávkovú úroveň (pozri časť 5.1). Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu hlásení nežiaducich účinkov pri užívaní dávky 40 mg v porovnaní s nižšími dávkami lieku (pozri časť 4.8), finálna titrácia na maximálnu dávku 40 mg sa má zvážiť len u pacientov s ťažkou hypercholeste­rolémiou a s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (predovšetkým u pacientov s familiárnou hypercholeste­rolémiou), u ktorých sa pri užívaní dávky 20 mg nedosiahol stanovený cieľ liečby a ktorí budú pod stálym lekárskym dohľadom (pozri časť 4.4). Odporúča sa, aby pacient, ktorý začína užívať dávku 40 mg, bol pod dohľadom odborníka.

Prevencia kardiovaskulárnych príhod

• V štúdii zameranej na redukciu rizika kardiovaskulárnych príhod sa podávala dávka 20 mg denne (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Použitie u pediatrickej populácie majú určovať len špecialisti.

Deti a dospievajúci vo veku 6 až 17 rokov (Tannerovo štádium < II-V)

U detí a dospievajúcichs heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je zvyčajná začiatočná dávka 5 mg denne:

• U detí vo veku 6 až 9 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je zvyčajné rozmedzie dávky 5–10 mg perorálne jedenkrát denne. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 10 mg sa u tejto populácie neskúmali.
• U detí vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je zvyčajné rozmedzie dávok 5–20 mg perorálne jedenkrát denne. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 20 mg sa u tejto populácie neskúmali.

Titrácia sa má u pediatrických pacientov vykonať podľa individuálnej odpovede a znášanlivosti, ako je uvedené v odporúčaniach na liečbu pediatrickej populácie (pozri časť 4.4). Pred začatím liečby rosuvastatínom je potrebné deti a dospievajúcich nastaviť na štandardnú diétu na zníženie cholesterolu; táto diéta má pokračovať počas liečby rosuvastatínom.

Skúsenosti u detí s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou sú obmedzené na malý počet detí vo veku 8 až 17 rokov.

Tablety 40 mg nie sú vhodné na použitie u pediatrických pacientov.

Deti mladšie ako 6 rokov

Bezpečnosť a účinnosť používania u detí mladších ako 6 rokov sa neskúmali. Preto sa neodporúča používať Rosuvastatin Mylan u detí mladších ako 6 rokov.

Použitie u starších pacientov

U pacientov starších ako 70 rokov sa odporúča začiatočná dávka 5 mg (pozri časť 4.4). Nie je potrebná žiadna ďalšia úprava dávkovania s ohľadom na vek.

Dávkovanie u pacientov s renálnou insuficienciou

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) je odporúčaná začiatočná dávka 5 mg. Dávka 40 mgje kontraindikovaná u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Podávanie Rosuvastatinu Mylan pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované v akejkoľvek dávke (pozri časti 4.3 a 5.2).

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 a nižším sa nezaznamenalo žiadne zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu. Zvýšenie systémovej expozície sa však pozorovalo u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné zhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním rosuvastatínu pacientom s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9. Rosuvastatin Mylan je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka pre pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. Dávka 40 mgje u pacientov ázijského pôvodu kontraindikovaná.

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k nárastu expozície rosuvastatínu (pozri časť 5.2). Pre pacientov, u ktorých je známe, že majú takéto špecifické typy polymorfizmov sa odporúča nižšia denná dávka rosuvastatínu.

Dávkovanie u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie (pozri časť 4.4).

Dávka 40 mg je u niektorých z týchto pacientov kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (vrátane rabdomyolýzy) sa zvyšuje, keď je rosuvastatín podávaný súbežne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu rosuvastatínu v dôsledku interakcií s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácie ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom a / alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Pokiaľ to je možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky, a ak je to nevyhnutné, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby rosuvastatínom. V situáciách, keď je súčasné podávanie týchto liekov s rosuvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a úprava dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie- u pacientov s precitlivenosťou na rosuvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, - u pacientov s aktívnym ochorením pečene, vrátane nevysvetleného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN),

• – u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min),

• – u pacientov s myopatiou,

• – u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín,

• – v gravidite a počas laktácie a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

Dávka 40 mg je kontraindikovaná u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdo­myolýzy. Medzi takéto faktory patrí:

• – stredne ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min)

• – hypotyreoidizmus

• – osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch

• – predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov

• – nadmerné požívanie alkoholu

• – okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hla­dín

• – pacienti ázijského pôvodu

• – súbežné užívanie fibrátov

(pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov, ktorí dostávali vyššie dávky rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter vo väčšine prípadov. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich udalostí po uvedení lieku na trh je vyšší pri dávke 40 mg.

U pacientov liečených dávkou 40 mg sa má zvážiť zaradenie sledovania obličkových funkcií do rutinných kontrol.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Farmakodynamická interakcia sa nedá vylúčiť (pozri časť 4.5), a preto je pri súbežnom užívaní týchto liekov potrebná zvýšená opatrnosť.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, výskyt prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním rosuvastatínu v postmarketingovom sledovaní je vyšší pri dávke 40 mg.

Rosuvastatín sa nesmie podávať spolu s kyselinou fusidovou na systémové použitie alebo do 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je nevyhnutné použitie kyseliny fusidovej na systémové použite, sa liečba statínmi musí počas liečby kyselinou fusidovou prerušiť. U pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu kyselinou fusidovou a statínmi boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niektorých fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby okamžite vyhľadal lekársku pomoc, ak sa u neho objavia príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínmi sa môže znovu začať sedem dní po podaní poslednej dávky kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napríklad na liečbu závažných infekcií, potreba súčasného podávania rosuvastatínu a kyseliny fusidovej sa má individuálne zvážiť a má byť pod prísnym lekárskym dohľadom.

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po fyzickej námahe, alebo ak jestvuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť interpretáciu výsledkov. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-násobok ULN), je treba vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5–7 dní. Ak opakovaný test potvrdí CK > 5-násobok ULN, liečba sa nemá začať.

Rosuvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, je potrebné predpisovať s opatrnosťou pacientom s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdo­myolýzy. Medzi takéto faktory patrí:

• – porucha funkcie obličiek

• – hypotyreoidizmus

• – osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch

• – predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA

reduktázy alebo fibrátov

• – nadmerné požívanie alkoholu

• – vek nad 70 rokov

• – okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2) – súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom liečby a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa nemá začať.

Pacientov je treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s malátnosťou alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (> 5-násobok ULN), alebo ak sú muskulárne symptómy závažné a spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK<5-násobok ULN), liečbu je potrebné ukončiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK na normálne hodnoty sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke, pričom pacienta je potrebné dôkladne monitorovať. Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné.

Veľmi zriedkavo sa hlásila imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM, immune-mediated necrotising myopathy) počas alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V klinických skúšaniach sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s inou liečbou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svalstvo. Avšak u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto sa kombinácia lieku Rosuvastatin Mylan a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním rosuvastatínu s fibrátmi alebo niacínom je potrebné dôkladne zvážiť voči možným rizikám takýchto kombinácií. Užívanie rosuvastatínu v dávke 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované. (pozri časti 4.5 a 4.8).

Kombinácia rosuvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča. U pacientov, ktorí dostávali túto kombináciu bola hlásená rabdomyolýza (vrátane niekoľkých fatálnych následkov) (pozri časť 4.5).

Rosuvastatín sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na vznik renálneho zlyhania v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy; alebo nekontrolované záchvaty).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní rosuvastatínu je potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

Pred začiatkom liečby a 3 mesiace po začatí liečby sa odporúča vykonať funkčné testy pečene. Akje hladina sérových transamináz 3-násobne vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt, liečba rosuvastatínom sa má prerušiť alebo znížiť dávkovanie. Výskyt hlásení závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hepatálnych transamináz) je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholeste­rolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je pred začatím liečby Rosuvastatinom Mylan potrebné vyliečiť základné ochorenie.

Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s belochmi (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibítory proteázy

Zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť prínos znižovania hladiny lipidov užívaním rosuvastatínu u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy aj možnosť zvýšenia koncentrácie rosuvastatínu v plazme pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc sa vyskytli pri užití niektorých statínov, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Existujúce príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta rozvinulo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Určité údaje nasvedčujú, že statíny ako trieda zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov, u ktorých existuje vysoké riziko vzniku diabetu, môžu spôsobiť takú úroveň hyperglykémie, kedy je už vhodná formálna diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. Pacientov, u ktorých existuje takéto riziko (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenzia), je potrebné monitorovať klinicky ako i biochemicky v súlade s národnými smernicami.

V štúdii JUPITER bol hlásený diabetes mellitus s celkovou frekvenciou 2,8 % pri rosuvastatíne a 2,3 % pri placebe, vo väčšine prípadov u pacientov s glykémiou 5,6 až 6,9 mmol/l nalačno.

Hodnotenie lineárneho rastu (výška), hmotnosti, BMI (body mass index, index telesnej hmotnosti) a sekundárnych znakov pohlavného dozrievania podľa Tannera je u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov užívajúcich rosuvastatín obmedzené na dvojročné obdobie. Po dvoch rokoch liečby v rámci štúdie sa nezistil žiadny vplyv na rast, hmotnosť, BMI alebo sexuálne dozrievanie (pozri časť 5.1).

V klinických skúšaniach u detí a dospievajúcich užívajúcich rosuvastatín počas 52 týždňov sa pozorovali zvýšené hladiny CK > 10-násobok ULN a svalové symptómy po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite častejšie v porovnaní s pozorovaním v klinických skúšaniach u dospelých (pozri časť 4.8).

Filmom obalené tablety Rosuvastatin Mylan obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje aj farbivo Allura červenú AC (E 129) a pomarančovožltú S (E 110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na rosuvastatín

Inhibítory transportných proteínov: Rosuvastatín je substrátom pre určité transportné proteíny, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie rosuvastatínu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie rosuvastatínu v plazme a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Cyklosporín: Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu boli hodnoty AUC rosuvastatínu v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri tabuľku 1). Rosuvastatín je kontraindikovaný u pacientov súbežne užívajúcich cyklosporín (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Inhibítory proteázy: Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru /100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne trojnásobným a sedemnásobným zvýšením AUC a Cmax rosuvastatínu v ustálenom stave v uvedenom poradí. Môže sa zvážiť súbežné užívanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy po starostlivom zvážení úprav dávok rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu.

Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy (> 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní. Súbežné podávanie dávky 40 mg s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). U týchto pacientov sa má liečba tiež začať dávkou 5 mg.

Ezetimib: Súbežné užívanie 10 mg rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu u pacientov s hypercholes­terolémiou malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu (tabuľka 1). Farmakodynamické interakcie medzi rosuvastatínom a ezetimibom, čo sa týka nežiaducich účinkov, sa však nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Antacidá: Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín: Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC (0-t) a k 30 % zníženiu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Izoenzýmy cytochrómu P450: Výsledky skúšok in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP 2C9 a CYP 3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP 2A6 a CYP 3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež tabuľku 1): Akje nevyhnutné užívať rosuvastatín súčasne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávku rosuvastatínu. Akje očakávané zvýšenie expozície (AUC) dvojnásobné alebo vyššie, má sa začať s 5 mg dávkou rosuvastatínu denne. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu nepresahovala dávku 40 mg rosuvastatínu denne užívaného bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir / ritonavir (3,1-násobné zvýšenie).

Tabuľka 1 Vplyv súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom poradí podľa veľkosti) z publikovaných klinických štúdií

• * Údaje uvádzané ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súčasným podávaním a podávaním rosuvastatínu samotného. Údaje uvedené ako percentuálna zmena predstavujú percentuálny rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným.

Zvýšenie je označené ako „”, žiadna zmena ako „o”, zníženie ako „”.

• * * Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií s rôznymi dávkami rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejšie pomery.

OD = raz denne; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne

Vplyv rosuvastatínu na súbežne podávané lieky

Antagonisty vitamínu K: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy môže nasadenie liečby alebo zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanty) viesť k zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Perorálne kontraceptíva/ hormonálna substitučná liečba (HRT): Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %.

Takéto zvýšenie hladín v plazme je potrebné vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a hormonálnu substitučnú liečbu nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému účinku. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických skúšaniach a bola dobre tolerovaná.

Digoxín: Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť pri súčasnom podávaní kyseliny fusidovej na systémové použitie so statínmi. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu existujú hlásenia rabdomyolýzy (vrátane niektorých fatálnych prípadoch).

V nevyhnutných prípadoch, ak je potrebná systémová liečba kyselinou fusidovou, sa počas liečby kyselinou fusidovou musí prerušiť liečba rosuvastatínom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia: Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií v pediatrickej populácii nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Rosuvastatin Mylan je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy o reprodukčnej toxicite (pozri časť 5.3). Ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, liečbu je potrebné okamžite vysadiť.

Rosuvastatín sa vylučuje do mlieka u potkanov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o vylučovaní do materského mlieka u ľudí (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch rosuvastatínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakodynamických vlastností rosuvastatínu však nie je pravdepodobné, že bude ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu objaviť závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce udalosti pozorované v súvislosti s podávaním rosuvastatínu sú spravidla mierne a prechodné. V kontrolovaných klinických skúšaniach menej ako 4 % pacientov liečených rosuvastatínom ukončilo účasť v skúšaní kvôli nežiaducim reakciám.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Na základe údajov z klinických štúdií a rozsiahlych postmarketingových skúseností je v nasledujúcej tabuľke uvedený profil nežiaducich reakcií pre rosuvastatín. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie výskytu a triedy orgánových systémov (SOC).

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je usporiadaná nasledovne: časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie na základe údajov z klinických štúdií a postmarketingových skúseností

1Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Vplyv na obličky: U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní 10 a 20 mg rosuvastatínu u menej ako 1 % prípadov, a približne u 3 % pacientov liečených dávkou 40 mg rosuvastatínu. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a postmarketingového užívania doteraz neidentifikovalo kauzálnu súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Vplyv na kostrové svalstvo: U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozorovalo s dávkou súvisiace zvýšenie hladín kreatínkinázy; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5-násobok ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Vplyv na pečeň: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval s dávkou súvisiaci vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Po podaní niektorých statínov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky:

o sexuálna dysfunkcia

o výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, a to najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4)

Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

Pediatrická populácia

Zvýšenie hladiny kreatínkinázy > 10-násobok ULN a svalové symptómy sa pozorovali po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite v 52-týždňovej klinickej štúdii u detí a dospievajúcich častejšie v porovnaní s dospelými (pozri časť 4.4). V ostatných ohľadoch, bezpečnostný profil rosuvastatínu bol u detí a dospievajúcich podobný v porovnaní s dospelými.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, liečba je symptomatická a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemá prospešný účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG CoA-reduktázy

ATC kód: C10AA07

Mechanizmus účinku

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov v pečeni na povrchu buniek, čím sa potencuje vychytávanie a katabolizmus LDL, a inhibuje syntézu VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Farmakodynamický účinok

Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri tabuľku 3). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomný pomer LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C a nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I.

Tabuľka 3 Dávkovo závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholeste­rolémiou (typ IIa a IIb) (upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Terapeutický účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholes­terolémiou, s hypertrigly­ceridémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek, je účinný u osobitných skupín pacientov, napríklad u diabetikov alebo u pacientov s familiárnou hypercholeste­rolémiou.

Kumulované údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholes­terolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS – European Atherosclerosis Society; 1998); približne 80 % pacientov užívajúcich 10 mg rosuvastatínu dosiahlo cieľové hodnoty LDL-C (< 3 mmol/l), odporúčané smernicami EAS.

V rozsiahlej štúdii s pacientmi s heterozygotnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie sa rosuvastatín podával 435 pacientom v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej sily lieku. Vo všetkých dávkach vykazoval rosuvastatín priaznivý účinok na parametre lipidov a dosahovanie cieľov liečby. Po titrácii na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL-C znížila o 53 %. 33 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL-C (< 3 mmol/l), odporúčané smernicami EAS.

• V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygotnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie na dávku 20 – 40 mg rosuvastatínu.

• V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL-C o 22 %.

• V klinických skúšaniach, do ktorých bol zaradený obmedzený počet pacientov, sa preukázalo, že rosuvastatín má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triglyceridov a v kombinácii s niacínom na zvyšovanie hladiny HDL-C (pozri časť 4.4).

V multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (METEOR) bolo 984 pacientov vo veku od 45 do 70 rokov s nízkym rizikom ischemickej choroby srdca (definovanom ako Framinghamské riziko < 10 % počas viac ako 10 rokov), s priemernou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale so subklinickou aterosklerózou (zistenou pomocou CIMT -zmena hrúbky pomeru intimy a media na artérii karotis – Carotid Intima Media Thickness) randomizovaných na liečbu buď rosuvastatínom 40 mg jedenkrát denne alebo placebom počas 2 rokov. Rosuvastatín v porovnaní s placebom signifikantne spomalil mieru progresie aterosklerotického procesu zisteného pomocou maximálnej zmeny CIMT na 12 miestach karotídy, a to o –0,0145 mm/rok [95 % interval spoľahlivosti – 0,0196 až – 0,0093; p < 0,0001]. Zmena z východiskovej hodnoty u skupiny pacientov liečených rosuvastatínom bola – 0,0014 mm/rok [- 0,12 %/rok (nesignifikantné)] v porovnaní s progresiou + 0,0131 mm/rok [(1,12 %/rok (p < 0,0001)] u pacientov užívajúcich placebo. Zatiaľ sa nepreukázala priama súvislosť medzi znížením CIMT a redukciou rizika výskytu kardiovaskulárnych udalostí. Populácia pacientov, ktorá sa zúčastnila klinického skúšania METEOR, je z hľadiska koronárneho ochorenia srdca nízko riziková

a nepredstavuje cieľovú populáciu pre liečbu rosuvastatínom v dávke 40 mg. Rosuvastatín v dávke 40 mg sa má podávať len pacientom s ťažkou hypercholeste­rolémiou s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (pozri časť 4.2).

Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčná štúdia s rosuvastatínom (JUPITER štúdia) posudzovala vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení u 17 802 mužov (> 50 rokov) a žien (> 60 rokov).

Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n = 8 901) alebo s rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n = 8 901) a boli sledovaní počas jej trvania priemerne 2 roky.

Koncentrácia LDL-cholesterolu sa znížila o 45 % (p < 0,001) v skupine s rosuvastatínom v porovnaní so skupinou s placebom.

V post-hoc analýze vysokorizikovej podskupiny subjektov s východiskovým Framinghamským rizikovým skóre > 20 % (1 558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1 000 paciento­rokov. Celková mortalita sa v tejto vysokorizikovej skupine nezmenila (p = 0,193). V post-hoc analýze vysokorizikovej podskupiny subjektov (celkovo 9 302 osôb) s východiskovým SCORE rizikom > 5 % (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1 000 paciento­rokov. Celková mortalita v tejto vysokorizikovej skupine sa nezmenila (p = 0,076).

V štúdii JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducich účinkov liečbu 6,6 % subjektov liečených rosuvastatínom a 6,2 % subjektov, ktorí dostávali placebo. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli: myalgia (0,3 % rosuvastatín, 0,2 % placebo), abdominálna bolesť (0,03 % rosuvastatín, 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatín, 0,03 % placebo). Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako po podaní placeba, boli infekcie močových ciest (8,7 % rosuvastatín, 8,6 % placebo), nazofaryngitída (7,6 % rosuvastatín, 7,2 % placebo), bolesť chrbta (7,6 % rosuvastatín, 6,9 % placebo) a myalgia (7,6 % rosuvastatín, 6,6 % placebo).

Pediatrická populácia

V multicentrickej dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, 12-týždňovej štúdii (n = 176, z toho 97 mužov a 79 žien), nasledovanej 40-týždňovou otvorenou fázou titrácie dávky rosuvastatínu (n = 173, z toho 96 mužov a 77 žien), užívali pacienti vo veku 10 – 17 rokov (Tannerovo štádium II-V, dievčatá, ktoré majú menštruáciu najmenej 1 rok) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou rosuvastatin v dávke 5, 10 alebo 20 mg alebo placebo denne počas 12 týždňov a potom užívali všetci rosuvastatín denne počas 40 týždňov. Pri vstupe do štúdie bolo približne 30 % pacientov vo veku 10 – 13 rokov a približne 17 % bolo v Tannerovom štádiu II, 18 % v Tannerovom štádiu III, 40 % v Tannerovom štádiu IV a 25 % bolo v Tannerovom štádiu V.

LDL-C znížil o 38,3 % s rosuvastatínom 5 mg, o 44,6 % s rosuvastatínom 10 mg a o 50,0 % s rosuvastatínom 20 mg, v porovnaní s 0,7 % znížením u placeba.

Na konci 40-týždňovej otvorenej fázy titrovaním do cieľovej hodnoty a zvyšovaním dávky do maximálne 20 mg jedenkrát denne dosiahlo cieľovú hodnotu LDL-C menej ako 2,8 mmol/l 70 zo 173 pacientov (40,5 %).

Po 52 týždňoch liečby v rámci štúdie sa nezistil vplyv na rast, telesnú hmotnosť, BMI alebo sexuálne dozrievanie (pozri časť 4.4). Táto štúdia (n = 176) nebola vhodná pre porovnanie zriedkavých nežiaducich účinkov.

Rosuvastatín sa skúmal aj v 2-ročnej, otvorenej štúdii s titrovaním do cieľovej hodnoty u 198 detí s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou vo veku 6 až 17 rokov (88 chlapcov a 110 dievčat, Tannerovo štádium < II-V). Úvodná dávka pre všetkých pacientov bola 5 mg rosuvastatínu jedenkrát denne. U pacientov vo veku 6 až 9 rokov (n=64) sa mohla dávka titrovať až na maximálnu dávku 10 mg jedenkrát denne a u pacientov vo veku 10 až 17 rokov (n=134) až na maximálnu dávku 20 mg jedenkrát denne.

Po 24 mesiacoch liečby rosuvastatínom bolo priemerné percentuálne zníženie LS od východiskovej hodnoty LDL-C –43 % (východisková hodnota: 236 mg/dl, 24. mesiac: 133 mg/dl). Pre vekovú skupinu 6 až < 10 rokov bolo priemerné percentuálne zníženie LS od východiskovej hodnoty LDL-C –43% (východisková hodnota: 234 mg/dl, 24. mesiac: 124 mg/dl), pre vekovú skupinu 10 až < 14 rokov –45 % (východisková hodnota: 234 mg/dl, 124 mg/dl) a pre vekovú skupinu 14 až < 18 rokov –35% (východisková hodnota: 241 mg/dl, 24. mesiac: 153 mg/dl).

Rosuvastatín v dávke 5 mg, 10 mg a 20 mg dosahuje tiež štatisticky významné priemerné zmeny od východiskových hodnôt nasledujúcich sekundárnych premenných lipidov a lipoproteínov: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL -C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všetky tieto zmeny smerovali k zlepšeniu odpovedí lipidov a pretrvávali počas 2 rokov.

Žiadny vplyv na rast, hmotnosť, BMI ani sexuálne dozrievanie sa nezistil po 24 mesiacoch liečby (pozri časť 4.4).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim rosuvastatín vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu homozygotnej familiárnej hypercholeste­rolémie, primárnej kombinovanej (zmiešanej) dyslipidémie a na prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %.

Distribúcia

Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Metabolizmus

Rosuvastatín sa metabolizuje iba čiastočne (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitro s použitím ľudských hepatocytov naznačujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP 2C9 bol hlavným izoenzýmom, ktorý sa podieľal na metabolizme, v menšej miere sa na metabolizme podieľali aj izoenzýmy 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N-desmetyl metabolit a laktónový metabolit. N-desmetyl metabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity HMG-CoA reduktázy v obehu.

Eliminácia

Približne 90 % dávky rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok sa vylúči močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 19 hodín. Polčas eliminácie sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/hod (koeficient zmeny 21,7 %). Podobne ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový transportér OATP-C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita

Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky. Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú žiadne zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Vek a pohlavie

Farmakokinetika rosuvastatínu u dospelých nie je klinicky relevantne ovplyvnená vekom ani pohlavím. Farmakokinetika rosuvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou bola podobná ako u dospelých dobrovoľníkov (pozri „Pediatrická populácia“ nižšie).

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a Cmax u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi); u Indov ázijského pôvodu sa vyskytlo približne 1,3-násobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a Cmax. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi (kaukazská rasa) a černochmi.

Insuficiencia obličiek

V štúdii s pacientmi s rôznym stupňom poruchy obličkových funkcií nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N-desmetylmetabolitu v plazme. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa však zistil 3-násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9-násobný vzostup koncentrácie N-desmetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Plazmatické koncentrácie rosuvastatínu v rovnovážnom stave u jedincov podstupujúcich hemodialýzu boli približne o 50 % vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Insuficiencia pečene

V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poškodenia funkcie pečene sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre. U pacientov s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

Genetický polymorfizmus

Dispozícia inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane rosuvastatínu, zahŕňa OATP1B1 a BCRP transportné proteíny. U pacientov s genetickými polymorfizmami SLCO1B1 (OATP1B1) a/alebo

ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšenia expozície rosuvastatínu. Jednotlivé polymorfizmy SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA sú spojené s vyššou expozíciou rosuvastatínu (AUC) v porovnaní s genotypmi SLCO1B1 c.521TT alebo ABCG2 c.421CC. Tento špecifický genotyp nie je stanovený v klinickej praxi ale u pacientov, u ktorých je známe, že majú tieto typy polymorfyzmov sa odporúča nižšia denná dávka rosuvastatínu.

Pediatrická populácia

Dve farmakokinetické štúdie s rosuvastatínom (podávaným vo forme tabliet) u pediatrických pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou vo veku 10–17 alebo 6–17 rokov (celkom 214 pacientov) preukázali, že expozícia u pediatrických pacientov sa zdá byť porovnateľná alebo nižšia ako u dospelých pacientov. Expozícia rosuvastatínu bola predvídateľná s ohľadom na dávku a čas po dobu 2 rokov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli nasledovné: v štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa pozorovali histopatologické zmeny pečene pravdepodobne v dôsledku farmakologického účinku rosuvastatínu u myší, potkanov a do menšej miery s účinkami na močový mechúr u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita evidentná u potkanov, so znížením počtu vrhov, znížením hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia sa pozorovali pri dávkach toxických pre matku, kde systémová expozícia bola niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Monohydrát laktózy

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Krospovidón

Oxid horečnatý

Magnéziumstearát

Oxidy a hydroxidy železa (E 172)

Filmový obal tablety:

Monohydrát laktózy

Hypromelóza

Titánová beloba (E 171)

Triacetín

Chinolínová žltá (E 104)

Allura červená AC (E 129)

Indigokarmín (E 132)

Monohydrát laktózy

Hypromelóza

Titánová beloba (E 171)

Triacetín

Pomarančovožltá S (E 110)

Allura červená AC (E 129)

Indigokarmín (E 132)

Monohydrát laktózy

Hypromelóza

Titánová beloba (E 171)

Triacetín

Pomarančovožltá S (E 110)

Allura červená AC (E 129)

Indigokarmínu (E 132)

Monohydrát laktózy

Hypromelóza

Titánová beloba (E 171)

Triacetín

Pomarančovožltá S (E 110)

Allura červená AC (E 129)

Indigokarmín (E 132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Balenie v HDPE fľašiach: 2 roky. Po prvom otvorení fľaše nepoužívajte dlhšie ako 3 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu proti vlhkosti.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z polyamid/hli­ník/LDPE vrstva vysušovadla – HDPE a hliníkovej fólie

OPA/hliník/PVC – hliníkový blister

PVC/Aclar – hliníkový blister

Veľkosti balenia: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaša s vysušovadlom.

Veľkosti balenia: 28, 30, 56, 60, 84 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Rosuvastatin Mylan 5 mg: 31/0491/11-S

Rosuvastatin Mylan 10 mg: 31/0492/11-S

Rosuvastatin Mylan 20 mg: 31/0493/11-S

Rosuvastatin Mylan 40 mg: 31/0494/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. augusta 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. júla 2016