Scemblix 20, 40, 100 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Scemblix 20 mg filmom obalené tablety

Scemblix 40 mg filmom obalené tablety

Scemblix 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Scemblix 20 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 21,62 mg asciminíbium-chlorid, čo zodpovedá 20 mg asciminibu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 43 mg monohydrátu laktózy.

Scemblix 40 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 43,24 mg asciminíbium-chlorid, čo zodpovedá 40 mg asciminibu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 86 mg monohydrátu laktózy.

Scemblix 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 108,10 mg asciminíbium-chlorid, čo zodpovedá 100 mg asciminibu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 216 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Scemblix 20 mg filmom obalené tablety

Svetlo žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami s približne 6 mm priemerom, s vyrazeným logom spoločnosti na jednej strane a číslom “20” na druhej strane.

Scemblix 40 mg filmom obalené tablety

Fialovobiele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami s približne 8 mm priemerom, s vyrazeným logom spoločnosti na jednej strane a číslom “40” na druhej strane.

Scemblix 100 mg filmom obalené tablety

Svetločervené, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami s približne 11 mm priemerom, s vyrazeným logom spoločnosti na jednej strane a číslom “100” na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Scemblix je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia v chronickej fáze (Ph+ CML-CP) (pozri časť 5.1).

Scemblix je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na liečbu ponatinibom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou pacientov s leukémiou.

Dávkovanie

Ph+ CML-CP

Odporúčaná celková denná dávka asciminibu je 80 mg. Asciminib sa môže užívať perorálne buď jedenkrát denne 80 mg v približne rovnakom čase každý deň, alebo 40 mg dvakrát denne v približne 12-hodinových intervaloch (pozri časť 4.4).

Pacienti, ktorí prechádzajú zo 40 mg dvakrát denne na 80 mg jedenkrát denne, majú začať užívať asciminib jedenkrát denne približne 12 hodín po poslednej dávke dávkovania dvakrát denne, a potom pokračovať dávkou 80 mg jedenkrát denne.

Pacienti, ktorí prechádzajú z 80 mg jedenkrát denne na 40 mg dvakrát denne, majú začať užívať asciminib dvakrát denne približne 24 hodín po poslednej dávke dávkovania jedenkrát denne, a potom pokračovať dávkou 40 mg dvakrát denne v približne 12-hodinových intervaloch.

Rozhodnutie o vhodnom dávkovaní je na uvážení predpisujúceho lekára podľa potreby v prospech pacienta.

Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na liečbu ponatinibom

Odporúčaná denná dávka je 200 mg dvakrát denne v približne 12-hodinových intervaloch.

Použitie 100 mg filmom obalených tabliet je obmedzené na pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I.

Vynechaná dávka

Dávkovanie jedenkrát denne:

Ak sa užitie dávky oneskorí o menej ako 12 hodín, dávka sa má užiť a nasledujúca dávka sa má užiť v plánovanom čase.

Ak sa užitie dávky oneskorí o viac ako približne 12 hodín, dávka sa má vynechať a nasledujúca dávka sa má užiť v plánovanom čase.

Dávkovanie dvakrát denne:

Ak sa užitie dávky oneskorí o menej ako 6 hodín, dávka sa má užiť a nasledujúca dávka sa má užiť v plánovanom čase.

Ak sa užitie dávky oneskorí o viac ako približne 6 hodín, dávka sa má vynechať a nasledujúca dávka sa má užiť v plánovanom čase.

Trvanie liečby

Liečba asciminibom má pokračovať, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos, alebo pokiaľ sa nevyskytne neakceptovateľná toxicita.

Úpravy dávky pri nežiaducich reakciách

Ph+ CML-CP

Počiatočná dávka je 80 mg jedenkrát denne alebo 40 mg dvakrát denne, znížená dávka je 40 mg jedenkrát denne alebo 20 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí. Dávka sa môže upravovať na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti, ako je popísané v Tabuľke 1. Podávanie asciminibu sa má trvalo ukončiť u pacientov, ktorí nedokážu tolerovať dávku 40 mg jedenkrát denne alebo 20 mg dvakrát denne.

Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na liečbu ponatinibom

Počiatočná dávka je 200 mg dvakrát denne, znížená dávka je 160 mg dvakrát denne. Dávka sa môže upravovať na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti, ako je popísané v Tabuľke 1. Podávanie asciminibu sa má trvalo ukončiť u pacientov, ktorí nedokážu tolerovať dávku 160 mg dvakrát denne.

Tabuľka 1 Schéma úpravy dávky asciminibu pri manažmente nežiaducich reakcií

Nežiaduca reakcia Úprava dávky

Trombocytopénia a/alebo neutropénia

ANC < 1,0 x 10⁹/l a/alebo počet

trombocytov < 50 x 10⁹/l

Prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na ANC ≥ 1 x 10⁹/l a/alebo trombocyty ≥ 50 x 10⁹/l.

Ak sa upraví:

• do 2 týždňov: obnovte liečbu počiatočnou dávkou.
• po viac ako 2 týždňoch: obnovte liečbu so zníženou dávkou. Pri recidivujúcej závažnej trombocytopénii a/alebo neutropénii, prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na ANC ≥ 1 x 10⁹/l a trombocyty ≥ 50 x 10⁹/l, potom obnovte liečbu so zníženou dávkou.

Asymptomatické zvýšenie amylázy a/alebo lipázy

Zvýšenie > 2,0 x ULN Prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na < 1,5 x ULN.

• Ak sa upraví, obnovte liečbu so zníženou dávkou. Ak udalosti recidivujú pri zníženej dávke, trvalo ukončite liečbu.
• Ak sa neupraví, trvalo ukončite liečbu. Urobte diagnostické testy na vylúčenie pankreatitídy.

Nehematologické nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo

vyššieho¹

Prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na stupeň 1 alebo nižší.

• Ak sa upraví: obnovte liečbu so zníženou dávkou.
• Ak sa neupraví: trvalo ukončite liečbu.

ANC: absolútny počet neutrofilov; ULN: horná hranica normálu

¹ Na základe klasifikácie závažnosti podľa National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verzia 4.03.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek pri všetkých odporúčaných dávkach a u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek pri celkovej dennej dávke 80 mg nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Nie sú dostupné klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne. Preto nie je možné poskytnúť odporúčania na úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne, je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene pri všetkých odporúčaných dávkach a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene pri celkovej dennej dávke 80 mg nie je potrebná úprava počiatočnej dávky. Nie sú dostupné klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne. Preto nie je možné poskytnúť odporúčania na úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí dostávajú dennú dávku 200 mg dvakrát denne, je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Scemblixu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Scemblix je určený na perorálne použitie. Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé s pohárom vody a nemajú sa deliť, drviť alebo žuvať.

Tablety sa majú užívať perorálne bez jedla. Najmenej 2 hodiny pred a 1 hodinu po užití asciminibu je potrebné sa vyhnúť konzumácii jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na liečbu ponatinibom

U pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I liečených dávkou 200 mg dvakrát denne sa má zvážiť dôkladné sledovanie, keďže sú nejasnosti ohľadom potenciálneho zvýšenia rizika bezpečnosti v porovnaní s celkovou dennou dávkou 80 mg vzhľadom na malý súbor 48 pacientov, z ktorých 34 malo intenzitu liečby > 90 %.

Myelosupresia

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla trombocytopénia, neutropénia a anémia. Počas liečby asciminibom bola hlásená závažná (NCI CTCAE stupeň 3 alebo 4) trombocytopénia a neutropénia (pozri časť 4.8). Myelosupresia bola vo všeobecnosti reverzibilná a manažovateľná dočasným prerušením liečby. Počas prvých 3 mesiacov liečby sa má každé dva týždne kontrolovať kompletný krvný obraz a následne raz za mesiac alebo podľa klinickej indikácie. U pacientov je potrebné monitorovať prejavy a príznaky myelosupresie.

Podľa závažnosti trombocytopénie a/alebo neutropénie je potrebné podávanie dočasne prerušiť, dávku znížiť alebo liečbu trvalo ukončiť, ako je popísané v Tabuľke 1 (pozri časť 4.2).

Pankreatická toxicita

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla pankreatitída a asymptomatické zvýšenia lipázy a amylázy v sére, vrátane závažných reakcií (pozri časť 4.8).

Počas liečby asciminibom je potrebné kontrolovať hladiny lipázy a amylázy v sére raz mesačne alebo podľa klinickej indikácie. U pacientov sa majú monitorovať prejavy a príznaky pankreatickej toxicity. U pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebné častejšie monitorovanie. Ak je zvýšenie lipázy a amylázy v sére sprevádzané brušnými príznakmi, liečba sa má dočasne prerušiť a majú sa zvážiť vhodné diagnostické testy na vylúčenie pankreatitídy (pozri časť 4.2).

Podľa závažnosti zvýšenia lipázy a amylázy v sére je potrebné podávanie dočasne prerušiť, dávku znížiť alebo liečbu trvalo ukončiť, ako je popísané v Tabuľke 1 (pozri časť 4.2).

Predĺženie QT intervalu

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytlo predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.8).

Odporúča sa, aby sa pred začiatkom liečby asciminibom urobil elektrokardiogram a aby sa počas liečby monitoroval podľa klinickej indikácie. Pred podaním asciminibu sa má korigovať hypokalémia a hypomagnezémia a má sa monitorovať počas liečby podľa klinickej indikácie.

Je potrebné postupovať opatrne pri podávaní asciminibu v celkovej dennej dávke 80 mg súbežne s liekmi so známym rizikom torsades de pointes.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne s liekmi so známym rizikom torsades de pointes (pozri časti 4.5 a 5.1).

Hypertenzia

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla hypertenzia, vrátane ťažkej hypertenzie (pozri časť 4.8).

Hypertenzia a iné kardiovaskulárne rizikové faktory sa majú počas liečby asciminibom pravidelne monitorovať a manažovať pomocou štandardných druhov liečby podľa klinickej indikácie.

Reaktivácia hepatitídy B

Po podaní iných BCR::ABL1 inhibítorov tyrozínkinázy (TKI) sa u pacientov, ktorí sú chronickí nosiči vírusu hepatitídy B (HBV), vyskytla reaktivácia tohto vírusu. Pred začiatkom liečby asciminibom je potrebné pacientov testovať na prítomnosť infekcie HBV. U nosičov HBV, ktorí potrebujú liečbu asciminibom, je potrebné dôsledne monitorovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej ukončení.

Osobitné skupiny

Porucha funkcie obličiek

Vzhľadom na absenciu klinických údajov je potrebná opatrnosť pri podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom na absenciu klinických údajov je potrebná opatrnosť pri podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).

Potenciál nižšej účinnosti dávkovania 80 mg jedenkrát denne v porovnaní s dávkovaním 40 mg dvakrát denne

Ekvivalentná účinnosť rôzneho dávkovania sa formálne nepreukázala v klinických štúdiách. Klinické, farmakokinetické údaje a údaje z modelovania expozície a odpovede u pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI naznačujú, že dávkovanie 40 mg dvakrát denne môže byť účinnejšie ako dávkovanie 80 mg jedenkrát denne (pozri časti 5.1 a 5.2).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky so známym rizikom torsades de pointes

Pri súbežnom podávaní asciminibu v celkovej dennej dávke 80 mg s liekmi so známym rizikom torsades de pointes, vrátane, ale nie výlučne bepridilu, chlorochínu, klaritromycínu, halofantrínu, haloperidolu, metadónu, moxifloxacínu alebo pimozidu, je potrebné postupovať opatrne.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne s liekmi so známym rizikom torsades de pointes (pozri časť 5.1).

Lieky, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie asciminibu v plazme

Silné inhibítory CYP3A4

Pri súbežnom podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne so silnými inhibítormi CYP3A4, vrátane, ale nie výlučne klaritromycínu, telitromycínu, troleandomycínu, itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru alebo sakvinavíru, je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.

Lieky, ktoré môžu znižovať koncentrácie asciminibu v plazme

Silné induktory CYP3A4

Súbežné podávanie silného induktoru CYP3A4 (rifampicínu) znížilo AUC_inf asciminibu o 15 % a zvýšilo C_max o 9 % u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednu 40 mg dávku asciminibu. Súbežné podávanie silného induktoru CYP3A4 (fenytoin) znížilo AUC_inf asciminibu o 34 % a C_max o 22 % u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednu 200 mg dávku asciminibu.

Pri súbežnom podávaní asciminibu vo všetkých odporúčaných dávkach so silnými induktormi CYP3A4, vrátane, ale nie výlučne karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu alebo ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), ktoré môže mať za následok nižšiu účinnosť asciminibu, je potrebné postupovať opatrne.

Lieky, ktorých koncentrácie v plazme môže asciminib ovplyvňovať

Substráty CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom

Súbežné podávanie asciminibu so substrátom CYP3A4 (midazolam) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 40 mg dvakrát denne, AUC_inf midazolamu o 28 % a C_max

o 11 %.

Pri súbežnom podávaní asciminibu vo všetkých odporúčaných dávkach so substrátmi CYP3A4,

o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane, ale nie výlučne substrátov CYP3A4 fentanylu, alfentanilu, dihydroergotamínu alebo ergotamínu (pozri časť 5.2), je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.

Substráty CYP2C9

Súbežné podávanie asciminibu so substrátom CYP2C9 (warfarínom) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 40 mg dvakrát denne, AUC_inf S-warfarínu o 41 % a C_max

o 8 %.

Pri súbežnom podávaní asciminibu v celkovej dennej dávke 80 mg so substrátmi CYP2C9, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane, ale nie výlučne fenytoínu alebo warfarínu (pozri časť 5.2), je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne so substrátmi citlivými na CYP2C9 a so substrátmi CYP2C9, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index a má sa zvážiť iný liek (pozri časť 5.2). Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, dávka substrátu CYP2C9 má byť znížená. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu s warfarínom, frekvencia monitorovania medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalised ratio, INR) sa má zvýšiť, keďže antikoagulačný účinok warfarínu môže byť zosilnený.

Substráty BCRP alebo OATP1B

Súbežné podávanie asciminibu so substrátom BCRP a OATP1B (rosuvastatín) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 80 mg jedenkrát denne, AUC_inf rosuvastatínu 2,18-násobne a C_max 2,82-násobne.

Súbežné podávanie asciminibu v dávke 80 mg jedenkrát denne so substrátmi OATP1B, CYP3A4 a P-gp substrátmi (atorvastatín) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov AUC_inf atorvastatínu 1,14-násobne a C_max 1,24-násobne. Výskyt klinicky relevantných interakcií medzi asciminibom a OATP1B je nepravdepodobný.

Pri súbežnom podávaní asciminibu vo všetkých odporúčaných dávkach so substrátmi BCRP, vrátane, ale nie výlučne sulfasalazínu, metotrexátu a rosuvastatínu, je potrebné postupovať opatrne. Odporúčania na zníženie dávky sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností príslušných liekov.

Substráty P-gp s úzkym terapeutickým indexom

Súbežné podávanie asciminibu s P-gp substrátom (digoxín) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 80 mg jedenkrát denne, C_max digoxínu 1,30-násobne a AUC_inf 1,18-násobne.

Pri súbežnom podávaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne so substrátmi P-gp, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane, ale nie výlučne digoxínu, dabigatranu a kolchicínu, je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná. Odporúčania na zníženie dávky sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností príslušných liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku /Antikoncepcia

Pred začatím liečby asciminibom je u žien vo fertilnom veku potrebné vylúčiť graviditu.

Sexuálne aktívne ženy vo fertilnom veku musia počas liečby asciminibom a minimálne počas 3 dní po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu (metódy, pri ktorých je menej ako 1 % riziko otehotnenia).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití asciminibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Asciminib sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Pacientku je potrebné poučiť o potenciálnych rizikách pre plod, ak sa asciminib užíva počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania asciminibu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa asciminib/metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Nie sú k dispozícii informácie o účinkoch asciminibu na dojčeného novorodenca/dieťa alebo na tvorbu materského mlieka. Kvôli potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčených novorodencov/detí sa má prerušiť dojčenie počas liečby asciminibom a minimálne 3 dní po ukončení liečby.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku asciminibu na ľudskú fertilitu. V štúdiách fertility u potkanov asciminib neovplyvnil reprodukčnú funkciu u samcov ani samíc potkanov. Nežiaduce účinky na pohyblivosť a počet spermií sa však pozorovali u potkanov pri dávkach 200 mg/kg/deň (pozri časť 5.3). Závažnosť u ľudí nie je známa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Asciminib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak odporúča sa, aby sa pacienti, ktorí pociťujú závraty, únavu alebo iné nežiaduce účinky (pozri časť 4.8), ktoré by potenciálne mohli ovplyvniť schopnosť bezpečne viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vyhli týmto aktivitám, pokiaľ pretrvávajú nežiaduce účinky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Ph+ CML (štúdie ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia ≥ 20 %) u pacientov užívajúcich asciminib boli bolesť svalov a kostí (34,4 %), trombocytopénia (28,1 %), únava (25,4 %), infekcie horných dýchacích ciest (24,8 %), bolesť hlavy (22,8 %), neutropénia (21,8 %), bolesť kĺbov (20,7 %) a hnačka (20,7 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo vyššieho (incidencia ≥ 5 %) u pacientov užívajúcich asciminib boli trombocytopénia (16,5 %), neutropénia (13,8 %), zvýšené pankreatické enzýmy (9,4 %) a hypertenzia (9,2 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 9,9 % pacientov užívajúcich asciminib. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1 %) boli pleurálny výpotok (1,6 %), infekcie dolných dýchacích ciest (1,6 %), trombocytopénia (1,3 %), pankreatitída (1,1 %) a pyrexia (1,1 %).

Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na liečbu ponatinibom (štúdia X2101)

Súbor údajov o bezpečnosti s dávkou 200 mg dvakrát denne je obmedzený na 48 pacientov, z ktorých 34 malo intenzitu liečby > 90 %.

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia ≥ 20 %) u pacientov užívajúcich asciminib boli bolesť svalov a kostí (41,7 %), únava (35,4 %), zvýšené pankreatické enzýmy (31,3 %), hnačka (27,1 %), nauzea (27,1 %), zvýšené pečeňové enzýmy (25,0 %), bolesť kĺbov (25,0 %), kašeľ (22,9 %), trombocytopénia (20,8 %), vracanie (20,8 %) a bolesť hlavy (20,8 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo vyššieho (incidencia ≥ 5 %) u pacientov užívajúcich asciminib boli zvýšené pankreatické enzýmy (22,9 %), trombocytopénia (16,7 %), neutropénia (12,5 %), zvýšené pečeňové enzýmy (10,4 %), hypertenzia (8,3 %), anémia (6,3 %), vracanie (6,3 %) a bolesť brucha (6,3 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 12,5 % pacientov užívajúcich asciminib. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1 %) boli bolesť brucha (4,2 %), vracanie (4,2 %), infekcie dolných dýchacích ciest (4,2 %), zápcha (2,1 %), bolesť hlavy (2,1 %), nekardiologická bolesť hrudníka (2,1 %) a pleurálny výpotok (2,1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Celkový profil bezpečnosti asciminibu sa vyhodnocoval u 556 pacientov s Ph+ CML v chronickej (CP) a akcelerovanej (AP) fáze v pivotnej štúdii fázy III A2301 (ASCEMBL) a v štúdii fázy I X2101, a u novodiagnostikovaných Ph+ CML-CP v pivotnej štúdii fázy III J12301 (ASC4FIRST). V štúdii ASCEMBL (N=156) pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávke 40 mg dvakrát denne. V štúdii X2101 (N=200), pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávkach v rozpätí od 10 do 200 mg dvakrát denne a 80 až 200 mg raz denne. Z týchto pacientov, 48 s mutáciou T315I dostávalo asciminib 200 mg dvakrát denne. V štúdii ASC4FIRST (N=200), pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávke 80 mg jedenkrát denne. V súbore so združenými dátami bol medián trvania expozície asciminibu 123,29 týždňov (rozpätie: 0,1 až 439 týždňov).

Nežiaduce reakcie z klinických štúdií (Tabuľka 2) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce liekové reakcie zoradené podľa frekvencie, s najčastejšími reakciami ako prvými. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce liekové reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho je zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú liekovú reakciu založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie pozorované pri asciminibe v klinických štúdiách

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia

Trombocytopénia sa vyskytla u 28,1 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 7 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 9,5 % pacientov. U pacientov s trombocytopéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 6 týždňov (rozpätie: 0,14 až 64,14 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 1,57 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,14 až 2 týždne). 2 % pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre trombocytopéniu a 12,6 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Trombocytopénia sa vyskytla u 20,8 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 16,7 % pacientov. U pacientov s trombocytopéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 8,36 týždňa (rozpätie: 1,43 až 38,43 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 4,29 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,71 až 5,71 týždňa). 2,1 % pacientov s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre trombocytopéniu a 6,3 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Neutropénia sa vyskytla u 21,8 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 7,6 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 6,3 % pacientov. U pacientov s neutropéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 7,14 týždňov (rozpätie: 0,14 až 180,14 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 1,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,29 až 2 týždne). 1,3 % pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre neutropéniu a 9,4 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Neutropénia sa vyskytla u 16,7 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 12,5 % pacientov. U pacientov s neutropéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 4,14 týždňa (rozpätie: 0,14 až 16,57 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 2,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 1,57 až 4,57 týždňov). 2,1 % pacientov s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre neutropéniu a 2,1 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Anémia sa vyskytla u 12,9 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 sa vyskytli u 4,1 % pacientov. U pacientov s anémiou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 24,14 týždňa (rozpätie: 0,14 až 207 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 0,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 0,29 až 1,71 týždňa). Liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie dočasne prerušilo 0,5 % pacientov.

Anémia sa vyskytla u 10,4 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 sa vyskytli u 6,3 % pacientov. U pacientov s anémiou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 38,43 týždňa (rozpätie: 24,14 až 131 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 0,86 týždňa (95 % IS, rozpätie: 0,14 až neodhadnuteľné).

Pankreatická toxicita

Pankreatitída sa vyskytla u 2 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 sa vyskytli u 1,1 % pacientov. 0,5 % pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre pankreatitídu, zatiaľ čo 1,1 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie. Asymptomatické zvýšenie lipázy a amylázy v sére sa vyskytlo u 19,8 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 7,4 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásili 2 % pacientov. Z pacientov so zvýšenými pankreatickými enzýmami, 2 % pacientov trvalo ukončili liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Pankreatitída sa vyskytla u 2,1 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib. Zvýšenie lipázy a amylázy v sére sa vyskytlo u 31,3 % pacientov s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 22,9 % pacientov. 2,1 % pacientov s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib trvalo ukončilo liečbu pre zvýšené pankreatické enzýmy a 16,7 % pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Predĺženie QT

Predĺženie QT intervalu na EKG sa vyskytlo u 0,9 % pacientov užívajúcich asciminib. V klinickej štúdii ASCEMBL mal jeden pacient predĺžený QTcF viac ako 500 milisekúnd (ms) pri náraste QTcF od východiskovej hodnoty o viac ako 60 ms, a jeden pacient mal predĺžený QTcF pri náraste QTcF od východiskovej hodnoty o viac ako 60 ms.

Hypertenzia

Hypertenzia sa vyskytla u 17,1 % pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo 9 % pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 0,2 % pacientov. U pacientov s hypertenziou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 40,14 týždňov (rozpätie: 0,14 až 365 týždňov). Liečbu asciminibom dočasne prerušilo 0,9 % pacientov v dôsledku nežiaducej reakcie.

Hypertenzia sa vyskytla u 14,6 % pacientov s mutáciou T315I užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 a 4 hlásilo 8,3 % pacientov. U pacientov s hypertenziou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 32,64 týždňov (rozpätie: 11,14 až 277,3 týždňov) s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 7,57 týždňa (95 % IS, rozpätie: 2,14 až neodhadnuteľné).

Laboratórne abnormality

V štúdii ASCEMBL sa pokles hladiny fosfátu ako laboratórna abnormalita vyskytol u 17,9 % (všetky stupne) a 7,1 % (stupeň 3/4) zo 156 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 40 mg dvakrát denne. V štúdii ASC4FIRST sa pokles hladiny fosfátu na základe normálneho rozsahu hodnôt vyskytol ako laboratórna abnormalita u 20,5 % (všetky stupne) z 200 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 80 mg jedenkrát denne.

V štúdii X2101 sa pokles hladiny fosfátu ako laboratórna abnormalita vyskytol u 47,9 % (všetky stupne) a 8,3 % (stupeň 3/4) zo 48 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne.

Zvýšenie hladiny ALT, AST a bilirubínu sa vyskytli ako laboratórne abnormality u 50 %, 37,5 % a 25 % (všetky stupne) zo 48 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí. U týchto pacientov boli udalosti zvýšenej hladiny ALT ≥ stupňa 3 a udalosti zvýšenej hladiny AST ≥ stupňa 3 hlásené u 8,3 % a 2,1 % pacientov, v uvedenom poradí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa asciminib podával v dávkach až do 280 mg dvakrát denne bez akýchkoľvek dôkazov zvýšenej toxicity.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami a symptomatickou liečbou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EA06

Mechanizmus účinku

Asciminib je silný inhibítor ABL/BCR::ABL1 tyrozínkinázy. Asciminib inhibuje aktivitu ABL1 kinázy fúzneho proteínu BCR::ABL1 špecifickým zacielením na ABL myristoylové väzbové miesto.

Farmakodynamické účinky

In vitro, asciminib inhibuje aktivitu ABL1 tyrozínkinázy pri priemerných IC₅₀ hodnotách pod 3 nanomoláre. V rakovinových bunkách odobraných pacientom, asciminib špecificky inhibuje proliferáciu buniek obsahujúcich BCR::ABL1 s hodnotami IC₅₀ medzi 1 a 25 nanomolárov. V bunkách vytvorených tak, aby exprimovali buď wild-type formu alebo T315I mutáciu BCR::ABL1, asciminib inhibuje rast bunky pri priemerných hodnotách IC₅₀ 0,61 ± 0,21 a 7,64 ± 3,22 nanomoláru, v uvedenom poradí.

Na myšacích xenograftových modeloch CML, asciminib v závislosti od dávky inhibuje rast tumorov exprimujúcich buď wild-type formu alebo T315I mutáciu BCR::ABL1, pričom regresia tumoru sa pozoruje pri dávkach nad 7,5 mg/kg alebo 30 mg/kg dvakrát denne, v uvedenom poradí.

Kardiálna elektrofyziológia

Liečba asciminibom sa spája s predĺžením QT intervalu súvisiacim s expozíciou.

Korelácia medzi koncentráciou asciminibu a odhadovanou priemernou zmenou QT intervalu s korekciou podľa Fridericia (ΔQTcF) od východiskovej hodnoty sa vyhodnocovala u 239 pacientov s Ph+ CML alebo Ph+ akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) užívajúcich asciminib v dávkach v rozpätí od 10 do 280 mg dvakrát denne a od 80 do 200 mg raz denne. Odhadovaný priemer ΔQTcF bol 3,35 ms (horná hranica 90 % IS: 4,43 ms) pre asciminib v dávke 40 mg dvakrát denne,3,64 ms (horná hranica 90 % IS: 4,68 ms) pre dávku 80 mg jedenkrát denne a 5,37 ms (horná hranica 90 % IS: 6,77 ms) pre dávku 200 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaná Ph+ CML-CP

Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu pri liečbe pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym chromozómom Philadelphia v chronickej fáze (Ph+ CML-CP) sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej a otvorenej štúdii fázy III ASC4FIRST.

V tejto štúdii bolo celkovo 405 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď asciminibom alebo inhibítormi tyrozínkinázy vybranými skúšajúcim (investigator-selected tyrosine kinase inhibitors, IS TKIs). Pred randomizáciou vybral skúšajúci TKI (imatinib alebo TKI druhej generácie [2G] TKI), ktorý sa má použiť v prípade randomizácie v porovnávacom ramene, na základe charakteristík a komorbidít pacienta. Pacienti boli stratifikovaní podľa ELTS (ELTS, EUTOS Long Term Survival; EUTOS, European Treatment and Outcome Study) rizikových skupín dlhodobého prežívania (nízke, stredné, vysoké riziko) a predrandomizačného výberu TKI (imatinib alebo [2G] TKI podskupina). Pacienti pokračovali v liečbe, až kým nedošlo k neakceptovateľnej toxicite alebo zlyhaniu liečby.

Patienti boli 36,8 % ženy a 63,2 % muži s mediánom veku 51 rokov (rozpätie: 18 až 86 rokov). Zo 405 pacientov bolo 23,5 % vo veku 65 rokov a starší, zatiaľ čo 6,2 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Pacienti boli kaukazskej (53,8 %), áziskej (44,4 %), čiernej (1 %) a 0,7 % neznámej rasy. V rámci podskupiny imatinibu (N=203) a 2G TKI (N=202) boli demografické charakteristiky nasledovné:

• Medián veku: 55 rokov a 43 rokov, v uvedenom poradí;
• Skupina s vysokým rizikom podľa ELTS: 8,4 % a 13,9 %, v uvedenom poradí;

• Skupina s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení podľa Framinghamských kritérií:

  35,5 % a 17,8 %, v uvedenom poradí.

Medzi asciminibom a IS TKI boli demografické charakteristiky vyvážené, ako aj medzi oboma ramenami v rámci podskupín pacientov s imatinibom a 2G TKI.

Zo 405 pacientov dostalo asciminib 200, zatiaľ čo 201 pacientov dostalo IS TKI. Z 201 pacientov, ktorí dostali IS TKI, bolo 99 liečených imatinibom, 49 nilotinibom, 42 dasatinibom a 11 bosutinibom. Štyria pacienti nedostali žiadnu liečbu.

Medián trvania randomizovanej liečby bol 26,6 mesiacov (rozpätie: 0,16 až 35,58 mesiacov) u pacientov užívajúcich asciminib a 25 mesiacov u pacientov užívajúcich IS TKI (rozpätie: 0,3 až 34,53 mesiacov). 81,6 % pacientov užívajúcich asciminib a 60,3 % pacientov užívajúcich IS TKI stále dostávalo liečbu v čase 96 týždňov.

Výsledky

Štúdia mala viacero primárnych cieľov hodnotiacich veľkú molekulovú odpoveď (MMR, major molecular response) po 48 týždňoch. Jeden primárny cieľ vyhodnocoval asciminib v porovnaní s IS TKI. Ďalší primárny cieľ hodnotil asciminib v porovnaní s IS TKI v rámci podskupiny s imatinibom. Kľúčový sekundárny cieľ hodnotil MMR po 96 týždňoch pre asciminib v porovnaní s IS-TKI a s IS-TKI v rámci podskupiny s imatinibom. Sekundárne ciele hodnotili MMR po 48 a 96 týždňoch pre asciminib v porovnaní s IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI.

Hlavné výsledky v ukazovateľoch účinnosti zo štúdie ASC4FIRST sú zhrnuté v Tabuľke 3.

Tabuľka 3 Výsledky ukazovateľov účinnosti u pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ CML-CP

(ASC4FIRST)

Asciminib 80 mg

jedenkrát denne

p-hodnota

Miera MMR, % (95 % IS) po 48 týždňoch

Všetci pacienti

(N=201)

< 0,001³

Imatinib podskupina (N=101)

< 0,001⁴

2G TKIs podskupina (N=100)

Formálne netestovaná

Miera MMR, % (95 % IS) po 96 týždňoch

Všetci pacienti

(N=201)

< 0,001³

Imatinib

podskupina (N=101)

< 0,001⁴

2G TKIs podskupina (N=100)

Formálne netestované

Skratky: MMR, veľká molekulová odpoveď (BCR::ABL1IS ≤0,1 %); IS TKI, inhibítory tyrozínkinázy selektované skúšajúcim; 2G TKI, inhibítory tyrozínkinázy druhej generácie; PRS TKI, predrandomizačná selekcia TKI. ¹ IS TKI zahŕňajú imatinib (400 mg jedenkrát denne) a 2G TKI, t.j. nilotinib (300 mg dvakrát denne), dasatinib (100 mg jedenkrát denne) alebo bosutinib (400 mg jedenkrát denne).

² Odhadované pomocou rozdielu spoločného rizika stratifikovaného podľa PRS TKI a východiskových ELTS rizikových skupín.

³ Upravená p-hodnota pomocou Cochran-Mantel-Haenszelovho 1-stranného testu stratifikovaného podľa PRS TKI a východiskových ELTS rizikových skupín.

⁴ Upravená p-hodnota pomocou Cochran-Mantel-Haenszel 1-stranného testu stratifikovaného podľa východiskových ELTS rizikových skupín.

Medián času do MMR u pacientov, ktorí dostávali asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci podkupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny 2G TKI, bol: 24,3 týždňov (95 % IS: 24,1 až 24,6 týždňov), 36,4 týždňov (95 % IS: 36,1 až 48,6 týždňov), 48,6 týždňov (95 % IS: 36 až 60,0 týždňov) a 36,1 týždňov (95 % IS: 24,4 až 48,1 týždňov), v uvedenom poradí.

Miera MMR do 96. týždňa podľa ELTS rizikových skupín u pacientov užívajúcich asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci podskupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI bola: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % a 67,2 % pre nízke riziko, v uvedenom poradí; 66,1 %; 35,1 %, 23,3 % a 48,2 % pre stredné riziko, v uvedenom poradí; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % a 28,6 % pre vysoké riziko, v uvedenom poradí.

Do 96. týždňa bola MR4,0 dosiahnutá pacientami užívajúcimi asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci poskupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % a 40,2 %, v uvedenom poradí. Do 96. týždňa bola MR4,5 dosiahnutá pacientami užívajúcimi asciminib, IS TKI, IS TKI v rámci poskupiny s imatinibom a IS TKI v rámci podskupiny s 2G TKI: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % a 27,5 %, v uvedenom poradí.

Pomer rizík (HR, hazard ratio) času do ukončenia liečby v rámci štúdie z dôvodu nežiaducich udalostí (TTDAE) pre pacientov užívajúcich asciminib verzus 2G TKI a asciminib verzus imatinib je 0,46 (95 % IS: 0,215; 0,997) a 0,38 (95 % IS: 0,178; 0,818), v uvedenom poradí. Pravdepodobnosť ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí počas prvých 24 mesiacov liečby bola 5,5 % (95 % IS: 2,9; 9,3), 13,1 % (95 % IS: 7,4; 20,6) a 12,7 % (95 % IS: 7,1; 20) pre pacientov užívajúcich asciminib, imatinib a 2G TKI, v uvedenom poradí.

Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI

ASCEMBL

Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu pri liečbe pacientov s Ph+ CML-CP po zlyhaní alebo netolerovaní liečby dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy sa vyhodnocovali v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii ASCEMBL fázy III s aktívnou kontrolou. Rezistencia na posledný TKI bola definovaná ako niektorý z nasledujúcich prípadov: nedosiahnutie hematologickej alebo cytogenetickej odpovede po 3 mesiacoch; BCR::ABL1 (na medzinárodnej škále, IS) > 10 % po 6 mesiacoch alebo neskôr; > 65 % Ph+ metafáz po 6 mesiacoch alebo > 35 % po 12 mesiacoch alebo neskôr; strata kompletnej hematologickej odpovede (CHR), parciálnej cytogenetickej odpovede (PCyR), kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) alebo veľkej molekulovej odpovede (MMR) v ktoromkoľvek čase; nové mutácie BCR::ABL1, ktoré potenciálne spôsobujú rezistenciu na skúšaný liek alebo klonálna evolúcia Ph+ metafáz v ktoromkoľvek čase. Netolerovanie posledného TKI bolo definované ako nehematologické toxicity nereagujúce na optimálny manažment, alebo ako hematologické toxicity recidivujúce po znížení dávky na najnižšiu odporúčanú dávku.

V tejto štúdii bolo celkovo 233 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 a stratifikovaných podľa stavu veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR) pri vstupe buď na asciminib 40 mg dvakrát denne (N=157) alebo na bosutinib 500 mg raz denne (N=76). Pacienti so známou prítomnosťou mutácií T315I a/alebo V299L kedykoľvek pred vstupom do štúdie, neboli do štúdie ASCEMBL zaradení. Pacienti pokračovali v liečbe až do výskytu netolerovateľnej toxicity alebo zlyhania liečby.

Z pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI boli 51,5 % ženy a 48,5 % muži, s mediánom veku 52 rokov (rozpätie: 19 až 83 rokov). Z 233 pacientov bolo 18,9 % vo veku 65 rokov alebo starších a 2,6 % boli vo veku 75 rokov alebo starší. Pacienti boli kaukazskej (74,7 %), ázijskej (14,2 %) a čiernej (4,3 %) rasy. Z 233 pacientov malo 80,7 % skóre výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a 18 % skóre výkonnosti 1. Pacienti v minulosti dostali 2 (48,1 %), 3 (31,3 %), 4 (14,6 %) a 5 alebo viac (6 %) línií TKI.

Medián trvania randomizovanej liečby bol u pacientov liečených asciminibom 156 týždňov (rozpätie: 0,1 až 256,3 týždňov) a 30,5 týždňov u pacientov liečných bosutinibom (rozpätie: 1 až 239,3 týždňov).

Výsledky

Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bola miera MMR po 24 týždňoch a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ bola miera MMR po 96 týždňoch. MMR je definovaná ako pomer BCR::ABL1 IS ≤0,1 %. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele boli miera CCyR po 24 a 96 týždňoch, definovaná ako stav bez pozitívnych metafáz Philadelphia v kostnej dreni pri vyšetrení minimálne 20 metafáz.

Hlavné výsledky v ukazovateľoch účinnosti zo štúdie ASCEMBL sú zhrnuté v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 Výsledky ukazovateľov účinnosti u pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy (ASCEMBL)

Asciminib 40 mg

dvakrát denne

Bosutinib 500 mg

raz denne

Rozdiel

(95 % IS)₁ p-hodnota

Miera MMR, % (95 %

IS) po 24 týždňoch

N=157 25,48

(18,87; 33,04)

N=76

13,16

(6,49; 22,87)

12,24

(2,19; 22,30) 0,029²

Miera MMR, % (95 %

IS) po 96 týždňoch

37,58

(29,99; 45,65)

15,79

(8,43; 25,96)

21,74

(10,53; 32,95) 0,001²

Miera CCyR, % (95 %

IS) po 24 týždňoch

N=103³ 40,78

(31,20; 50,90)

N=62³

24,19

(14,22; 36,74)

17,30

(3,62; 30,99)

Formálne netestovaná

Miera CCyR, % (95 %

IS) po 96 týždňoch

39,81

(30,29; 49,92)

16,13

(8,02; 27,67)

23,87

(10,3; 37,43)

Formálne netestovaná ¹ Po úprave podľa východiskového stavu veľkej cytogenetickej odpovede

² Cochran-Mantel-Haenszelov obojstranný test stratifikovaný podľa východiskového stavu veľkej cytogenetickej odpovede

³ Analýza CCyR u pacientov, ktorí pri vstupe nemali CCyR

Primárny a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ boli jediné, pri ktorých bola podľa protokolu formálne testovaná štatistická významnosť.

V štúdii ASCEMBL malo 12,7 % pacientov liečených asciminibom a 13,2 % pacientov liečených bosutinibom pri vstupe zachytenú jednu alebo viaceré mutácie BCR::ABL1. U pacientov liečených asciminibom bola MMR po 24 týždňoch pozorovaná u 35,3 % pacientov s BCR::ABL1 mutáciou pri vstupe a u 24,8 % pacientov bez nej. U pacientov liečených bosutinibom bola MMR po 24 týždňoch pozorovaná u 25 % pacientov s BCR-ABL1 mutáciou pri vstupe a u 11,1 % pacientov bez nej. U pacientov liečených asciminibom bola miera MMR po 24 týždňoch u pacientov, pre ktorých to bola tretia línia TKI 29,3 %, štvrtá línia 25 % a piata alebo ďalšia línia TKI 16,1 %. U pacientov liečených bosutinibom bola miera MMR po 24 týždňoch u pacientov, pre ktorých to bola tretia línia 20 %, štvrtá línia 13,8 % a piata alebo ďalšia línia TKI 0 %.

Kaplan-Meierov odhadovaný podiel pacientov užívajúcich asciminib a udržiavajúcich si MMR minimálne počas 120 týždňov bol 97 % (95 % IS: 88,6; 99,2).

ASC4OPT

Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu 40 mg dvakrát denne a 80 mg jedenkrát denne pri pacientoch s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI boli hodnotené v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy III zameranej na optimalizáciu liečby A2302 (ASC4OPT). V tejto štúdii bolo 169 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 buď na 40 mg dvakrát denne (n=85) alebo 80 mg jedenkrát denne (n=84). Primárnym cieľom bolo odhadnúť celkovú MMR asciminibu po 48 týždňoch. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 5.

Tabuľka 5 Výsledky ukazovateľov účinnosti u pacientov s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy (ASC4OPT)

Asciminib 40 mg dvakrát denne a 80 mg

jedenkrát denne

Asciminib 40 mg

dvakrát denne

Asciminib 80 mg

jedenkrát denne

Rozdiel

(95 %IS)2 p hodnota

Miera MMR, %

(95 % IS)¹ po

48 týždňoch

N=169

38,46

(31,09; 46,24)

N=85

42,35

(31,70; 53,55)

N=84

34,52

(24,48; 45,69)

-7.83

(-22,45; 6,79)

Formálne netestovaná

¹ Clopper-Pearsonov 95 % IS pre mieru odpovedí

² Nestratifikovaný Waldov 95 % IS

Pacienti s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí sú rezistentní, netolerujú, alebo nie sú vhodní na liečbu ponatinibom

Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu pri liečbe pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I sa vyhodnocovala v prvej multicentrickej, otvorenej štúdii X2101 fázy I u ľudí.

Táto štúdia zahŕňala pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib v rôznych dávkach. Pacienti (N=48) s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I dostávali asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne. Z týchto 48 pacientov bolo 29 po predchádzajúcej liečbe ponatinibom a 19 bolo bez predchádzajúcej liečby ponatinibom. Pacienti pokračovali v liečbe až do výskytu netolerovateľnej toxicity alebo zlyhania liečby.

Z pacientov s Ph+ CML-CP s mutáciou T315I, ktorí dostávali asciminib v dávke 200 mg dvakrát denne (N=48), bolo 77,1 % mužov a 22,9 % žien, s mediánom veku 57 rokov (rozpätie: 26 až 86 rokov). Z týchto 48 pacientov bolo 33,3 % vo veku 65 rokov alebo starších, zatiaľ čo 8,3 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Pacienti boli kaukazskej (47,9 %), ázijskej (25 %) a čiernej (2,1 %) rasy. Sedemdesiatpäť percent malo skóre výkonnosti ECOG 0 a 25 % skóre výkonnosti 1. Pacienti v minulosti dostali 1 (16,7 %), 2 (31,3 %), 3 (35,4 %), 4 (14,6 %) a 5 alebo viac (2,1 %) línií liečby TKI. Medián trvania liečby bol 181,7 týždňov (rozpätie: 2 až 312 týždňov).

Výsledky

Veľká molekulová odpoveď (MMR) je definovaná ako pomer BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 %. Miera MMR do 24 týždňov u hodnotiteľných pacientov (N=45) liečených asciminibom bola 30,8 % (90 % IS: 16,3 %; 48,7 %) u pacientov po predchádzajúcej liečbe ponatinibom (N=26). MMR do 96 týždňov bola dosiahnutá u 34,6 % pacientov po predchádzajúcej liečbe ponatinibom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Scemblixom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu CML (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Asciminib sa rýchlo absorbuje s mediánom dosiahnutia maximálnej hladiny v plazme (T_max) 2 až 3 hodiny po perorálnom podaní, nezávisle od dávky. Geometrický priemer (geoCV%) C_max v stabilnom stave je 793 ng/ml (49 %), AUC_tau 5 262 ng*h/ml (48 %) a C_min 263 ng/ml (68 %) po podaní asciminibu v dávke 40 mg dvakrát denne. Geometrický priemer (geoCV%) C_max v stabilnom stave je 1 781 ng/ml (23 %), AUC_tau 15 112 ng*h/ml (28 %) a C_min 193 ng/ml (40 %) po podaní asciminibu v dávke 80 mg jedenkrát denne. Geometrický priemer (geoCV%) C_max, AUC_tau a C_min v stabilnom stave je 5 642 ng/ml (40 %), 37 547 ng*h/ml (41 %) a 2 715 ng/ml (58 %), v uvedenom poradí, po podaní asciminibu v dávke 200 mg dvakrát denne. Modely PBPK predpovedajú, že absorpcia asciminibu je približne 100 % a biologická dostupnosť približne 73 %.

Biologická dostupnosť asciminibu sa môže znižovať pri súbežnom podávaní s perorálnymi liekmi obsahujúcimi hydroxypropyl-β-cyklodextrín ako pomocnú látku. Súbežné podávanie viacerých dávok perorálneho roztoku itrakonazolu obsahujúceho hydroxypropyl-β-cyklodextrín v množstve 8 g na dávku so 40 mg dávkou asciminibu znížilo u zdravých dobrovoľníkov AUC_inf asciminibu o 40,2 %.

Účinok jedla

Konzumácia jedla znižuje biologickú dostupnosť asciminibu, pričom jedlo s vysokým obsahom tukov má väčší vplyv na farmakokinetiku asciminibu ako jedlo s nízkym obsahom tukov. AUC asciminibu sa s vysokotučným jedlom znižuje o 62,3 % a s nízkotučným jedlom o 30 % v porovnaní so stavom nalačno (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Zdanlivý objem distribúcie asciminibu v stabilnom stave je na základe analýzy populačnej farmakokineticky 111 litrov. Asciminib sa distribuuje hlavne do plazmy, s priemerným pomerom krv-plazma 0,58, nezávisle od dávky, na základe in vitro dát. Asciminib sa na 97,3 % viaže na ľudské plazmatické proteíny, nezávisle od dávky.

Biotransformácia

Asciminib je primárne metabolizovaný prostredníctvom oxidácie mediovanej CYP3A4 a glukuronidácie mediovanej UGT2B7 a UGT2B17. Asciminib je hlavnou zložkou cirkulujúcou v plazme (92,7 % podanej dávky).

Eliminácia

Asciminib je eliminovaný hlavne vylúčením stolicou s miernym prispením vylúčenia renálnou cestou. Po perorálnom podaní jednej 80 mg dávky asciminibu označeného [¹⁴C] sa u zdravých dobrovoľníkov našlo 80 % dávky asciminibu v stolici a 11 % v moči. Vylúčenie nezmeneného asciminibu stolicou zodpovedá 56,7 % podanej dávky.

Asciminib je eliminovaný biliárnou sekréciou prostredníctvom proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP).

Celkový klírens po perorálnom podaní (CL/F) celkovej dennej dávky 80 mg asciminibu je na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 7 l/hodinu. Polčas eliminácie asciminibu je medzi 7 a 15 hodinami pri celkovej dennej dávke 80 mg.

Linearita/nelinearita

Asciminib vykazuje v rozmedzí dávkovania 10 až 200 mg podávaného raz alebo dvakrát denne mierne nadproporcionálne zvýšenie expozície v stabilnom stave (AUC a C_max).

Geometrický priemerný pomer akumulácie je približne 2-násobok. Podmienky rovnovážneho stavu sa pri dávke 40 mg dvakrát denne dosahujú do 3 dní.

Hodnotenie vzťahu medzi expozíciou a odpoveďou pri dávkovaniach 40 mg dvakrát denne a 80 mg jedenkrát denne

Na základe modelovania expozície a odpovede zo štúdie A2302 (ASC4OPT) pri pacientoch s Ph+ CML-CP po predchádzajúcej liečbe dvoma alebo viacerými TKI sa predpokladala o 3 % numericky vyššia miera MMR v 48. týždni pri dávkovaní 40 mg dvakrát denne (42,6 % [95 % IS: 38,4; 46]) ako pri dávkovaní 80 mg jedenkrát denne (39,6 % [95 % IS: 35,4; 43]) (pozri časti 4.4 a 5.1).

In vitro hodnotenie potenciálu liekových interakcií

Asciminib je metabolizovaný viacerými dráhami, vrátane enzýmov CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17 a vylučovaný biliárne transportérom BCRP. Lieky inhibujúce alebo indukujúce dráhy CYP3A4, UGT a/alebo BCRP môžu meniť expozíciu asciminibom.

Enzýmy CYP450 a UGT

In vitro, asciminib pri plazmatických koncentráciách dosiahnutých pri dávke 40 mg dvakrát denne reverzibilne inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9 a UGT1A1. Asciminib môže zvýšiť expozíciu liekmi ktoré sú substrátmi CYP3A4/5 a CYP2C9 (pozri časť 4.5). Okrem toho, asciminib reverzibilne inhibuje CYP2C8 a CYP2C19 pri plazmatických koncentráciách dosiahnutých pri dávke 200 mg dvakrát denne.

Transportéry

Asciminib je substrátom pre BCRP a P-gp.

Asciminib inhibuje BCRP s Ki hodnotou 24 mikromoláru, P-gp s Ki hodnotou 22 mikromoláru, OATP1B s Ki hodnotou 2 mikromoláru a OCT1s Ki hodnotou 3 mikromoláru. Klinický význam interakcie s OCT1 nie je v súčasnosti známy pri dávke asciminibu 200 dvakrát denne.

Osobitné skupiny pacientov

Vplyv pohlavia, rasy a telesnej hmotnosti

Systémová expozícia asciminibu nie je v klinicky relevantnom rozsahu ovplyvnená pohlavím, rasou alebo telesnou hmotnosťou.

Porucha funkcie obličiek

Realizovala sa štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek, ktorá zahŕňala 6 osôb s normálnou funkciou obličiek (absolútna miera glomerulárnej filtrácie [aGFR] ≥ 90 ml/min) a 8 osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek nevyžadujúcich dialýzu (aGFR 15 až < 30 ml/min). Po perorálnom podaní jednej 40 mg dávky asciminibu sa u osôb so závažným poškodením funkcie obličiek zvýšila AUC_inf asciminibu o 56 % a C_max o 8 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2 a 4.4). Modely populačnej farmakokinetiky naznačujú nárast mediánu AUC_0-24h asciminibu v rovnovážnom stave u osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek

o 11,5 %v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene

Realizovala sa štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene, ktorá zahŕňala po 8 osôb v skupinách s normálnou funkciou pečene, miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A skóre 5-6), stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B skóre 7-9) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C skóre 10-15). Po perorálnom podaní jednej 40 mg dávky asciminibu sa AUC_inf asciminibu zvýšila u osôb s miernou poruchou pečene o 22 %, so stredne závažnou poruchou pečene

o 3 % a so závažnou poruchou funkcie pečene o 66 %, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakológia bezpečnosti

V in vivo kardiologických štúdiách bezpečnosti u psov sa pozorovali stredne ťažké kardiovaskulárne účinky (zvýšená srdcová frekvencia, znížený systolický tlak, znížený priemerný arteriálny tlak a znížený arteriálny pulzný tlak), pravdepodobne pri expozíciách s AUC 12-, 8- alebo 1,7-krát väčšími, ako sa dosahujú u pacientov pri odporúčanej dávke (RD) 40 mg dvakrát denne, 80 mg jedenkrát denne alebo 200 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí.

Toxicita pri opakovanom podávaní

Účinky na pankreas (zvýšenia sérovej amylázy a lipázy, lézie acinárnych buniek) sa vyskytli u psov pri expozíciách s AUC menšími, ako sa dosahujú u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne, 80 mg jedenkrát denne alebo 200 mg dvakrát denne. Pozoroval sa trend k zotaveniu.

Zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo bilirubínu sa pozorovali u potkanov, psov a opíc. U potkanov a opíc sa pozorovali histopatologické zmeny na pečeni (centrilobulárna hypertrofia hepatocytov, mierna hyperplázia žlčovodu, zvýšená individuálna nekróza hepatocytov a difúzna hepatocelulárna hypertrofia). Tieto zmeny sa vyskytli pri expozíciách AUC buď rovnakých (potkany) alebo 8 až 18-násobne (psy a opice) vyšších ako tie, ktoré sa dosahujú u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne alebo 80 mg jedenkrát denne. Expozície AUC boli nižšie (potkany), rovnaké (psy) alebo približne 2-násobne vyššie (opice) ako tie, ktoré sa dosahujú u pacientov pri RD 200 mg dvakrát denne. Tieto zmeny boli úplne reverzibilné.

Účinky na hematopoetický systém (pokles erytrocytovej masy, zvýšenie pigmentu sleziny alebo kostnej drene a zvýšenie retikulocytov) sa u všetkých druhov vyskytli zhodne s miernou a regeneračnou, extravaskulárnou, hemolytickou anémiou. Tieto zmeny sa vyskytli pri expozíciách s AUC buď rovnakými (potkany) alebo 8 až 14-násobne (psy a opice) vyššími ako tie, ktoré sa dosahujú u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne alebo 80 mg jedenkrát denne. Expozície AUC boli nižšie (potkany), rovnaké (psy) alebo približne 2-násobne vyššie (opice) ako tie, ktoré sa dosahujú u pacientov pri RD 200 mg dvakrát denne. Tieto zmeny boli úplne reverzibilné.

V duodene potkanov, pri AUC expozíciách 30- alebo 22-násobne vyšších, ako sa dosahujú u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne alebo 80 mg jedenkrát denne, v uvedenom poradí, bola prítomná minimálna hypertrofia/hyperplázia sliznice (nárast hrúbky sliznice s častým predĺžením klkov). Expozície AUC boli 4-násobne vyššie ako tie, ktoré sa dosahujú u pacientov pri RD 200 mg dvakrát denne. Táto zmena bola úplne reverzibilná.

Minimálna alebo mierna hypertrofia nadobličky a mierne až stredne závažné zníženie vakuolizácie v zona fasciculata sa vyskytli pri AUC expozíciách buď ekvivalentných (opice) alebo 19-násobne vyšších (potkany) ako u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne alebo pri expozíciách AUC buď rovnakých (opice) alebo 13-násobne vyšších (potkany) ako tie pri RD 80 mg jedenkrát denne. Expozície AUC boli nižšie (opice) alebo 2-násobne vyššie (potkany) ako tie, ktoré sa dosahujú u pacientov pri RD 200 mg dvakrát denne. Tieto zmeny boli úplne reverzibilné.

Karcinogenita a mutagenita

Asciminib nemal mutagénny, klastogénny ani aneugénny potenciál ani in vitro ani in vivo.

V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa pozorovali neneoplastické proliferatívne zmeny pozostávajúce z hyperplázie ovariálnych Sertoliho buniek u samíc pri dávkach rovných alebo vyšších ako 30 mg/kg/deň. Benígne nádory Sertoliho buniek vo vaječníkoch sa pozorovali u samíc potkanov pri najvyššej dávke 66 mg/kg/deň. Expozície AUC asciminibu u samíc potkanov pri dávke 66 mg/kg/deň boli vo všeobecnosti 8- alebo 5-krát vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne alebo 80 mg jedenkrát denne, v uvedenom poradí, a ekvivalentné s tými, ktoré sa dosiahli u pacientov pri RD 200 mg dvakrát denne.

Klinický význam týchto zistení v súčasnosti nie je známy.

Reprodukčná toxicita

Štúdie reprodukcie na zvieratách u gravidných potkanov a králikov preukázali, že perorálne podanie asciminibu počas organogenézy indukovalo embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu.

U potkanov sa v štúdiách embryofetálneho vývinu pozoroval mierny nárast výskytu malformácií plodu (anasarka a kardiologické malformácie) a viscerálnych a kostrových variantov. U králikov sa pozoroval zvýšený výskyt resorpcií plodu, čo svedčí pre embryofetálnu mortalitu a nízky výskyt kardiologických malformácií, čo svedčí pre teratogenitu. U potkanov, pri fetálnej hladine bez nežiaduceho účinku na plod (NOAEL) 25 mg/kg/deň, boli expozície AUC ekvivalentné alebo nižšie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne alebo 80 mg jedenkrát denne, v uvedenom poradí, a nižšie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri RD 200 mg dvakrát denne. U králikov, pri fetálnej NOAEL 15 mg/kg/deň, boli expozície AUC ekvivalentné alebo nižšie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne alebo 80 mg jedenkrát denne, v uvedenom poradí, a nižšie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri RD 200 mg dvakrát denne.

V štúdii fertility u potkanov asciminib neovplyvnil reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov. Mierny účinok na pohyblivosť spermií a počet spermií sa pozoroval pri dávkach 200 mg/kg/deň, pravdepodobne pri expozíciách AUC 19, 13- alebo 2-násobne vyšších ako expozície dosiahnuté u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne, 80 mg jedenkrát denne, alebo 200 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí.

Štúdia pre- a postnatálnej vývinovej toxicity sa nevykonala.

Fototoxicita

U myší preukázal asciminib fototoxický účinok závislý od dávky začínajúci pri dávke 200 mg/kg/deň. Pri NOAEL 60 mg/kg/deň bola expozícia v plazme na základe C_max 15, 6- alebo 2-násobne vyššia ako u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne, 80 mg jedenkrát denne, alebo 200 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Scemblix 20 mg, 40 mg a 100 mg filmom obalené tablety

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza (E460i)

hydroxypropylcelulóza (E463)

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

polyvinylalkohol (E1203)

oxid titaničitý (E171)

stearát horečnatý

mastenec (E553b)

koloidný oxid kremičitý

lecitín (E322)

xantánová guma (E415)

oxid železitý červený (E172)

Iba Scemblix 20 mg filmom obalené tablety

Oxid železitý žltý (E172)

Iba Scemblix 40 mg a 100 mg filmom obalené tablety

Oxid železitý čierny (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Scemblix sa dodáva v PCTFE/PVC/alu (polychlórtrifluóretylén/ polyvinylchlorid/ hliník) (20 mg a 40 mg filmom obalené tablety) alebo PA/alu/PVC/alu (100 mg filmom obalené tablety) blistroch obsahujúcich 10 filmom obalených tabliet.

Dostupné sú nasledujúce veľkosti balenia:

Scemblix 20 mg filmom obalené tablety

Balenia obsahujúce 20 alebo 60 filmom obalených tabliet.

Scemblix 40 mg filmom obalené tablety

Balenia obsahujúce 20 alebo 60 filmom obalených tabliet. Multibalenia obsahujúce 180 (3 balenia po 60) filmom obalených tabliet.

Scemblix 100 mg filmom obalené tablety

Balenia obsahujúce 60 alebo 120 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/22/1670/001-007

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

1. 25. august 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.