SAGILIA 1mg tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

SAGILIA 1 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 1 mg razagilínu (ako razagilíniumtar­tarát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele až takmer biele, okrúhle, ploché tablety so skosenými hranami (6,5 mm)

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

SAGILIA je indikovaná na liečbu idiopatickej Parkinsonovej choroby (PD) ako monoterapia (bez levodopy) alebo ako adjuvantná terapia (s levodopou) u pacientov s fluktuáciou na konci účinku dávky.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Razagilín je určený na perorálne podanie v 1 mg dávke jeden raz denne s levodopou alebo bez nej. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.

Staršípacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrickápo­pulácia

SAGILIA sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Pacientis poruchoufunkci­epečene

Podávanie razagilínu pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene je kontraindikované (pozri časť 4.3). Je potrebné vyvarovať sa podávaniu razagilínu pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Na začiatku liečby razagilínom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene je potrebná zvýšená opatrnosť. Pri progresii poruchy funkcie pečene z mierneho na stredne ťažký stupeň sa má terapia ukončiť (pozri časť 4.4).

Pacientis poruchoufunkci­eobličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasná liečba s inými inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) (vrátane liekov a prírodných prípravkov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, ako napríklad Ľubovník bodkovaný) alebo s petidínom (pozri časť 4.5). Po ukončení liečby razagilínom sa musí počkať minimálne 14 dní pred začatím liečby inhibítormi MAO alebo petidínom.

Razagilín je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Razagilín sa nemá podávať súčasne s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť. 4.5). Po ukončení liečby fluoxetínom sa má počkať aspoň 5 týždňov pred začatím liečby razagilínom. Po ukončení liečby razagilínom sa má počkať aspoň 14 dní pred začatím liečby fluoxetínom a fluvoxamínom.

U pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergnej liečbe môže vzniknúť porucha kontroly impulzov. Podobné hlásenia týkajúce sa poruchy kontroly impulzov boli zaznamenané po uvedení razagilínu na trh. Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní kvôli rozvinutiu porúch kontroly impulzov. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť na prejavy v správaní pri poruchách kontroly impulzov, ktoré boli pozorované u pacientov liečených razagilínom vrátane prípadov nutkania, obsesívnych myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho správania sa, chorobného utrácania alebo nakupovania.

Vzhľadom na to že razagilín zosilňuje účinky levodopy, nežiaduce účinky levodopy sa môžu zvýšiť a existujúca dyskinéza zhoršiť. Znížením dávky levodopy sa môžu zmierniť tieto nežiaduce účinky.

Pri súčasnom užívaní razagilínu a levodopy boli zaznamenané hypotenzívne účinky. Pacienti s Parkinsonovou chorobou sú obzvlášť vystavení nežiaducemu účinku hypotenzie kvôli pretrvávajúcim ťažkostiam pri chôdzi.

Neodporúča sa súčasné užívanie razagilínu a dextrometorfánu alebo takých sympatomimetík, ktoré sú prítomné v nosových a perorálnych dekongestívach ako ani liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.5).

Výskyt prípadov melanómu počas programu klinického vývoja upriamil pozornosť na možné spojenie s razagilínom. Zozbierané údaje naznačujú, že Parkinsonova choroba, a nie žiaden konkrétny liek, je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny kože (nie výlučne melanómu). Akékoľvek podozrivé poškodenie kože má prehodnotiť špecialista.

Pri začatí liečby razagilínom je potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Je potrebné vyvarovať sa podávaniu razagilínu pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Liečba razagilínom sa má ukončiť v prípade, že sa porucha funkcie pečene zhorší z mierneho na stredne ťažký stupeň (pozri časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Medzi neselektívnymi inhibítormi MAO a inými liekmi dochádza k mnohým známym interakciám.

Razagilín sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane liekov a prírodných prípravkov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, ako napríklad ľubovník bodkovaný), pretože nastáva riziko neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže spôsobiť hypertenznú krízu (pozri časť 4.3).

Vážne nežiaduce reakcie boli zaznamenané pri súčasnom podávaní petidínu a inhibítorov MAO vrátane iných selektívnych inhibítorov MAO-B. Súčasné podávanie razagilínu a petidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa neodporúča súčasné používanie razagilínu a takých sympatomimetík aké sú prítomné v nosových a perorálnych dekongestívach alebo liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.4).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podaní dextrometorfánu a neselektívnych inhibítorov MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa súčasné podávanie razagilínu a dextrometorfánu neodporúča (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyvarovať sa súčasnému podávaniu razagilínu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.4).

Súčasné použitie razagilínu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI)/ selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI) v klinickom skúšaní pozri v časti 4.8.

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súčasnom užívaní SSRI, SNRI, tricyklických a tetracyklických antidepresív spolu s inhibítormi MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa antidepresíva majú podávať so zvýšenou opatrnosťou.

U pacientov s Parkinsonovou chorobou chronicky liečených levodopou vo forme adjuvantnej terapie, sa nepreukázal klinicky signifikantný efekt liečby levodopou na klírens razagilínu.

Invitroštúdie metabolizmu preukázali, že cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus razagilínu. Podávanie razagilínu s ciprofloxacínom (inhibítorom CYP1A2) zvýšilo AUC razagilínu o 83 %. Podávanie razagilínu s teofylínom (substrátom CYP1A2) neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej z látok. Vzhľadom na to, účinné inhibítory CYP1A2 môžu zmeniť plazmatickú koncentráciu razagilínu a majú sa podávať s opatrnosťou.

U fajčiacich pacientov je riziko zníženia plazmatickej koncentrácie razagilínu vzhľadom na indukciu metabolizujúceho enzýmu CYP1A2.

In vitro štúdie preukázali, že razagilín v koncentrácii 1 ^g/ml (čo zodpovedá hladine, ktorá je 160 násobok priemeru Cmax ~ 5,9 – 8,5 ng/ml u pacientov s Parkinsonovou chorobou po viacnásobnom podaní 1 mg razagilínu) neinhiboval izoenzýmy cytochrómu P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tieto výsledky dokazujú, že nie je pravdepodobné, aby razagilín v terapeutických koncentráciách signifikantne interferoval so substrátmi týchto enzýmov.

Súčasné podávanie razagilínu a entakapónu zvýšilo perorálny klírens razagilínu o 28 %.

Interakcie tyramín/razagilín: Výsledky piatich záťažových štúdií (u dobrovoľníkov a pacientov s Parkinsonovou chorobou) spolu s výsledkami domáceho monitorovania krvného tlaku po jedle (u 464 pacientov, ktorým bolo podávané 0,5 alebo 1 mg razagilínu denne alebo placebo ako adjuvantná terapia k levodope počas 6 mesiacov bez obmedzenia tyramínu) a fakt, že neboli zaznamenané žiadne interakcie medzi tyramínom a razagilínom dokazujú, že razagilín sa môže bezpečne používať bez dietetického obmedzenia tyramínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku razagilínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Experimentálne údaje preukázali, že razagilín inhibuje sekréciu prolaktínu a teda môže inhibovať laktáciu. Nie je známe, či sa razagilín vylučuje do ľudského materského mlieka. Pri podávaní dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť obozretní ohľadom ovládania nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že SAGILIA ich už nežiaduco neovplyvňuje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkovo 1 361 pacientov bolo liečených razagilínom v klinickom programe počas 3 076,4 pacien­tskych rokov. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách bolo 529 pacientov liečených razagilínom v dávke 1 mg/deň počas 212 pacientskych rokov a placebo bolo podané 539 pacientom počas 213 pacientskych ro­kov.

Monoterapia

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, u ktorých bol v placebom kontrolovaných štúdiách zaznamenaný vyšší výskyt u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n=149, placebo skupina n=151).

Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou. V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledujúcej konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (>1/10 000).

Menej časté: vezikulobulózny exantém (0,7 % oproti 0 %)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: muskuloskeletálna bolesť (6,7 % oproti 2,6 %), bolesť krku (2,7 % oproti 0 %), artritída (1,3 % oproti 0 %),________­________________________­________________________­________________________­________

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: nutkanie namočenie (1,3 % oproti 0,7 %).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: horúčka (2,7 % oproti 1,3 %), celkový pocit choroby (2 % oproti 0 %)

Adjuvantnáterapia

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, ktorých výskyt bol zaznamenaný vo vyššej miere v placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n=380, placebo skupina n=388). V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie s aspoň 2% rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (>1/10 000).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikova­ných foriem

Menej časté: melanóm (0,5 % oproti 0,3 %)_______­________________________­____________________

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: znížená chuť dojedla (2,4 % oproti 0,8 %)_______­________________________­_____________________

Psychické poruchy

Časté: halucinácie (2,9 % oproti 2,1 %), abnormálne sny (2,1 % oproti 0,8 %)

Menej časté: zmätenosť (0,8 % oproti 0,5 %)

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: dyskinéza (10,5 % oproti 6,2 %)

Časté: dystónia (2,4 % oproti 0,8 %), syndróm karpálneho kanála (1,3 % oproti 0 %), porucha rovnováhy (1,6 % oproti 0,3 %)

Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,5 % oproti 0,3 %)_______­________________________­___________

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: angina pectoris (0,5 % oproti 0 %);________­________________________­________________________

Poruchy ciev

Časté: ortostatická hypotenzia (3,9 oproti 0,8)

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: bolesťbrucha (4,2 % oproti 1,3 %), zápcha (4,2 % oproti 2,1 %), nauzea a vracanie (8,4 % oproti

• 6,2 %), sucho v ústach (3,4 % oproti 1,8 %)_______­________________________­________________________­__

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: vyrážka (1,1 % oproti 0,3 %)_______­________________________­________________________­_________

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: artralgia (2,4 % oproti 2,1 %), bolesť krku (1,3 % oproti 0,5 %)_______­________________________­____

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zníženie telesnej hmotnosti (4,5 % oproti 1,5 %)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Časté: pád (4,7 % oproti 3,4 %)_______­________________________­________________________­_____________

Parkinsonova choroba je sprevádzaná halucináciami a zmätenosťou. Po uvedení razagilínu na trh boli tieto príznaky pozorované aj u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení razagilínom.

Je známy výskyt závažných nežiaducich účinkov pri súčasnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických, tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. V postregistračnom období lieku boli zaznamenané prípady serotonínového syndrómu spojeného so zmätenosťou, rigiditou, horúčkou a kŕčovými zášklbmi svalov (myoklonom) u pacientov liečených antidepresíva­mi/SNRI súčasne s razagilínom.

V klinických skúšaniach razagilínu nebolo povolené súčasné používanie fluoxetínu alebo fluvoxamínu s razagilínom, avšak bolo povolené súčasné použitie razagilínu s nasledujúcimi antidepresívami v uvedených dávkach: amitriptylín < 50 mg/denne, trazodón < 100 mg/denne, citalopram < 20 mg/denne, sertralín < 100 mg/denne a paroxetín < 30 mg/denne. Neboli zaznamenané žiadne prípady serotonínového syndrómu v razagilínovom klinickom programe, v ktorom 115 pacientov súčasne užívalo razagilín a tricyklické antidepresíva a 141 pacientov užívalo razagilín a SSRI/ SNRI.

Po uvedení razagilínu na trh boli u pacientov užívajúcich razagilín hlásené prípady zvýšeného krvného tlaku, vrátane zriedkavých prípadov hypertenznej krízy spojenej s užitím neznámeho množstva na tyramín bohatých potravín.

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík. Po uvedení razagilínu na trh bol hlásený jeden prípad zvýšeného krvného tlaku u pacienta užívajúceho tetryzolínium­chlorid na vazokonstrikciu očných ciev popri užívaní razagilínu.

Poruchy kontroly impulzov

Patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie alebo nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe. Poruchy kontroly impulzov podobného charakteru boli hlásené postmarketingovo u razagilínu, ktoré taktiež zahŕňali nutkanie, obsesívne myšlienky a impulzívne správanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie: Hlásené symptómy z predávkovania razagilínom v rozsahu dávok od 3 mg do 100 mg zahŕňajú dysfóriu, hypomániu, hypertenznú krízu a serotonínový syndróm.

Predávkovanie môže byť spojené s významnou inhibíciou MAO-A aj MAO-B. V štúdii bola podaná zdravým dobrovoľníkom jednorazová dávka 20 mg/deň a v 10-dňovej štúdii bolo podané zdravým dobrovoľníkom 10 mg/deň. Nežiaduce účinky boli mierneho až stredne ťažkého stupňa a neboli dôsledkom liečby razagilínom. V štúdii so zvyšovaním dávky u pacientov chronicky liečených levodopou, ktorým bol podávaný razagilín v dávke 10 mg/deň, boli zaznamenané kardiovaskulárne nežiaduce reakcie (vrátane hypertenzie a posturálnej hypotenzie), čo vyústilo do prerušenia terapie. Tieto symptómy sú podobné príznakom pozorovaným pri neselektívnych inhibítoroch MAO.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní a má byť stanovená vhodná symptomatická a podporná terapia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, Inhibítory monoaminooxidázy typu B ATC kód N04BD02

Mechanizmus účinku

Dokázalo sa, že razagilín je účinný ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B, ktorý môže spôsobiť zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Zvýšená hladina dopamínu a následné zvýšenie dopaminergnej aktivity pravdepodobne sprostredkováva priaznivé účinky razagilínu, ako sa ukázalo na modeloch dopaminergných motorických dysfunkcií.

1-aminoindan je aktívny hlavný metabolit a nie je inhíbitorom MAO-B.

Klinické štúdie

Účinnosť razagilínu bola stanovená v troch štúdiách: ako monoterapeutická liečba v štúdii Ia ako adjuvantná terapia k levodope v štúdiách II a III.

Monoterapia

• V randomizovanej štúdii I bolo 404 pacientom podané placebo (138 pacientov), 1 mg razagilínu denne (134 pacientov) alebo 2 mg razagilínu denne (132 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov, bez aktívneho komparátora. V tejto štúdii bola hlavným kritériom účinnosti zmena oproti východiskovým hodnotám v celkovom skóre Unifikovanej hodnotiacej škály Parkinsonovej choroby (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, časti I-III). Rozdiel medzi priemernou zmenou medzi začiatkom a koncom terapie, t.j. 26 týždňom (metódou LOCF, Last Observation Carried Forward) bol štatisticky významný (UDPRS, časti I-III: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom –4,2; 95 % CI [-5,7; –2,7], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom –3,6; 95 % CI [-5,0; –2,1], p<0,0001; UDPRS Motor, časť II: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom –2,7; 95 % CI [-3,87; –1,55], p<0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom –1,68; 95 % CI [-2,85; –0,51], p=0,0050). Účinok bol zrejmý, aj keď jeho rozsah bol mierny v tejto populácii pacientov s miernym ochorením. Pri hodnotení škálou PDQUALIF bol účinok na kvalitu života signifikantný a prínosný.

Adjuvantná terapia

• V randomizovanej štúdii II, bolo pacientom podané placebo (229 pacientov), alebo 1 mg razagilínu denne (231 pacientov) alebo inhibítor katechol-O-metyltransferázy (COMT), entakapón 200 mg spolu so stanovenými dávkami levodopy (LD)/ inhibítora dekarboxylázy (227 pacientov) a boli liečení počas 18 týždňov. V randomizovanej štúdii III bolo pacientom podané placebo (159 pacientov), 0,5 mg razagilínu denne (164 pacientov) alebo 1 mg razagilínu denne (149 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov. V oboch štúdiách bola hlavným kritériom účinnosti zmena priemerného počtu hodín strávených v „OFF“ stave v priebehu dňa medzi začiatkom a ukončením terapie (stanovená z domácich „24-hodinových“ denníkov vedených 3 dni pred každou návštevou lekára). V štúdii II, priemerný rozdiel v počte hodín času „OFF“ v porovnaní s placebom bol –0,78 h, 95 % CI [-1,18; –0,39], p=0,0001. Celkový priemerný denný pokles času „OFF“ bol podobný v skupine, ktorej bol podávaný entakapón (-0,80 h, 95 % CI [1,20; –0,41], p<0,0001) a v skupine, ktorej bol podávaný razagilín v dávke 1 mg.

• V štúdii III, priemerný rozdiel v porovnaní s placebom bol –0,94 h, 95 % CI [-1,36; –0,51], p<0,0001. Šta­tisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom sa preukázalo aj v skupine s dávkou 0,5 mg razagilínu, hoci rozsah zlepšenia bol menší. Význam týchto výsledkov pre dosiahnutie primárneho konečného ukazovateľa účinnosti bol potvrdený skupinou dodatočných štatistických modelov a bol dokázaný v troch skupinových analýzach (Intention-to-treat (ITT), na protokol a na ukončené prípady). Sekundárne kritériá účinnosti zahŕňali celkové zhodnotenie zlepšenia stavu vyšetrujúcim, škálou Denných Aktivít (Activities of Daily Living, ADL) v čase OFF a motorickou UPDRS v čase ON. Razagilín vykazoval štatisticky významný prínos v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Razagilín sa vstrebáva rýchlo a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) za približne 0,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť jednorazovej dávky razagilínu je približne 36 %. Jedlo nemá vplyv na tmax razagilínu, aj keď Cmax a expozícia (AUC) boli znížené o približne 60 % a 20 % v tomto poradí, keď bol liek podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pretože AUC nie je výrazne ovplyvnené jedlom, razagilín sa môže podávať s jedlom aj bez jedla.

Distribúcia

Priemerný objem distribúcie po podaní jednorazovej intravenóznej dávky razagilínu je 243 l. Väzba na plazmatické proteíny po podaní jednorazovej perorálnej dávky 14C razagilínu je približne 60 až 70 %.

Metabolizmus

Razagilín sa pred vylúčením skoro úplne biotransformuje v pečeni. Razagilín sa metabolizuje dvoma hlavnými cestami: N-dealkyláciou a/alebo hydroxyláciou so vznikom: 1aminoindanu, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindanu a 3-hydroxy-1-aminoindanu. Invitroexperi­menty dokazujú, že obe metabolické cesty razagilínu závisia od systému cytochrómu P 450, pričom najdôležitejšiu úlohu v metabolizme razagilínu zohráva izoenzým CYP1A2. Konjugácia razagilínu a jeho metabolitov je takisto dôležitá cesta eliminácie so vznikom glukuronidov.

Exkrécia

Perorálne podaný ¹⁴C razagilín sa eliminuje hlavne močom (62,6 %), sekundárne stolicou (21,8 %) a celková eliminácia predstavuje 84,4 % dávky v priebehu 38 dní. Menej ako 1 % razagilínu sa vylúči močom v nezmenenej forme.

Linearita/neli­nearita

Farmakokinetika razagilínu je lineárna v rozmedzí dávky 0,5 – 2 mg. Polčas rozpadu je 0,6 – 2 hodiny.

Charakteristika podľa ochorení pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene: u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 80 % a Cmax o 38 %. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 568 % a Cmax o 83 % (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: farmakokinetické vlastnosti razagilínu u pacientov s miernou (CLcr 50 – 80 ml/min) a stredne ťažkou (CLcr 30 – 49 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli podobné ako u zdravých osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Razagilín nepreukazoval genotoxický potenciál in vivo a vo viacerých invitrosystémoch používajúcich baktérie alebo hepatocyty. Pri metabolickej aktivácii razagilín indukoval nárast chromozomálnych aberácii pri koncentráciách s nadmernou cytotoxicitou, ktoré sú nedosiahnuteľné pri klinickom použití.

Pri systémovej expozícii u potkanov razagilín nebol karcinogénny pri 84 – 339-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň. U myší bol pozorovaný zvýšený výskyt kombinovaného bronchiálneho/al­veolárneho adenómu a/alebo karcinómu pri systémovej expozícii pri 144 – 213-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza

Kukuričný škrob

Predželatínovaný kukuričný škrob

Mastenec

Stearylfumaran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister, priehľadný PVC/PE/PVdC/Al blister

Veľkosť balenia: škatuľky po 7, 10, 28, 30, 60, a 100 tabliet

HDPE fľaša s PP detským bezpečnostným uzáverom obsahujúcim pohlcovač vlhkosti (silikagél)

Veľkosť balenia: 30 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.