Seizpat 50 mg - súhrnné informácie

Seizpat 50 mg

Seizpat 100 mg

Seizpat 150 mg

Seizpat 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Seizpat 50 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg lakozamidu.

Seizpat 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg lakozamidu.

Seizpat 150 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg lakozamidu.

Seizpat 200 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg lakozamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Seizpat 50 mg filmom obalené tablety

Ružové, oválne tablety s vyrazeným označením “I73” na jednej strane a hladké na druhej strane.

Priemerná veľkosť tabliet je 10,4 mm x 4,9 mm.

Seizpat 100 mg filmom obalené tablety

Tmavožlté, oválne tablety s vyrazeným označením “I74” na jednej strane a hladké na druhej strane.

Priemerná veľkosť tabliet je 13,0 mm x 6,0 mm.

Seizpat 150 mg filmom obalené tablety

Broskyňovo sfarbené, oválne tablety s vyrazeným označením “I75” na jednej strane a hladké na druhej strane.

Priemerná veľkosť tabliet je 15,0 mm x 7,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Seizpat je indikovaný dospelým a dospievajúcim (vo veku 16–18 rokov) s epilepsiou ako monoterapia a prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Lakozamid sa musí užívať dvakrát denne (zvyčajne raz ráno a raz večer).

Monoterapia

Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po jednom týždni.

Liečba lakozamidom sa môže tiež začať dávkou 100 mg dvakrát denne na základe posudku lekára ohľadom požadovaného zníženia záchvatov v porovnaní s potenciálnymi nežiaducimi účinkami.

V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú udržiavaciu dennú dávku 300 mg dvakrát denne (600 mg/deň).

U pacientov, ktorí dosiahli dávku vyššiu ako 400 mg/deň a ktorí potrebujú ďalšie antiepileptikum, sa má postupovať podľa dávkovania, ktoré sa odporúča pri prídavnej liečbe ako je uvedené nižšie.

Prídavná liečba

Odporúčaná začiatočná dávka je 50 mg dvakrát denne a má sa zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 100 mg dvakrát denne po jednom týždni.

V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg (200 mg dvakrát denne).

Zahájenie liečby lakozamidom nasycovacou dávkou

Liečba lakozamidom sa môže začať aj jednorazovou nasycovacou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň).

Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nasycovacou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je potrebné rýchle dosiahnutie rovnovážnej plazmatickej koncentrácie lakozamidu a terapeutického účinku. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8).

Podávanie nasycovacej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.

Ukončenie liečby

V súlade so súčasnou klinickou praxou, ak je nutné liečbu lakozamidom ukončiť, odporúča sa tak učiniť postupne (napr. znižovaním dennej dávky o 200 mg/týždeň).

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)

Zníženie dávky u starších pacientov nie je nutné. U starších pacientov je však potrebné vziať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom, spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odsek „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o starších pacientov s epilepsiou, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávkovania nie je nutná u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR > 30 ml/min). U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nasycovacia dávka 200 mg, ale pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má postupovať opatrne.

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) alebo u pacientov

v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna udržiavacia dávka 250 mg denne. Pri titrácii dávky u týchto pacientov sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nasycovacia dávka, má sa podať úvodná dávka 100 mg, nasledovaná dávkovacím režimom 50 mg dvakrát denne počas prvého týždňa. U pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom na nízku mieru klinickej skúsenosti a kumuláciu metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.

U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne s ohľadom na zároveň sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. Môže sa zvážiť podanie nasycovacej dávky 200 mg, ale pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má postupovať opatrne. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakozamidu neskúmala (pozri časť 5.2).

Lakozamid sa má podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby prevážia nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov u pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lakozamidu u detí vo veku do 16 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety lakozamidu sú určené na perorálne použitie. Lakozamid sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda druhého alebo tretieho stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné myšlienky a správanie

U pacientov liečených antiepileptikami vo viacerých indikáciách boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami taktiež preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakozamid. Z tohto dôvodu sa majú u pacientov monitorovať príznaky samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade prejavu príznakov samovražedných myšlienok alebo správania (pozri časť 4.8).

Rytmus a vodivosť srdca

V klinických skúšaniach bolo s lakozamidom pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu. Lakozamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi poruchami vodivosti, so závažnými ochoreniami srdca (napr. infarkt myokardu alebo zlyhanie srdca v anamnéze), u starších pacientov alebo ak sa lakozamid užíva v kombinácii s liekmi so známym účinkom na predĺženie

PR intervalu.

U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakozamidu nad 400 mg/deň a po tom, ako sa lakozamid vytitruje do rovnovážneho stavu.

Zo skúseností po uvedení lieku na trh bola hlásená AV blokáda druhého alebo vyššieho stupňa.

V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u pacientov s epilepsiou neboli zaznamenané atriálna fibrilácia ani flutter; obidve však boli zaznamenané v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).

Pacienti majú byť poučení o príznakoch AV blokády druhého alebo vyššieho stupňa (napr. pomalý alebo nepravidelný pulz, pocit točenia hlavy a strata vedomia) a príznakoch atriálnej fibrilácie a fluttera (napr. palpitácie, rýchly alebo nepravidelný pulz, dýchavičnosť). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade výskytu ktoréhokoľvek z týchto príznakov.

Závrat

Liečba lakozamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných poranení alebo pádov. Preto sa má pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Lakozamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (napr. karbamazepín, lamotrigín, eslikarbazepín, pregabalín) a u pacientov liečených antiarytmikami triedy I. Avšak, analýza podskupín pacientov neurčila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súbežne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín v klinických skúšaniach.

Údaje in vitro

Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakozamid má nízky interakčný potenciál. In vitro štúdie ukazujú, že lakozamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, 2B6, a 2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1. In vitro štúdia ukázala, že lakozamid nie je v tenkom čreve transportovaný prostredníctvom P-glykoproteínu. In vitro údaje preukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.

Údaje in vivo

Lakozamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a 3A4. Lakozamid neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakozamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakozamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a 3A4, lakozamid podávaný v dávke 300 mg dvakrát denne).

Omeprazol, inhibítor CYP2C19, (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakozamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakozamidu v klinicky významnej miere.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazol) a CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycín), ktorá môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii lakozamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu mierne znižovať systémovú expozíciu lakozamidu. Z tohto dôvodu sa pri začiatku alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov má postupovať s opatrnosťou.

Antiepileptiká

V klinických skúšaniach liekových interakcií lakozamid nemal významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakozamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami, známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach), znížila celkovú systémovú expozíciu lakozamidu o 25 %.

Perorálne kontraceptíva

V skúšaniach liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakozamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu neboli ovplyvnené pri súbežnom užívaní týchto liekov.

Iné

Skúšania liekových interakcií ukázali, že lakozamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Nebola zaznamenaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakozamidom a metformínom.

Súbežné podávanie warfarínu s lakozamidom nemá za následok klinicky relevantnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.

Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakozamidu s alkoholom, farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.

Schopnosť lakozamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky relevantné interakcie s inými liekmi čo sa týka konkurencie pri väzbe na plazmatické proteíny považované za nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Všeobecné riziko vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám

U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí matiek liečených na epilepsiu bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V liečenej populácii bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.

Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom na to, že zhoršenie ochorenia je škodlivé tak pre matku ako aj pre plod.

Riziká spojené s lakozamidom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakozamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Lakozamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje potenciálne riziko pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, užívanie tohto lieku sa má dôkladne opätovne prehodnotiť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lakozamid vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie lakozamidu do materského mlieka. Z preventívnych dôvodov sa má dojčenie počas liečby lakozamidom prerušiť.

Fertilita

Žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu neboli pozorované u potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose -MRHD).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakozamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakozamidom sa vyskytli závraty alebo neostré videnie.

Pacienti majú byť preto upozornení na to, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, pokým nie sú oboznámení s vplyvom lakozamidu na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou u 1 308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo bola hlásená aspoň jedna nežiaduca reakcia u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakozamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (> 10 %) pri liečbe lakozamidom boli závrat, bolesť hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (CNS) a gastrointesti­nálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.

Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakozamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok ukončenie liečby lakozamidom, bol závrat.

Výskyt nežiaducich reakcií CNS, ako je závrat, môže byť vyšší po nasycovacej dávke.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie lakozamidu (> 10 %) bolesť hlavy a závrat. Miera ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich reakcií bola 10,6 % u pacientov liečených lakozamidom a 15,6 % u pacientov liečených karbamazepínom CR.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nižšie uvedená tabuľka uvádza frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané v klinických skúšaniach a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

(2) Pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Užívanie lakozamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti od dávky. Môžu sa objaviť nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárna blokáda, synkopa, bradykardia).

U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je miera výskytu hlásenej

AV blokády prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % pre lakozamid 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placebo, v danom poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV blokády. V rámci skúseností po uvedení lieku na trh však boli hlásené prípady druhého a tretieho stupňa AV blokády súvisiace s liečbou lakozamidom.

V monoterapeutickom klinickom skúšaní porovnávajúcom lakozamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakozamidom a karbamazepínom porovnateľný.

Miera výskytu synkopy hlásená v súhrnných klinických skúšaniach prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakozamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %).

V monoterapeutickom klinickom skúšaní porovnávajúcom lakozamid s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakozamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.

V krátkodobých klinických skúšaniach neboli zaznamenané atriálna fibrilácia ani flutter; obidve však boli zaznamenané v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení

Abnormálne výsledky testov funkcie pečene boli pozorované v kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká. Zvýšenie ALT na > 3× ULN sa vyskytlo u 0,7 % (7/935) pacientov liečených lakozamidom a u 0 % (0/356) pacientov liečených placebom.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie

U pacientov liečených niektorými antiepileptikami boli hlásené multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, z angl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sú však sprevádzané horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakozamid vysadiť.

Pediatrická populácia

Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u dospievajúcich vo veku 1618 rokov sú rovnaké ako u dospelých. Bezpečnosť lakozamidu u detí vo veku do 16 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Populácia starších ľudí

V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov vo vzťahu k lakozamidu u starších pacientov (> 65 rokov veku) javili ako podobné tým, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel > 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. Tá bola pre lakozamid hlásená u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Pozorovaná miera ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí pre lakozamid bola 21,0 % (13/62) u starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi boli podobné tým, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Symptómy pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakozamidom primárne súvisia s CNS a gastrointestinálnym systémom.

• – Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až do 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakozamidu.

• – Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nevoľnosť, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcovej vodivosti, šok a kóma. Úmrtia boli hlásené u pacientov po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakozamidu.

Liečba

Na predávkovanie lakozamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakozamidom má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, akje to potrebné (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku

Liečivo, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou aminokyselinou.

Presný mechanizmus, prostredníctvom ktorého lakozamid vykonáva svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakozamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamické účinky

Lakozamid chránil pred širokým spektrom parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľoval ich rozvinutie.

Pri predklinických pokusoch preukázal lakozamid v kombinácii s inými antileptikami synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Monoterapia

Účinnosť lakozamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola novo alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu karbamazepínom CR a lakozamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1 200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakozamid. Liečba trvala až do 121 týždňov v závislosti od odpovede.

Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakozamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Upravený absolútny rozdiel medzi týmito spôsobmi liečby bol –1,3 % (95 % CI: –5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli 77,8 % pre pacientov liečených lakozamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR.

Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakozamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné v oboch liečebných skupinách. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakozamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvýšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu

Účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tomto skúšaní randomizovaných na prechod na monoterapiu s lakozamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1). U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99, v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 –105 dňoch (priemer 71 dní), počas cieľovej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba

Účinnosť lakozamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola stanovená v 3 multicentric­kých, randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s 12-týždňovou udržiavacou dobou. Lakozamid v dávke 600 mg/deň sa tiež ukázal byť účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom na CNS a gastrointestinálne nežiaduce reakcie. Z tohto dôvodu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1 308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri jeho súbežnom podávaní s 1 – 3 antiepileptikami u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 % pre placebo, 34 % pre lakozamid 200 mg/deň a 40 % pre lakozamid 400 mg/deň.

Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nasycovacej dávky i.v. lakozamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na zhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakozamidu jednorazovou i.v. nasycovacou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné i.v. dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lakozamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Perorálna biologická dostupnosť lakozamidu vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakozamidu, pričom Cmax sa dosahuje približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.

Distribúcia

Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakozamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve menšom ako 15 %.

Biotransformácia

95 % dávky sa vylučuje močom ako liečivo alebo metabolity. Metabolizmus lakozamidu nebol úplne popísaný.

Hlavnými látkami vylúčenými močom sú nezmenený lakozamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).

Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedala asi 20 % množstva v moči, ale bola zistená iba v malých množstvách (0–2 %) v plazme niektorých pacientov. Menšie množstvá (0,5 –2 %) ďalších metabolitov boli zaznamenané v moči.

In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, avšak hlavný prispievajúci izoenzým sa nepotvrdil in vivo. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakozamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakozamidu, čo naznačuje malý význam tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakozamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakozamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Lakozamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou. Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom označeného lakozamidu bolo približne 95 % rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas nezmeneného liečiva je približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne 2.

Jednorazová nasycovacia dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické vlastnosti v osobitných populáciách pacientov

Pohlavie

Klinické skúšania ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakozamidu.

Porucha funkcie obličiek

V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakozamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom Cmax nebola ovplyvnená.

Lakozamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakozamidu znížená o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkonásobne zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Pri absencii hemodialýzy u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek boli hladiny zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita tohto metabolitu nebola zistená.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakozamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Vyššia expozícia bola čiastočne daná zníženou funkciou obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakozamidu o 20 %. Farmakokinetika lakozamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)

V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi, v danom poradí. Táto skutočnosť čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Štandardizovaný rozdiel telesnej hmotnosti je 26 a 23 %, v danom poradí. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita expozície. Renálny klírens lakozamidu bol u starších ľudí v tejto štúdii znížený len mierne.

Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokiaľ nie je indikované z dôvodu zníženej funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakozamidu podobné alebo iba marginálne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva úzke, resp. neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.

Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakozamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. u psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii boli pri intravenóznych dávkach 15–60 mg/kg pozorované spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia.

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne, reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologic­ké zmeny.

V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení, ako aj mierne zníženie veľkosti vrhu a pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne toxických dávkach u potkanov, zodpovedajúcich systémovým hladinám expozície podobným predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom na to, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakozamidu nie je možné plne popísať.

Skúšania na potkanoch preukázali, že lakozamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza

nízko-substituovaná hydroxypropyl­celulóza

krospovidón (Typ A)

hydroxypropyl­celulóza

oxid kremičitý, koloidný bezvodý

stearan horečnatý

Obal tablety

polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E171)

makrogol (3350)

mastenec

hlinitý lak indigokarmínu (E132) (50 mg / 200 mg filmom obalené tablety)

červený oxid železitý (E172) (50 mg / 150 mg filmom obalené tablety)

čierny oxid železitý (E172) (50 mg / 150 mg filmom obalené tablety)

žltý oxid železitý (E172) (100 mg / 150 mg filmom obalené tablety)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC blister uzavretý hliníkovou fóliou.

Seizpat je dostupný v baleniach po 14, 56, 98 filmom obalených tabliet a v multibaleniach obsahujúcich 168 (3 balenia po 56) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13, Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Seizpat 50 mg: 21/0342/17-S

Seizpat 100 mg: 21/0344/17-S

Seizpat 150 mg: 21/0343/17-S

Seizpat 200 mg: 21/0345/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. novembra 2017