Sevelamer carbonate Winthrop 800 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Sevelamer carbonate Winthrop 800 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 800 mg sevelamériumkarbonátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Biela až sivobiela oválna tableta s vyrazeným „RV800“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sevelamer carbonate Winthrop je indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov, ktorí sú hemodialyzovaní alebo majú peritoneálnu dialýzu.

Sevelamer carbonate Winthrop je tiež indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD), ktorí nie sú liečení dialýzou s hladinou fosforu v sére > 1,78 mmol/l.

Sevelamer carbonate Winthrop sa má používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať suplementáciu vápnika, 1,25-dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na kontrolu vývoja renálnej kostnej choroby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Počiatočná dávka

Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu je 2,4 g alebo 4,8 g denne a je založená na klinických potrebách a hladine fosforu v sére. Sevelamer carbonate Winthrop sa má užívať trikrát denne s jedlom.

*s naslednou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”

Pacientom, ktorí pôvodne užívali viazače fosfátov (na báze sevelaméru hydrochloridu alebo vápnika), sa má Sevelamer carbonate Winthrop dávkovať v ekvivalentných dávkach v gramových množstvách, pričom sa sleduje hladina fosforu v sére, aby sa zabezpečili optimálne denné dávky.

Titrácia a udržiavacia dávka

Hladina fosforu v sére sa musí monitorovať a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne vždy o 0,8 g trikrát denne (2,4 g/ deň) každé 2-4 týždne, pokiaľ sa nedosiahne prípustná hladina fosforu v sére s následným pravidelným monitorovaním.

Pacienti užívajúci liek Sevelamer carbonate Winthrop majú dodržiavať predpísanú diétu.

V klinickej praxi má byť liečba kontinuálna podľa potreby regulácie hladiny fosforu v sére a očakávaná priemerná denná dávka má byť približne 6 g.

Osobitné skupiny

Staršia populácia

U staršej populácie nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne štúdie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Sevelamer carbonate Winthrop neboli stanovené u detí mladších ako 6 rokov alebo u detí s plochou povrchu tela (body surface area, BSA) menšou ako 0,75 m². Údaje nie sú k dispozícii.

Bezpečnosť a účinnosť lieku Sevelamer carbonate Winthrop u detí starších ako 6 rokov a s BSA >0,75 m² nebola stanovená. Aktuálne dostupné údaje sú opísané v časti 5.1.

Pediatrickým pacientom sa má podať perorálna suspenzia, pretože pre túto populáciu nie sú vhodné tabletové formy.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tablety treba prehltnúť celé a nemajú sa drviť, žuť alebo lámať na kúsky pred podaním. Sevelamer carbonate Winthrop sa má užívať s jedlom, a nie na prázdny žalúdok.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Hypofosfatémia
• Obštrukčná choroba čriev.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu nebola stanovená u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek bez dialýzy so sérovou hladinou fosforu < 1,78 mmol/l. Z tohto dôvodu u týchto pacientov nie je v súčasnosti používanie lieku Sevelamer carbonate Winthrop odporúčané.

Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu nebola stanovená u pacientov s nasledovnými poruchami:

• dysfagia
• poruchy prehĺtania
• závažné poruchy gastrointestinálnej motility vrátane neliečenej alebo závažnej gastroparézy, retencie obsahu žalúdka a abnormálnej či nepravidelnej motility čreva
• aktívny zápal čriev
• veľká operácia gastrointestinálneho traktu

Liečba týchto pacientov liekom Sevelamer carbonate Winthrop sa má začať iba po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika. Po začatí liečby majú byť pacienti trpiaci týmito poruchami sledovaní. U pacientov, u ktorých vznikne závažná zápcha alebo iné závažné gastrointestinálne príznaky sa má liečba sevelamériumkarbonátom prehodnotiť.

Obštrukcia čriev a ileus/subileus

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola pozorovaná intestinálna obštrukcia a ileus/subileus u pacientov počas liečby sevelamériumchloridom (kapsuly/tablety), ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát. Zápcha môže byť predchádzajúcim symptómom. Pacientov so zápchou treba počas užívania sevelamériumkarbonátu pozorne sledovať. U pacientov, u ktorých sa vyvinie silná zápcha alebo iné vážné gastrointestinálne symptómy, sa má liečba liekom Sevelamer carbonate Winthrop prehodnotiť.

Vitamíny rozpustné v tukoch a nedostatok kyseliny listovej

V závislosti od príjmu v potrave a na závažnosti ochorenia sa môže u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvinúť nízka hladina vitamínov A, D, E a K. Nemôže sa vylúčiť možnosť, že sevelamériumkarbonát môže viazať vitamíny rozpustné v tukoch, ktoré sa nachádzajú v prijatej potrave. U pacientov liečených sevelamérom, ktorí neužívajú doplnkové vitamíny, sa má pravidelne sledovať stav hladiny vitamínov A, D, E a K v sére. Podávanie doplnkových vitamínov sa v prípade potreby odporúča. U pacientov s CKD, ktorí nie sú liečení dialýzou sa odporúča podávanie doplnkov s vitamínom D (približne 400 I.U. prírodného vitamínu D denne), ktoré môžu byť súčasťou multivitamínového prípravku, ktorý sa má užívať popri sevelamériumkarbonáte. U pacientov podrobujúci sa peritoneálnej dialýze sa odporúča dodatočne sledovať hladiny vitamínov rozpustných v tukoch a kyseliny listovej, pretože hladiny vitamínov A, D, E a K sa v klinických štúdiách u týchto pacientov nemerajú.

V súčasnosti neexistuje dostatok údajov na vylúčenie možnosti vzniku deficitu kyseliny listovej počas dlhodobého užívania sevelamériumkarbonátu. U pacientov, ktorí dodatočne neužívajú kyselinu listovú ale sú liečení sevelamérom, je potrebné pravidelne posudzovať hladiny kyseliny listovej.

Hypokalcémia/hyperkalcémia

U pacientov s CKD sa môže vyvinúť hypokalcémia alebo hyperkalcémia. Preto sa má pravidelne sledovať hladina vápnika v krvi a v prípade potreby sa má podávať elementárny vápnik ako doplnok.

Metabolická acidóza

Pacienti s CKD sú predisponovaní k rozvoju metabolickej acidózy. V rámci správnej klinickej praxe sa preto odporúča sledovať hladiny bikarbonátu v sére.

Peritonitída

Pacienti podrobujúci sa dialýze sú vystavení určitým rizikám infekcie súvisiacim s touto formou dialýzy. Známou komplikáciou u pacientov podrobujúcim sa peritoneálnej dialýze (PD) je peritonitída a v klinickom skúšaní so sevelamériumchloridom bolo hlásené väčšie množstvo prípadov peritonitídy v sevelamérovej skupine než v kontrolnej skupine. Pacienti na peritoneálnej dialýze sa majú pozorne sledovať, aby sa zabezpečilo spoľahlivé používanie správnych aseptických techník, spolu s včasným zistením a liečbou všetkých znakov a symptómov súvisiacich s peritonitídou.

Ťažkosti s prehĺtaním

Boli hlásené ťažkosti s prehĺtaním tabliet lieku Sevelamer carbonate Winthrop. Mnoho z týchto prípadov zahŕňalo pacientov s komorbidnými stavmi, vrátane porúch prehĺtania alebo abnormalít pažeráka. Správna schopnosť prehĺtať sa má pozorne sledovať u pacientov so sprievodnými ochoreniami. U pacientov so záznamom o ťažkostiach s prehĺtaním sa má zvážiť použitie sevelamériumkarbonátu v prášku.

Hypotyreóza

Odporúča sa dôkladnejšie monitorovanie pacientov s hypotyreózou, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxin (pozrite časť 4.5).

Hyperparatyreóza

Sevelamériumkarbonát nie je indikovaný na kontrolu hyperparatyreózy. U pacientov so sekundárnou hyperparatyreózou sa má sevelamériumkarbonát užívať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny intaktného parathormónu (iPTH).

Zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu

Boli hlásené prípady závažných zápalových ochorení rôznych častí gastrointestinálneho traktu (vrátane závažných komplikácií ako hemorágia, perforácia, ulcerácia, nekróza, kolitída a hmota v hrubom čreve/slepom čreve) súvisiace s prítomnosťou kryštálov sevelaméru (pozri časť 4.8). Zápalové poruchy môžu po vysadení sevelaméru ustúpiť. Liečba sevelamériumkarbonátom má byť prehodnotená, pokiaľ ide

o pacientov s vyskytujúcimi sa gastrointestinálnymi príznakmi.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Dialýza

Interakčné štúdie sa neuskutočnili u dialyzovaných pacientov.

Ciprofloxacín

V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov spôsobil sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaké množstvo aktívneho podielu ako sevelamériumkarbonát, zníženie biologickej dostupnosti ciprofloxacínu o približne 50% pri spoločnom podávaní so sevelamériumchloridom v štúdii s jednorazovou dávkou. Preto sa sevelamériumkarbonát nemá užívať zároveň s ciprofloxacínom.

Cyklosporín, mofetilmykofenonlát a takrolimus u pacientov po transplantácii

U pacientov po transplantácii, ktorým bol súčasne podávaný sevelamériumchlorid, boli hlásené znížené hladiny cyklosporínu, mofetilmykofenolátu a takrolimu bez akýchkoľvek klinických následkov (napr. odvrhnutia transplantátu). Možnosť interakcie nemôže byť vylúčená a má sa zvážiť podrobné sledovanie koncentrácie mofetilmykofenolátu, cyklosporínu a takrolimu v krvi počas používania kombinácie a po jej vysadení.

Levotyroxín

Veľmi zriedkavé prípady hypotyreózy boli hlásené u pacientov so súčasným podávaním sevelamériumchloridu, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, a levotyroxínu. Preto sa u pacientov, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxín, odporúča dôkladnejšie sledovanie hladín tyreotropného hormónu TSH.

Antiarytmiká a antikonvulzívne lieky

Pacienti užívajúci antiarytmiká na úpravu rytmu srdca a antikonvulzívne lieky na liečbu konvulzívnych ochorení boli z klinických skúšaní vylúčení. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť možné zníženie absorpcie. Antiarytmiká sa majú užívať aspoň jednu hodinu pred liekom Sevelamer carbonate Winthrop alebo tri hodiny po lieku Sevelamer carbonate Winthrop a má sa zvážiť vyšetrenie krvi.

Inhibítory protónovej pumpy

Počas sledovania po uvedení na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených hladín fosfátov u pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy súčasne so sevelamériumkarbonátom. Pri predpisovaní PPI (proton pump inhibitors) pacientom súčasne liečeným liekom Sevelamer carbonate Winthrop je potrebná opatrnosť. Má sa sledovať hladina fosfátov v sére a prispôsobiť dávkovanie sevelamériumkarbonátu.

Biologická dostupnosť

Sevelamériumkarbonát sa neabsorbuje a môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov. Pri užívaní akéhokoľvek lieku, pri ktorom môže mať zníženie biologickej dostupnosti klinicky dôležitý vplyv na jeho bezpečnosť alebo účinnosť, tento liek sa má podať najmenej hodinu pred alebo tri hodiny po podaní sevelamériumkarbonátu, alebo má lekár zvážiť sledovanie krvného obrazu.

Digoxín, warfarín, enalapril alebo metoprolol

V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, vplyv na biologickú dostupnosť digoxínu, warfarínu, enalaprilu alebo metoprololu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o používaní sevelaméru u tehotných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala čiastočná reprodukčná toxicita pri podaní vysokých dávok sevelaméru potkanom (pozri časť 5.3). Taktiež sa preukázalo, že sevelamér znižuje absorpciu niekoľkých vitamínov vrátane kyseliny listovej (pozri časti 4.4 a 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Sevelamériumkarbonát sa má podávať gravidným ženám iba v prípade nutnosti a po starostlivom zvážení rizík a prínosov pre oboch, matku a plod.

Dojčenie

Nie je známe vylučovanie sevelaméru alebo jeho metabolitov do ľudského mlieka. Neabsorbovateľný charakter sevelaméru naznačuje, že jeho vylučovanie do ľudského mlieka je nepravdepodobné. Pri rozhodovaní, či pokračovať v liečbe sevelamériumkarbonátom alebo dojčení treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a zároveň prospech liečby sevelamériumkarbonátom pre ženu.

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o vplyve sevelaméru na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že sevelamér nenarušuje fertilitu u samčích a samičích potkanov pri vystavení ľudskej ekvivalentnej dávke dvojnásobnej voči maximálnej klinickej skúšobnej dávke 13 g/deň, na základe porovnania s relatívnou BSA (plocha povrchu tela).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sevelamer nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúce (≥ 5% pacientov) nežiaduce reakcie boli vo všetkých prípadoch poruchy gastrointestinálneho systému: nausea (veľmi časté), vracanie (veľmi časté), bolesť v hornej abdominálnej oblasti (veľmi časté), zápcha (veľmi časté), hnačka (časté), dyspepsia (časté) a flatulencia (časté).

Zápcha môže byť prvotným príznakom závažných gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami sú precitlivenosť (veľmi zriedkavá frekvencia výskytu), obštrukcia čriev (neznáma frekvencia výskytu), ileus/subileus (neznáma frekvencia výskytu), perforácia čreva (neznáma frekvencia), závažné zápalové ochorenia tráviaceho traktu spojené s prítomnosťou kryštálov sevelamóru (neznáma frekvencia výskytu).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Bezpečnosť sevelaméru (ako tiež karbonátová alebo hydrochloridová soľ) bola zisťovaná v početných klinických skúšaniach, ktorých sa zúčastnilo spolu 969 pacientov na hemodialýze s liečbou trvajúcou 4 až 50 týždňov (724 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 245 liečených sevelamériumkarbonátom), 97 pacientov na PD s liečbou, ktorá trvala 12 týždňov (všetci liečení sevelamériumchloridom) a 128 pacientov s CKD, ktorí neboli na dialýze s dobou liečby 8 až 12 týždňov (79 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 49 liečených sevelamériumkarbonátom).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických skúšaní alebo boli spontánne hlásené po uvedení na trh,sú uvedené podľa frekvencie v tabuľke nižšie. Frekvencia hlásenia je klasifikovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

¹ Pozri upozornenia týkajúce sa zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu v časti 4.4

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti, bezpečnostný profil detí a adolescentov (od 6 do 18 rokov) je podobný bezpečnostnému profilu dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, bol podaný zdravým dobrovoľníkom v dávkach do 14 gramov denne po dobu 8 dní bez nežiaducich účinkov. U pacientov s chronickým ochorením obličiek bola maximálna priemerná študovaná denná dávka 14,4 gramov sevelamériumkarbonátu v jednej dennej dávke.

Príznaky pozorované v prípade predávkovania sú podobné nežiaducim reakciám uvedeným v časti 4.8, najmä vrátane zápchy a iných známych gastrointestinálnych porúch.

Má sa poskytnúť primeraná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, lieky na liečbu hyperkalémie a hyperfosfatémie. ATC kód: V03AE02.

Mechanizmus účinku

Sevelamer carbonate Winthrop obsahuje sevelamér, neabsorbovateľný sieťovaný polymérový viazač fosfátov. Sevelamer obsahuje viaceré amíny oddelené jedným uhlíkom z polymérovej kostry, ktoré sa v žalúdku protonizujú. Tieto protonizované amíny viažu negatívne nabité ióny, ako sú dietetické fosfáty v čreve.

Farmakodynamické účinky

Naviazaním fosfátu v tráviacom trakte a znížením absorpcie sevelamér znižuje koncentráciu fosforu v sére. Pravidelné sledovanie hladiny sérového fosforu je potrebné vždy počas každého podania fosfátových viazačov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V dvoch randomizovaných skrížených klinických skúšaniach bol sevelamériumkarbonát pri aplikácii trikrát denne v oboch formách, tabletovej a v práškovej forme, terapeuticky ekvivalentný sevelamériumchloridu, a preto je účinný pri regulácii hladiny fosforu u dialyzovaných pacientov s CKD.

Toto prvé klinické skúšanie preukázalo, že tablety sevelamériumkarbonátu dávkované trikrát denne boli ekvivalentné tabletám sevelamériumchloridu dávkovaných trikrát denne u 79 hemodialyzovaných pacientov liečených počas dvoch randomizovaných 8-týždňových liečebných období (stredná sérová hladina fosforu časovo vážených priemerov bola 1,5 ± 0,3 mmol/l pre sevelamériumkarbonát aj pre sevelamériumchlorid. Druhé klinické skúšanie preukázalo, že prášok sevelamériumkarbonátu podávaný trikrát denne bol ekvivalentný tabletám sevelamériumchloridu dávkovaným trikrát denne u 31 hyperfosfatemických (definovaných ako hladiny sérového fosforu ≥ 1,78 mmol/l) hemodialyzovaných pacientov počas dvoch 4-týždňových liečebných období (stredná hladona sérového fosforu časovo vážených priemerov bola 1,6 ± 0,5 mmol/l pre prášok sevelamériumkarbonátu a 1,7 ± 0,4 mmol/l pre tablety sevelamériumchloridu).´

V klinických skúšaniach dialyzovaných pacientov nemal samotný sevelamér konzistentný a klinicky dôležitý účinok na iPTH. V 12-týždňovej štúdii s pacientmi na peritoneálnej dialýze boli pozorované podobné zníženia iPTH v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali octan vápenatý. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnik ako suplementáciu, 1,25 dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny iPTH.

Dokázalo sa, že sevelamér viaže žlčové kyseliny in vitro a in vivo v experimentálnych zvieracích modeloch. Viazanie žlčových kyselín iónovými meničmi je dobre preukázaná metóda na zníženie krvného cholesterolu. V klinických skúškach so sevelamérom sa stredná hodnota celkového i LDL cholesterolu znížila o 15-39%. Tento účinok na zníženie cholesterolu sa prejavil po 2 týždňoch liečby a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Hladiny triglyceridov, HDL cholesterolu a albumínu sa nezmenili po liečbe sevelamérom.

Keďže sevelamér viaže žlčové kyseliny, môže tak ovplyvniť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E a K.

Sevelamer neobsahuje kalcium a tak znižuje výskyt hyperkalcemických epizód, ktorá sa u pacientov užívajúcich fosfátové viazače na báze kalcia objavuje. Dokázalo sa, že účinok sevelaméru na fosfor a vápnik sa nezmenil počas celej štúdie s následnou ročnou kontrolou. Tieto informácie sa získali zo štúdie, v ktorých bol použitý sevelamériumchlorid.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu u hyperfosfatemických pediatrických pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD) bola hodnotená v multicentrickej štúdii s 2-týždňovým randomizovaným placebom kontrolovaným obdobím fixnej dávky (fixed dose period, FDP) nasledovaným 6-mesačným jednoramenným otvoreným obdobím titrácie dávky (dose titration period, DTP). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 101 pacientov (od 6 do 18 rokov s BSA v rozsahu 0,8 m² až 2,4 m²). Počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP) dostávalo štyridsaťdeväť (49) pacientov sevelamériumkarbonát a 51 pacientov placebo. Potom všetci pacienti v rámci obdobia titrácie dávky (DTP) dostávali 26 týždňov sevelamériumkarbonát. Štúdia splnila svoj primárny cieľ, čo znamená, že sevelamériumkarbonát znížil hladinu sérového fosforu v porovnaní s placebom podľa rozdielu v strednej hodnote 0,90 mg/dl, a tiež i sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. U pediatrických pacientov s hyperfosfatémiou sekundárnou k CKD, sevelamériumkarbonát výrazne znížil hladiny sérového fosforu v porovnaní s placebom počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali sevelamériumkarbonát počas 6-mesačného otvoreného obdobia DTP, odpoveď na liečbu pretrvávala. 27 % pediatrických pacientov dosiahlo hladinu sérového fosforu primeranú ich veku na konci liečby. Tieto hodnoty boli 23 % a 15 % v podskupinách pacientov na hemodialýze a peritoneálnej dialýze, v uvedenom poradí. Odpoveď na liečbu počas 2-týždňového FDP nebola ovplyvnená BSA, ale u pediatrických pacientov s hraničnými hladinami fosforu < 7,0 mg/dl nebola pozorovaná žiadna odpoveď na liečbu. Väčšina z hlásených nežiaducich reakcií bola gastrointestinálneho pôvodu. Žiadne nové riziká, ani bezpečnostné signály neboli identifikované v súvislosti s používaním sevelamériumkarbonátu počas štúdie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické štúdie so sevelamériumkarbonátom neboli uskutočnené. Štúdia na absorpciu uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov potvrdila, že sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, sa z gastrointestinálneho traktu neabsorbuje.

V jednoročnom klinickom skúšaní nebol pozorovaný žiaden dôkaz o akumulácii sevelaméru. Nemožno však úplne vylúčiť potenciálnu absorpciu a akumuláciu sevelaméru počas dlhodobej chronickej liečby (viac ako jeden rok).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie karcinogenecity s perorálne podávaným sevelamériumchloridom boli uskutočnené na myšiach (dávky do 9 g/kg/deň) a na potkanoch (0,3, 1 a 3 g/kg/deň). V skupine s podávaním vysokých dávok bol u samcov potkana pozorovaný zvýšený výskyt papilómu prechodných buniek močnového mechúra (ľudská ekvivalentná dávka dvojnásobná voči maximálnej dávke v klinickej štúdii - 14,4 g). Nebol pozorovaný žiadny zvýšený výskyt tumorov u myší (ľudská dávka ekvivalentná trojnásobku maximálnej dávky v klinickej štúdii).

V cytogenetických testoch in vitro s metabolickou aktiváciou u cicavcov spôsobil sevelamériumchlorid signifikantné zvýšenie počtu štrukturálnych chromozomálnych aberácii. Sevelamériumchlorid nebol mutagénny v Amesovom teste bakteriálnych mutácii.

U potkanov a psov znížil sevelamér absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch D, E a K (koagulačné faktory) a kyseliny listovej.

Deficity skeletálnej osifikácie boli zistené na viacerých miestach u plodov potkaních samíc pri podávaní sevelaméru v stredne vysokých a vysokých dávkach (ľudská dávka ekvivalentná menej než maximu skúšanej dávky 14,4 g). Účinky môžu byť sekundárne vzhľadom na spotrebu vitamínu D.

U gravídnych králikov perorálne podávaný sevelamériumchlorid žalúdočnou sondou počas organogenézy a v skupine s vysokými dávkami spôsobil zvýšenie skorej resorpcie (ľudská dávka je ekvivalentná dvojnásobnej maximálnej skúšanej dávke).

V štúdii, v ktorej sa sevelamériumchlorid podával v potrave sa neznížila plodnosť u potkaních samcov a samíc. V tejto štúdii boli samičky liečené od doby 14 dní pred párením a počas gestácie a samci po dobu 28 dní pred párením. Najvyššia dávka v tejto štúdii bola 4,5 g/kg/deň (ľudská dávka ekvivalentná dvojnásobku maximálnej skúšobnej dávky 13 g/deň na základe porovnania s relatívnou BSA).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tableta obsahuje:

Mikrokryštalickú celulózu

Chlorid sodný,

Stereát zinku

Obal-tablety:

Hypromelóza (E464)

Diacetylované monoglyceridy

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaštičku udržiavajte pevne uzatvorenú na ochranu proti vlhkosti.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a pečatnou páskou na uzávere. Každá fľaša obsahuje 30 tabliet alebo 180 tabliet.

Balenie 1 fľaša po 30 tabliet alebo 1 fľaša po 180 tabliet bez vonkajšieho obalu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie

82 Avenue Raspail

94250 Gentilly

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/952/001 180 filmom obalených tabliet EU/1/14/952/004 30 filmom obalených tabliet

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. január 2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. novembra 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Sevelamer carbonate Winthrop 0,8 g prášok na perorálnu suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedno vrecko obsahuje 0,8 g sevelamériumkarbonátu.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 8,42 mg propylénglykol alginátu (E405) v každom 0,8 g vrecku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu.

Svetložltý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sevelamer carbonate Winthrop je indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov, ktorí sú hemodialyzovaní alebo majú peritoneálnu dialýzu.

Sevelamer carbonate Winthrop je tiež indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD), ktorí nie sú liečení dialýzou s hladinou fosforu v sére > 1,78 mmol/l.

Sevelamer carbonate Winthrop je indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u pediatrických pacientov (starší ako 6 rokov a plocha povrchu tela (body surface area, BSA) > 0,75 m²) s chronickým ochorením obličiek.

Sevelamer carbonate Winthrop sa má používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať suplementáciu vápnika, 1,25-dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na kontrolu vývoja renálnej kostnej choroby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Počiatočná dávka

Dospelí

Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre dospelých je 2,4 g alebo 4,8 g denne a je založená na klinických potrebách a hladiny fosforu v sére. Sevelamer carbonate Winthrop prášok na perorálnu suspenziu sa má užívať trikrát denne s jedlom.

*s následnou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”

Deti/dospievajúci (>6 rokov a plocha povrchu tela (BSA) > 0,75 m²) Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre deti je medzi 2,4 g a 4,8 g za deň v závislosti od kategórie podľa BSA. Sevelamer carbonate Winthrop sa musí užívať trikrát za deň s jedlom alebo malým občerstvením.

**s následnou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”

Pacientom, ktorí pôvodne užívali viazače fosfátov (na báze sevelamériumchloridu alebo vápnika), sa má Sevelamer carbonate Winthrop dávkovať v ekvivalentných dávkach v gramových množstvách, pričom sa sleduje hladina fosforu v sére, aby sa zabezpečili optimálne denné dávky.

Titrácia a udržiavacia dávka

Dospelí

U dospelých pacientov sa musí monitorovať hladina fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne o 0,8 g trikrát denne (2,4 g/deň) každé 2 – 4 týždne, kým sa nedosiahne prijateľná hladina fosforu v sére s následným preavidelným monitorovaním.

V klinickej praxi bude liečba pokračovať na základe potreby regulácie hladiny sérového fosforu a predpokladaná denná dávka pre dospelých je v priemere približne 6 g.

Deti a dospievajúci (>6 rokov BSA > 0,75 m²)

U pediatrických pacientov sa musia monitorovať hladiny fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne na základe pacientovho BSA, trikrát denne každé 2–4 týždne, kým sa nedosiahne prijateľná hladina fosforu v sére, s následným pravidelným monitorovaním.

Dávkovanie u pediatrickej populácie v závislosti od BSA (m²)

Pacienti užívajúci sevelamériumkarbonát majú dodržiavať predpísanú diétu.

Osobitné skupiny

Staršia populácia

U staršej populácie nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne štúdie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Sevelamer carbonate Winthrop neboli stanovené u detí mladších ako 6 rokov alebo u detí s plochou povrchu tela (body surface area, BSA) menšou ako 0,75 m². Údaje nie sú k dispozícii.

Pediatrickým pacientom s BSA < 1,2 (m²) sa má podať perorálna suspenzia, pretože tabletové formy neboli testované v tejto populácii a preto nie sú vhodné pre túto populáciu.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Každé 0,8 g vrecko s práškom má byť pred podaním rozpustené v 30 ml vody (pozri časť 6.6). Suspenziu je potrebné vypiť do 30 minút od prípravy. Sevelamer carbonate Winthrop sa má užívať s jedlom, a nie na prázdny žalúdok.

Namiesto vody možno prášok premiešať s malým množstvom nápoja alebo jedla (napr. 100 g/120 ml) a skonzumovať do 30 minút. Prášok Sevelamer carbonate Winthrop sa nesmie ohrievať (napr. v mikrovlnke), ani pridávať k ohrievanému jedlu alebo tekutinám.

(Návod pre balenie bez dávkovacej lyžice)

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Hypofosfatémia
• Obštrukčná choroba čriev.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť a bezpečnosť sevelamériumkarbonátu nebola stanovená u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek bez dialýzy so sérovou hladinou fosforu < 1,78 mmol/l. Z tohto dôvodu sa používanie u týchto pacientov v súčasnosti neodporúča.

Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu nebola stanovená u pacientov s nasledovnými poruchami:

• dysfágia
• poruchy prehĺtania
• závažné poruchy gastrointestinálnej motility vrátane neliečenej alebo závažnej gastroparézy, retencie obsahu žalúdka a abnormálnej či nepravidelnej motility čreva
• aktívny zápal čriev
• veľká operácia gastrointestinálneho traktu

Liečba týchto pacientov liekom Sevelamer carbonate Winthrop sa má začať iba po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika. Po začatí liečby majú byť pacienti trpiaci týmito poruchami sledovaní. U pacientov, u ktorých vznikne závažná zápcha alebo iné závažné gastrointestinálne príznaky sa má liečba sevelamériumkarbonátom prehodnotiť.

Obštrukcia čriev alebo ileus/subileus

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol pozorovaný intestinálna obštrukcia a ileus/subileus u pacientov počas liečby sevelamériumchloridom (kapsule, tablety), ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát. Zápcha môže byť predchádzajúcim symptómom. Pacientov so zápchou treba počas užívania sevelamériumkarbonátu pozorne sledovať. U pacientov, u ktorých vyvinie silná zápcha alebo iné vážné gastrointestinálne symptómy, sa má liečba liekom Sevelamer carbonate Winthrop prehodnotiť.

Vitamíny rozpustné v tukoch a nedostatok kyseliny listovej

V závislosti od príjmu v potrave a na závažnosti ochorenia sa môže u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvinúť nízka hladina vitamínov A, D, E a K. Nemôže sa vylúčiť možnosť, že sevelamériumkarbonát môže viazať vitamíny rozpustné v tukoch, ktoré sa nachádzajú v prijatej potrave. U pacientov liečených sevelamérom, ktorí neužívajú doplnkové vitamíny, sa má pravidelne sledovať stav hladiny vitamínov A, D, E a K v sére. Podávanie doplnkových vitamínov sa v prípade potreby odporúča. U pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí nie sú liečení dialýzou sa odporúča podávanie doplnkov s vitamínom D (približne 400 I.U. prírodného vitamínu D denne), ktoré môžu byť súčasťou multivitamínového prípravku, ktorý sa má užívať popri sevelamériumkarbonáte. U pacientov podrobujúci sa peritoneálnej dialýze sa odporúča dodatočne sledovať hladiny vitamínov rozpustných v tukoch a kyseliny listovej, pretože hladiny vitamínov A, D, E a K sa v klinických štúdiách u týchto pacientov nemerajú.

V súčasnosti neexistuje dostatok údajov na vylúčenie možnosti vzniku deficitu kyseliny listovej počas dlhodobého užívania sevelamériumkarbonáte. U pacientov, ktorí dodatočne neužívajú kyselinu listovú ale sú liečení sevelamérom, je potrebné pravidelne posudzovať hladiny kyseliny listovej.

Hypokalcémia/hyperkalcémia

U pacientov s chronickým ochorením obličiek sa môže vyvinúť hypokalcémia alebo hyperkalcémia. Preto sa má pravidelne sledovať hladina vápnika v krvi a v prípade potreby sa má podávať elementárny vápnik ako doplnok.

Metabolická acidóza

Pacienti s CKD sú predisponovaní k rozvoju metabolickej acidózy. V rámci správnej klinickej praxe sa preto odporúča sledovať hladiny bikarbonátu v sére.

Peritonitída

Pacienti podrobujúci sa dialýze sú vystavení určitým rizikám infekcie súvisiacim s touto formou dialýzy. Známou komplikáciou u pacientov podrobujúcim sa peritoneálnej dialýze (PD) je peritonitída a v klinickom skúšaní so sevelamériumchloridom bolo hlásené väčšie množstvo prípadov peritonitídy v sevelamérovej skupine než v kontrolnej skupine. Pacienti na peritoneálnej dialýze sa majú pozorne sledovať, aby sa zabezpečilo spoľahlivé používanie správnych aseptických techník, spolu s včasným zistením a liečbou všetkých znakov a symptómov súvisiacich s peritonitídou.

Hypotyreoidizmus

Odporúča sa dôkladnejšie monitorovanie pacientov s hypotyreoidizmom, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxin (pozrite časť 4.5).

Hyperparatyreoidizmus

Sevelamériumkarbonát nie je indikovaný na kontrolu hyperparatyreoidizmu. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát užívať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny intaktného parathormónu (iPTH).

Zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu

Boli hlásené prípady závažných zápalových ochorení rôznych častí gastrointestinálneho traktu (vrátane závažných komplikácií ako hemorágia, perforácia, ulcerácia, nekróza, kolitída a hmota v hrubom čreve/slepom čreve) súvisiace s prítomnosťou kryštálov sevelaméru (pozri časť 4.8). Zápalové poruchy môžu po vysadení sevelaméru ustúpiť. Liečba sevelamériumkarbonátom má byť prehodnotená, pokiaľ ide

o pacientov s vyskytujúcimi sa gastrointestinálnymi príznakmi.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Dialýza

Interakčné štúdie sa neuskutočnili u dialyzovaných pacientov.

Ciprofloxacín

V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov spôsobil sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaké množstvo aktívneho podielu ako sevelamériumkarbonát, zníženie biologickej dostupnosti ciprofloxacínu o približne 50% pri spoločnom podávaní so sevelamériumchloridom v štúdii s jednorazovou dávkou. Preto sa sevelamériumkarbonát nemá užívať zároveň s ciprofloxacínom.

Cyklosporín, mofetilmykofenolát a takrolimus

U pacientov po transplantácii, ktorým bol súčasne podávaný sevelamériumchlorid, boli hlásené znížené hladiny cyklosporínu, mofetilmykofenolátu a takrolimu bez akýchkoľvek klinických následkov (napr. odvrhnutia transplantátu). Možnosť interakcie nemôže byť vylúčená a má sa zvážiť podrobné sledovanie koncentrácie mofetilmykofenolátu, cyklosporínu a takrolimu v krvi počas používania kombinácie a po jej vysadení.

Levotyroxín

Veľmi zriedkavé prípady hypotyreoidizmu boli hlásené u pacientov so súčasným podávaním sevelamériumchloridu, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, a levotyroxín. Preto sa u pacientov, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxín, odporúča dôkladnejšie sledovanie hladín tyreotropného hormónu TSH.

Antiarytmiká a antikonvulzívne lieky

Pacienti užívajúci antiarytmiká na úpravu rytmu srdca a antikonvulzívne lieky na liečbu konvulzívnych ochorení boli z klinických skúšaní vylúčení. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť možné zníženie absorpcie. Antiarytmiká sa majú užívať aspoň jednu hodinu pred liekom Sevelamer carbonate Winthrop alebo tri hodiny po lieku Sevelamer carbonate Winthrop a má sa zvážiť vyšetrenie krvi.

Inhibítory protónovej pumpy

Počas sledovania po uvedení na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených hladín fosfátov u pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy súčasne so sevelamériumkarbonátom. Pri predpisovaní PPI (proton pump inhibitors) pacientom súčasne liečeným liekom Sevelamer carbonate Winthrop je potrebná opatrnosť. Má sa sledovať hladina fosfátov v sére a prispôsobiť dávkovanie sevelamériumkarbonátu.

Biologická dostupnosť

Sevelamériumkarbonát sa neabsorbuje a môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov. Pri užívaní akéhokoľvek lieku, pri ktorom môže mať zníženie biologickej dostupnosti klinicky dôležitý vplyv na jeho bezpečnosť alebo účinnosť, tento liek sa má podať najmenej hodinu pred alebo tri hodiny po podaní sevelamériumkarbonát, alebo má lekár zvážiť sledovanie krvného obrazu.

Digoxín, warfarín, enalapril alebo metoprolol

V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako Sevelamer carbonate Winthrop, vplyv na biologickú dostupnosť digoxínu, warfarínu, enalaprilu alebo metoprololu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o používaní sevelaméru u tehotných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala čiastočná reprodukčná toxicita pri podaní vysokých dávok sevelaméru potkanom (pozri časť 5.3). Taktiež sa preukázalo, že sevelamér znižuje absorpciu niekoľkých vitamínov vrátane kyseliny listovej (pozri časti 4.4 a 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Sevelamériumkarbonát sa má podávať gravidným ženám iba v prípade nutnosti a po starostlivom zvážení rizík a prínosov pre oboch, matku a plod.

Dojčenie

Nie je známe vylučovanie sevelaméru do ľudského mlieka. Neabsorbovateľný charakter sevelaméru naznačuje, že jeho vylučovanie do ľudského mlieka je nepravdepodobné. Pri rozhodovaní, či pokračovať v liečbe liekom sevelamériumkarbonátom alebo dojčení treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a zároveň prospech liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o vplyve sevelaméru na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že sevelamér nenarušuje fertilitu u samčích a samičích potkanov pri vystavení ľudskej ekvivalentnej dávke dvojnásobnej voči maximálnej klinickej skúšobnej dávke 13 g/deň, na základe porovnania s relatívnou BSA.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sevelamér nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúce (≥ 5% pacientov) nežiaduce účinky spôsobené sevelamérom boli vo všetkých prípadoch poruchy gastrointestinálneho systému: nausea (veľmi časté), vracanie (veľmi časté), bolesť v hornej abdominálnej oblasti (veľmi časté), zápcha (veľmi časté), hnačka (časté), dyspepsia (časté) a flatulencia (časté).

Zápcha môže byť prvotným príznakom závažných gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami sú precitlivenosť (veľmi zriedkavá frekvencia výskytu), obštrukcia čriev (neznáma frekvencia výskytu), ileus/subileus (neznáma frekvencia výskytu), perforácia čreva (neznáma frekvencia), závažné zápalové ochorenia tráviaceho traktu spojené s prítomnosťou kryštálov sevelamóru (neznáma frekvencia výskytu).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Bezpečnosť sevelaméru (ako tiež karbonátová alebo hydrochloridová soľ) bola zisťovaná v početných klinických skúšaniach, ktorých sa zúčastnilo spolu 969 pacientov na hemodialýze s liečbou trvajúcou 4 až 50 týždňov (724 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 245 liečených sevelamériumkarbonátom), 97 pacientov na PD s liečbou, ktorá trvala 12 týždňov (všetci liečení sevelamériumchloridom) a 128 pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD), ktorí neboli na dialýze s dobou liečby 8 až 12 týždňov (79 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 49 liečených sevelamériumkarbonátom).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických skúšaní alebo boli spontánne hlásené po uvedení na trh, sú uvedené podľa frekvencie v tabuľke nižšie. Frekvencia hlásenia je klasifikovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

¹ Pozri upozornenia týkajúce sa zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu v časti 4.4

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti, bezpečnostný profil detí a adolescentov (od 6 do 18 rokov) je podobný bezpečnostnému profilu dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, bol podaný zdravým dobrovoľníkom v dávkach do 14 gramov denne po dobu 8 dní bez nežiaducich účinkov. U pacientov s chronickým ochorením obličiek bola maximálna priemerná študovaná denná dávka 14,4 gramov sevelamériumkarbonátu v jednej dennej dávke.

Príznaky pozorované v prípade predávkovania sú podobné nežiaducim reakciám uvedeným v časti 4.8, najmä vrátane zápchy a iných známych gastrointestinálnych porúch.

Má sa poskytnúť primeraná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, lieky na liečbu hyperkalémie a hyperfosfatémie. ATC kód: V03A E02.

Mechanizmus účinku

Sevelamer carbonate Winthrop obsahuje sevelamér, neabsorbovateľný sieťovaný polymérový viazač fosfátov. Sevelamér obsahuje viaceré amíny oddelené jedným uhlíkom z polymérovej kostry, ktoré sa v žalúdku protonizujú. Tieto protonizované amíny viažu negatívne nabité ióny, ako sú dietetické fosfáty v čreve.

Farmakodynamické účinky

Naviazaním fosfátu v tráviacom trakte a znížením absorpcie sevelamér znižuje koncentráciu fosforu v sére. Pravidelné sledovanie hladiny sérového fosforu je vždy potrebné počas každého podania fosfátových viazačov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V dvoch randomizovaných skrížených klinických skúšaniach bol sevelamériumkarbonát pri aplikácii trikrát denne v oboch formách, tabletovej a v práškovej forme, terapeuticky ekvivalentný sevelamériumchloridu, a preto je účinný pri regulácii hladiny fosforu u dialyzovaných pacientov s chronickým ochorením obličiek.

Toto prvé klinické skúšanie preukázalo, že tablety sevelamériumkarbonátu dávkované trikrát denne boli ekvivalentné tabletám sevelamériumchloridu dávkovaných trikrát denne u 79 hemodialyzovaných pacientov liečených počas dvoch randomizovaných 8-týždňových liečebných období (stredná sérová hladina fosforu časovo vážených priemerov bola 1,5 ± 0,3 mmol/l pre sevelamériumkarbonát aj pre sevelamériumchlorid. Druhé klinické skúšanie preukázalo, že prášok sevelamériumkarbonátu podávaný trikrát denne bol ekvivalentný tabletám sevelamériumchloridu dávkovaným trikrát denne u 31 hyperfosfatemických (definovaných ako hladiny sérového fosforu ≥ 1,78 mmol/l) hemodialyzovaných pacientov počas dvoch 4-týždňových liečebných období (stredná hladona sérového fosforu časovo vážených priemerov bola 1,6 ± 0,5 mmol/l pre prášok sevelamériumkarbonátu a 1,7 ± 0,4 mmol/l pre tablety sevelamériumchloridu).

V klinických skúšaniach u dialyzovaných pacientov nemal samotný sevelamér konzistentný a klinicky dôležitý účinok na iPTH. V 12-týždňovej štúdii s pacientmi na peritoneálnej dialýze boli pozorované podobné zníženia iPTH v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali octan vápenatý. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnika ako suplementáciu, 1,25 dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny iPTH.

Dokázalo sa, že sevelamér viaže žlčové kyseliny in vitro a in vivo v experimentálnych zvieracích modeloch. Viazanie žlčových kyselín iónovými meničmi je dobre preukázaná metóda na zníženie krvného cholesterolu. V klinických skúškach so sevelamérom sa stredná hodnota celkového i LDL cholesterolu znížila o 15-39%. Tento účinok na zníženie cholesterolu sa prejavil po 2 týždňoch liečby a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Hladiny triglyceridov, HDL cholesterolu a albumínu sa nezmenili po liečbe sevelamérom.

Keďže sevelamér viaže žlčové kyseliny, môže tak ovplyvniť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E a K.

Sevelamér neobsahuje kalcium a tak znižuje výskyt hyperkalcemických epizód, ktorá sa u pacientov užívajúcich fosfátové viazače na báze kalcia objavuje. Dokázalo sa, že účinok sevelaméru na fosfor a vápnik sa nezmenil počas celej štúdie s následnou ročnou kontrolou. Tieto informácie sa získali zo štúdie, v ktorých bol použitý sevelamériumchlorid.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu u hyperfosfatemických pediatrických pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD) bola hodnotená v multicentrickej štúdii s 2-týždňovým randomizovaným placebom kontrolovaným obdobím fixnej dávky (fixed dose period, FDP) nasledovaným 6-mesačným jednoramenným otvoreným obdobím titrácie dávky (dose titration period, DTP). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 101 pacientov (od 6 do 18 rokov s BSA v rozsahu 0,8 m² až 2,4 m²). Počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP) dostávalo štyridsaťdeväť (49) pacientov sevelamériumkarbonát a 51 pacientov placebo. Potom všetci pacienti v rámci obdobia titrácie dávky (DTP) dostávali 26 týždňov sevelamériumkarbonát. Štúdia splnila svoj primárny cieľ, čo znamená, že sevelamériumkarbonát znížil hladinu sérového fosforu v porovnaní s placebom podľa rozdielu v strednej hodnote 0,90 mg/dl, a tiež i sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. U pediatrických pacientov s hyperfosfatémiou sekundárnou k CKD, sevelamériumkarbonát výrazne znížil hladiny sérového fosforu v porovnaní s placebom počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali sevelamériumkarbonát počas 6-mesačného otvoreného obdobia DTP, odpoveď na liečbu pretrvávala. 27 % pediatrických pacientov dosiahlo hladinu sérového fosforu primeranú ich veku na konci liečby. Tieto hodnoty boli 23 % a 15 % v podskupinách pacientov na hemodialýze a peritoneálnej dialýze, v uvedenom poradí. Odpoveď na liečbu počas 2-týždňového FDP nebola ovplyvnená plochou povrchu tela (BSA), ale u pediatrických pacientov s hraničnými hladinami fosforu < 7,0 mg/dl nebola pozorovaná žiadna odpoveď na liečbu. Väčšina z hlásených nežiaducich reakcií bola gastrointestinálneho pôvodu. Žiadne nové riziká, ani bezpečnostné signály neboli identifikované v súvislosti s používaním sevelamériumkarbonátu počas štúdie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické štúdie so sevelamériumkarbonátom neboli uskutočnené. Štúdia na absorpciu uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov potvrdila, že sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, sa z gastrointestinálneho traktu neabsorbuje.

V jednoročnom klinickom skúšaní nebol pozorovaný žiaden dôkaz o akumulácii sevelaméru. Nemožno však úplne vylúčiť potenciálnu absorpciu a akumuláciu sevelaméru počas dlhodobej chronickej liečby (viac ako jeden rok) nemožno úplne vylúčiť.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdii bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie karcinogenecity s perorálne podávaným sevelamériumchloridom boli uskutočnené na myšiach (dávky do 9 g/kg/deň) a na potkanoch (0,3, 1 a 3 g/kg/deň). V skupine s podávaním vysokých dávok bol u samcov potkana pozorovaný zvýšený výskyt papilómu prechodných buniek močnového mechúra (ľudská ekvivalentná dávka dvojnásobná voči maximálnej dávke v klinickej štúdii - 14,4 g) Nebol pozorovaný žiadny zvýšený výskyt tumorov u myší (ľudská dávka ekvivalentná trojnásobku maximálnej dávky v klinickom skúšaní).

V cytogenetických testoch in vitro s metabolickou aktiváciou u cicavcov spôsobil sevelamériumchlorid signifikantné zvýšenie počtu štrukturálnych chromozomálnych aberácii. Sevelamériumchlorid nebol mutagénny v Amesovom teste bakteriálnych mutácii.

U potkanov a psov znížil sevelamér absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch D, E a K (koagulačné faktory) a kyseliny listovej.

Deficity skeletálnej osifikácie boli zistené na viacerých miestach u plodov potkaních samíc pri podávaní sevelaméru v stredne vysokých a vysokých dávkach (ľudská dávka ekvivalentná menej než maximu skúšanej dávky 14,4 g). Účinky môžu byť sekundárne vzhľadom na spotrebu vitamínu D.

U gravídnych králikov perorálne podávaný sevelamér žalúdočnou sondou počas organogenézy a v skupine s vysokými dávkami spôsobil zvýšenie skorej resorpcie (ľudská dávka je ekvivalentná dvojnásobnej maximálnej skúšanej dávke).

V štúdii, v ktorej sa sevelamériumchlorid podával v potrave sa neznížila plodnosť u potkaních samcov a samíc. V tejto štúdii boli samičky liečené od doby 14 dní pred párením a počas gestácie a samci po dobu 28 dní pred párením. Najvyššia dávka v tejto štúdii bola 4,5 g/kg/deň (ľudská dávka ekvivalentná dvojnásobku maximálnej skúšobnej dávky 13 g/deň na základe porovnania s relatívnou BSA).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Propylénglykol alginát (E405) Citrusovo-krémová príchuť Chlorid sodný

Sukralóza

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po rekonštitúcii

Orálna suspenzia sa musí podať do 30 minút od prípravy.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecko z kopolyméru etylén-metakrylátu, polyesteru, LDPE s hliníkovo-laminátovou fóliou s tepelným spojom.

Jedno vrecko obsahuje 0,8 g sevelamériumkarbonátu.

(Návod pre balenie s dávkovacou lyžicou)

Jedna škatuľka obsahuje 90 vreciek a dávkovaciu lyžicu na odmeranie 0,4 g dávky prášku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Jedno vrecko s práškom sa má pred podaním rozpustiť v 30 ml vody. Prášok na suspenziu je svetložltý s citrusovou príchuťou.

Prášok možno tiež premiešať so studeným nápojom alebo neohriatým jedlom (pozri časť 4.2). Prášok Sevelamer carbonate Winthrop sa nesmie ohrievať (napr. v mikrovlnke).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie

82 Avenue Raspail

94250 Gentilly

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/952/005 90 vreciek

EU/1/14/952/006 90 vreciek (s dávkovacou lyžicou)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. január 2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. novembra 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Sevelamer carbonate Winthrop 2,4 g prášok na perorálnu suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedno vrecko obsahuje 2,4 g sevelamériumkarbonátu.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 25,27 mg propylénglykol alginátu (E405) v každom 2,4 g vrecku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu.

Svetložltý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sevelamer carbonate Winthrop je indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov, ktorí sú hemodialyzovaní alebo majú peritoneálnu dialýzu.

Sevelamer carbonate Winthrop je tiež indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD), ktorí nie sú liečení dialýzou s hladinou fosforu v sére > 1,78 mmol/l.

Sevelamer carbonate Winthrop je indikovaný na kontrolu hyperfosfatémie u pediatrických pacientov (starší ako 6 rokov a plocha povrchu tela (body surface area, BSA) > 0,75 m²) s chronickým ochorením obličiek.

Sevelamer carbonate Winthrop sa má používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať suplementáciu vápnika, 1,25-dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na kontrolu vývoja renálnej kostnej choroby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Počiatočná dávka

Dospelí

Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre dospelých je 2,4 g alebo 4,8 g denne a je založená na klinických potrebách a hladiny fosforu v sére. Sevelamer carbonate Winthrop prášok na perorálnu suspenziu sa má užívať trikrát denne s jedlom.

*s naslednou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”

Deti/dospievajúci (>6 rokov a BSA > 0,75 m²)

Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre deti je medzi 2,4 g a 4,8 g za deň v závislosti od kategórie podľa BSA. Sevelamer carbonate Winthrop sa musí užívať trikrát za deň s jedlom alebo malým občerstvením.

**s následnou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”

Pacientom, ktorí pôvodne užívali viazače fosfátov (na báze sevelamériumchloridu alebo vápnika), sa má Sevelamer carbonate Winthrop dávkovať v ekvivalentných dávkach v gramových množstvách, pričom sa sleduje hladina fosforu v sére, aby sa zabezpečili optimálne denné dávky.

Titrácia a udržiavacia dávka

Dospelí

U dospelých pacientov sa musí monitorovať hladina fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne o 0,8 g trikrát denne (2,4 g/deň) každé 2 – 4 týždne, kým sa nedosiahne prijateľná hladina fosforu v sére s následným preavidelným monitorovaním.

V klinickej praxi bude liečba pokračovať na základe potreby regulácie hladiny sérového fosforu a predpokladaná denná dávka pre dospelých je v priemere približne 6 g.

Deti a dospievajúci (>6 rokov BSA > 0,75 m²)

U pediatrických pacientov sa musia monitorovať hladiny fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne na základe pacientovho BSA, trikrát denne každé 2–4 týždne, kým sa nedosiahne prijateľná hladina fosforu v sére, s následným pravidelným monitorovaním.

Dávkovanie u pediatrickej populácie v závislosti od BSA (m²)

Pacienti užívajúci sevelamériumkarbonát majú dodržiavať predpísanú diétu.

Osobitné skupiny

Staršia populácia

U staršej populácie nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne štúdie.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Sevelamer carbonate Winthrop neboli stanovené u detí mladších ako 6 rokov alebo u detí s plochou povrchu tela (body surface area, BSA) menšou ako 0,75 m². Údaje nie sú k dispozícii.

Pediatrickým pacientom s BSA < 1,2 (m²) sa má podať perorálna suspenzia, pretože tabletové formy neboli testované v tejto populácii a preto nie sú vhodné pre túto populáciu.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Každé 2,4 g vrecko s práškom má byť pred podaním rozpustené v 60 ml vody (pozri časť 6.6). Suspenziu je potrebné vypiť do 30 minút od prípravy. Sevelamer carbonate Winthrop sa má užívať s jedlom, a nie na prázdny žalúdok.

Namiesto vody možno prášok premiešať s malým množstvom nápoja alebo jedla (napr. 100 g/120 ml) a skonzumovať do 30 minút. Prášok Sevelamer carbonate Winthrop sa nesmie ohrievať (napr. v mikrovlnke), ani pridávať k ohrievanému jedlo alebo tekutinám.

Ak sa má podať dávka 0,4 g, použite prosím osobitné 0,8 g balenie prášku s dávkovacou lyžicou.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Hypofosfatémia
• Obštrukčná choroba čriev.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť a bezpečnosť sevelamériumkarbonátu nebola stanovená u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek bez dialýzy so sérovou hladinou fosforu < 1,78 mmol/l. Z tohto dôvodu sa používanie u týchto pacientov neodporúča.

Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu nebola stanovená u pacientov s nasledovnými poruchami:

• dysfágia
• poruchy prehĺtania
• závažné poruchy gastrointestinálnej motility vrátane neliečenej alebo závažnej gastroparézy, retencie obsahu žalúdka a abnormálnej či nepravidelnej motility čreva
• aktívny zápal čriev
• veľká operácia gastrointestinálneho traktu

Liečba týchto pacientov liekom Sevelamer carbonate Winthrop sa má začať iba po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika. Po začatí liečby majú byť pacienti trpiaci týmito poruchami sledovaní. U pacientov, u ktorých vznikne závažná zápcha alebo iné závažné gastrointestinálne príznaky sa má liečba sevelamériumkarbonátom prehodnotiť.

Obštrukcia čriev alebo ileus/subileus

Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol pozorovaný intestinálna obštrukcia a ileus/subileus u pacientov počas liečby sevelamériumchloridom (kapsule, tablety), ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát. Zápcha môže byť predchádzajúcim symptómom. Pacientov so zápchou treba počas užívania sevelamériumkarbonátu pozorne sledovať. U pacientov, u ktorých vyvinie silná zápcha alebo iné vážné gastrointestinálne symptómy, sa má liečba liekom Sevelamer carbonate Winthrop prehodnotiť.

Vitamíny rozpustné v tukoch a nedostatok kyseliny listovej

V závislosti od príjmu v potrave a na závažnosti ochorenia sa môže u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvinúť nízka hladina vitamínov A, D, E a K. Nemôže sa vylúčiť možnosť, že sevelamériumkarbonát môže viazať vitamíny rozpustné v tukoch, ktoré sa nachádzajú v prijatej potrave. U pacientov liečených sevelamérom, ktorí neužívajú doplnkové vitamíny, sa má pravidelne sledovať stav hladiny vitamínov A, D, E a K v sére. Podávanie doplnkových vitamínov sa v prípade potreby odporúča. U pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí nie sú liečení dialýzou sa odporúča podávanie doplnkov s vitamínom D (približne 400 I.U. prírodného vitamínu D denne), ktoré môžu byť súčasťou multivitamínového prípravku, ktorý sa má užívať popri sevelamériumkarbonáte. U pacientov podrobujúci sa peritoneálnej dialýze sa odporúča dodatočne sledovať hladiny vitamínov rozpustných v tukoch a kyseliny listovej, pretože hladiny vitamínov A, D, E a K sa v klinických štúdiách u týchto pacientov nemerajú.

V súčasnosti neexistuje dostatok údajov na vylúčenie možnosti vzniku deficitu kyseliny listovej počas dlhodobého užívania sevelamériumkarbonátu. U pacientov, ktorí dodatočne neužívajú kyselinu listovú ale sú liečení sevelamérom, je potrebné pravidelne posudzovať hladiny kyseliny listovej.

Hypokalcémia/hyperkalcémia

U pacientov s chronickým ochorením obličiek sa môže vyvinúť hypokalcémia alebo hyperkalcémia. Preto sa má pravidelne sledovať hladina vápnika v krvi a v prípade potreby sa má podávať elementárny vápnik ako doplnok.

Metabolická acidóza

Pacienti s CKD sú predisponovaní k rozvoju metabolickej acidózy. V rámci správnej klinickej praxe sa preto odporúča sledovať hladiny bikarbonátu v sére.

Peritonitída

Pacienti podrobujúci sa dialýze sú vystavení určitým rizikám infekcie súvisiacim s touto formou dialýzy. Známou komplikáciou u pacientov podrobujúcim sa peritoneálnej dialýze (PD) je peritonitída a v klinickom skúšaní so sevelamériumchloridom bolo hlásené väčšie množstvo prípadov peritonitídy v sevelamérovej skupine než v kontrolnej skupine. Pacienti na peritoneálnej dialýze sa majú pozorne sledovať, aby sa zabezpečilo spoľahlivé používanie správnych aseptických techník, spolu s včasným zistením a liečbou všetkých znakov a symptómov súvisiacich s peritonitídou.

Hypotyreoidizmus

Odporúča sa dôkladnejšie monitorovanie pacientov s hypotyreoidizmom, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxin (pozrite časť 4.5).

Hyperparatyreoidizmus

Sevelamériumkarbonát nie je indikovaný na kontrolu hyperparatyreoidizmu. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát užívať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny intaktného parathormónu (iPTH).

Zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu

Boli hlásené prípady závažných zápalových ochorení rôznych častí gastrointestinálneho traktu (vrátane závažných komplikácií ako hemorágia, perforácia, ulcerácia, nekróza, kolitída a hmota v hrubom čreve/slepom čreve) súvisiace s prítomnosťou kryštálov sevelaméru (pozri časť 4.8). Zápalové poruchy môžu po vysadení sevelaméru ustúpiť. Liečba sevelamériumkarbonátom má byť prehodnotená, pokiaľ ide

o pacientov s vyskytujúcimi sa gastrointestinálnymi príznakmi.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Dialýza

Interakčné štúdie sa neuskutočnili u dialyzovaných pacientov.

Ciprofloxacín

V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov spôsobil sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaké množstvo aktívneho podielu ako sevelamériumkarbonát, zníženie biologickej dostupnosti ciprofloxacínu o približne 50% pri spoločnom podávaní so sevelamériumchloridom v štúdii s jednorazovou dávkou. Preto sa sevelamériumkarbonát nemá užívať zároveň s ciprofloxacínom.

Cyklosporín, mofetilmykofenolát a takrolimus

U pacientov po transplantácii, ktorým bol súčasne podávaný sevelamériumchlorid, boli hlásené znížené hladiny cyklosporínu, mofetilmykofenolátu a takrolimu bez akýchkoľvek klinických následkov (napr. odvrhnutia transplantátu). Možnosť interakcie nemôže byť vylúčená a má sa zvážiť podrobné sledovanie koncentrácie mofetilmykofenolátu, cyklosporínu a takrolimu v krvi počas používania kombinácie a po jej vysadení.

Levotyroxín

Veľmi zriedkavé prípady hypotyreoidizmu boli hlásené u pacientov so súčasným podávaním sevelamériumchloridu, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, a levotyroxín. Preto sa u pacientov, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxín, odporúča dôkladnejšie sledovanie hladín tyreotropného hormónu TSH.

Antiarytmiká a antikonvulzívne lieky

Pacienti užívajúci antiarytmiká na úpravu rytmu srdca a antikonvulzívne lieky na liečbu konvulzívnych ochorení boli z klinických skúšaní vylúčení. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť možné zníženie absorpcie. Antiarytmiká sa majú užívať aspoň jednu hodinu pred liekom Sevelamer carbonate Winthrop alebo tri hodiny po lieku Sevelamer carbonate Winthrop a má sa zvážiť vyšetrenie krvi.

Inhibítory protónovej pumpy

Počas sledovania po uvedení na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených hladín fosfátov u pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy súčasne so sevelamériumkarbonátom. Pri predpisovaní PPI (proton pump inhibitors) pacientom súčasne liečeným liekom Sevelamer carbonate Winthrop je potrebná opatrnosť. Má sa sledovať hladina fosfátov v sére a prispôsobiť dávkovanie sevelamériumkarbonátu.

Biologická dostupnosť

Sevelamériumkarbonát sa neabsorbuje a môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov. Pri užívaní akéhokoľvek lieku, pri ktorom môže mať zníženie biologickej dostupnosti klinicky dôležitý vplyv na jeho bezpečnosť alebo účinnosť, tento liek sa má podať najmenej hodinu pred alebo tri hodiny po podaní sevelamériumkarbonát, alebo má lekár zvážiť sledovanie krvného obrazu.

Digoxín, warfarín, enalapril alebo metoprolol

V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako Sevelamer carbonate Winthrop, vplyv na biologickú dostupnosť digoxínu, warfarínu, enalaprilu alebo metoprololu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o používaní sevelaméru u tehotných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala čiastočná reprodukčná toxicita pri podaní vysokých dávok sevelaméru potkanom (pozri časť 5.3). Taktiež sa preukázalo, že sevelamér znižuje absorpciu niekoľkých vitamínov vrátane kyseliny listovej (pozri časti 4.4 a 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Sevelamériumkarbonát sa má podávať gravidným ženám iba v prípade nutnosti a po starostlivom zvážení rizík a prínosov pre oboch, matku a plod.

Dojčenie

Nie je známe vylučovanie sevelaméru do ľudského mlieka. Neabsorbovateľný charakter sevelaméru naznačuje, že jeho vylučovanie do ľudského mlieka je nepravdepodobné. Pri rozhodovaní, či pokračovať v liečbe liekom sevelamériumkarbonátom alebo dojčení treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a zároveň prospech liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o vplyve sevelaméru na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že sevelamér nenarušuje fertilitu u samčích a samičích potkanov pri vystavení ľudskej ekvivalentnej dávke dvojnásobnej voči maximálnej klinickej skúšobnej dávke 13 g/deň, na základe porovnania s relatívnou BSA.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sevelamér nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie sa vyskytujúce (≥ 5% pacientov) nežiaduce reakcie boli vo všetkých prípadoch poruchy gastrointestinálneho systému: nausea (veľmi časté), vracanie (veľmi časté), bolesť v hornej abdominálnej oblasti (veľmi časté), zápcha (veľmi časté), hnačka (časté), dyspepsia (časté) a flatulencia (časté).

Zápcha môže byť prvotným príznakom závažných gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami sú precitlivenosť (veľmi zriedkavá frekvencia výskytu), obštrukcia čriev (neznáma frekvencia výskytu), ileus/subileus (neznáma frekvencia výskytu), perforácia čreva (neznáma frekvencia), závažné zápalové ochorenia tráviaceho traktu spojené s prítomnosťou kryštálov sevelamóru (neznáma frekvencia výskytu).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Bezpečnosť sevelaméru (ako tiež karbonátová alebo hydrochloridová soľ) bola zisťovaná v početných klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnilo spolu 969 pacientov na hemodialýze s liečbou trvajúcou 4 až 50 týždňov (724 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 245 liečených sevelamériumkarbonátom), 97 pacientov na PD s liečbou, ktorá trvala 12 týždňov (všetci liečení sevelamériumchloridom) a 128 pacientov s CKD, ktorí neboli na dialýze s dobou liečby 8 až 12 týždňov (79 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 49 liečených sevelamériumkarbonátom).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických skúšaní alebo boli spontánne hlásené po uvedení na trh, sú uvedené podľa frekvencie v tabuľke nižšie. Frekvencia hlásenia je klasifikovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

¹ Pozri upozornenia týkajúce sa zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu v časti 4.4

Pediatrická populácia

Vo všeobecnosti, bezpečnostný profil detí a adolescentov (od 6 do 18 rokov) je podobný bezpečnostnému profilu dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, bol podaný zdravým dobrovoľníkom v dávkach do 14 gramov denne po dobu 8 dní bez nežiaducich účinkov. U pacientov s chronickým ochorením obličiek bola maximálna priemerná študovaná denná dávka 14,4 gramov sevelamériumkarbonátu v jednej dennej dávke.

Príznaky pozorované v prípade predávkovania sú podobné nežiaducim reakciám uvedeným v časti 4.8, najmä vrátane zápchy a iných známych gastrointestinálnych ochorení.

Má sa poskytnúť primeraná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, lieky na liečbu hyperkalémie a hyperfosfatémie. ATC kód: V03AE02.

Mechanizmus účinku

Sevelamer carbonate Winthrop obsahuje sevelamér, neabsorbovateľný sieťovaný polymérový viazač fosfátov. Sevelamér obsahuje viaceré amíny oddelené jedným uhlíkom z polymérovej kostry, ktoré sa v žalúdku protonizujú. Tieto protonizované amíny viažu negatívne nabité ióny, ako sú dietetické fosfáty v čreve.

Farmakodynamické účinky

Naviazaním fosfátu v tráviacom trakte a znížením absorpcie sevelamér znižuje koncentráciu fosforu v sére. Pravidelné sledovanie hladiny sérového fosforu je vždy potrebné počas každého podania fosfátových viazačov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V dvoch randomizovaných skrížených klinických skúšaniach bol sevelamériumkarbonát pri aplikácii trikrát denne v oboch formách, tabletovej a v práškovej forme, terapeuticky ekvivalentný sevelamériumchloridu, a preto je účinný pri regulácii hladiny fosforu u dialyzovaných pacientov s chronickým ochorením obličiek.

Toto prvé klinické skúšanie preukázalo, že tablety sevelamériumkarbonátu dávkované trikrát denne boli ekvivalentné tabletám sevelamériumchloridu dávkovaných trikrát denne u 79 hemodialyzovaných pacientov liečených počas dvoch randomizovaných 8-týždňových liečebných období (stredná sérová hladina fosforu časovo vážených priemerov bola 1,5 ± 0,3 mmol/l pre sevelamériumkarbonát aj pre sevelamériumchlorid. Druhé klinické skúšanie preukázalo, že prášok sevelamériumkarbonátu podávaný trikrát denne bol ekvivalentný tabletám sevelamériumchloridu dávkovaným trikrát denne u 31 hyperfosfatemických (definovaných ako hladiny sérového fosforu ≥ 1,78 mmol/l) hemodialyzovaných pacientov počas dvoch 4-týždňových liečebných období (stredná hladona sérového fosforu časovo vážených priemerov bola 1,6 ± 0,5 mmol/l pre prášok sevelamériumkarbonátu a 1,7 ± 0,4 mmol/l pre tablety sevelamériumchloridu).

V klinických skúšaniach u dialyzovaných pacientov nemal samotný sevelamér konzistentný a klinicky dôležitý účinok na iPTH. V 12-týždňovej štúdii s pacientmi na peritoneálnej dialýze boli pozorované podobné zníženia iPTH v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali octan vápenatý. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnika ako suplementáciu, 1,25 dihydroxy vitamín D₃ alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny iPTH.

Dokázalo sa, že sevelamér viaže žlčové kyseliny in vitro a in vivo v experimentálnych zvieracích modeloch. Viazanie žlčových kyselín iónovými meničmi je dobre preukázaná metóda na zníženie krvného cholesterolu. V klinických skúškach so sevelamérom sa stredná hodnota celkového i LDL cholesterolu znížila o 15-39%. Tento účinok na zníženie cholesterolu sa prejavil po 2 týždňoch liečby a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Hladiny triglyceridov, HDL cholesterolu a albumínu sa nezmenili po liečbe sevelamérom.

Keďže sevelamér viaže žlčové kyseliny, môže tak ovplyvniť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E a K.

Sevelamér neobsahuje kalcium a tak znižuje výskyt hyperkalcemických epizód, ktorá sa u pacientov užívajúcich fosfátové viazače na báze kalcia objavuje. Dokázalo sa, že účinok sevelaméru na fosfor a vápnik sa nezmenil počas celej štúdie s následnou ročnou kontrolou. Tieto informácie sa získali zo štúdie, v ktorých bol použitý sevelamériumchlorid.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu u hyperfosfatemických pediatrických pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD) bola hodnotená v multicentrickej štúdii s 2-týždňovým randomizovaným placebom kontrolovaným obdobím fixnej dávky (fixed dose period, FDP) nasledovaným 6-mesačným jednoramenným otvoreným obdobím titrácie dávky (dose titration period, DTP). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 101 pacientov (od 6 do 18 rokov s BSA v rozsahu 0,8 m² až 2,4 m²). Počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP) dostávalo štyridsaťdeväť (49) pacientov sevelamériumkarbonát a 51 pacientov placebo. Potom všetci pacienti v rámci obdobia titrácie dávky (DTP) dostávali 26 týždňov sevelamériumkarbonát. Štúdia splnila svoj primárny cieľ, čo znamená, že sevelamériumkarbonát znížil hladinu sérového fosforu v porovnaní s placebom podľa rozdielu v strednej hodnote 0,90 mg/dl, a tiež i sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. U pediatrických pacientov s hyperfosfatémiou sekundárnou k CKD, sevelamériumkarbonát výrazne znížil hladiny sérového fosforu v porovnaní s placebom počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali sevelamériumkarbonát počas 6-mesačného otvoreného obdobia DTP, odpoveď na liečbu pretrvávala. 27 % pediatrických pacientov dosiahlo hladinu sérového fosforu primeranú ich veku na konci liečby. Tieto hodnoty boli 23 % a 15 % v podskupinách pacientov na hemodialýze a peritoneálnej dialýze, v uvedenom poradí. Odpoveď na liečbu počas 2-týždňového FDP nebola ovplyvnená plochou povrchu tela (BSA), ale u pediatrických pacientov s hraničnými hladinami fosforu < 7,0 mg/dl nebola pozorovaná žiadna odpoveď na liečbu. Väčšina z hlásených nežiaducich reakcií bola gastrointestinálneho pôvodu. Žiadne nové riziká, ani bezpečnostné signály neboli identifikované v súvislosti s používaním sevelamériumkarbonátu počas štúdie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické štúdie so sevelamériumkarbonátom neboli uskutočnené. Štúdia na absorpciu uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov potvrdila, že sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, sa z gastrointestinálneho traktu neabsorbuje.

V jednoročnom klinickom skúšaní nebol pozorovaný žiaden dôkaz o akumulácii sevelaméru. Nemožno však úplne vylúčiť potenciálnu absorpciu a akumuláciu sevelaméru počas dlhodobej chronickej liečby (viac ako jeden rok).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdii bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie karcinogenecity s perorálne podávaným sevelamériumchloridom boli uskutočnené na myšiach (dávky do 9 g/kg/deň) a na potkanoch (0,3, 1 a 3 g/kg/deň). V skupine s podávaním vysokých dávok bol u samcov potkana pozorovaný zvýšený výskyt papilómu prechodných buniek močnového mechúra (ľudská ekvivalentná dávka dvojnásobná voči maximálnej dávke v klinickej štúdii - 14,4 g) Nebol pozorovaný žiadny zvýšený výskyt tumorov u myší (ľudská dávka ekvivalentná trojnásobku maximálnej dávky v klinickom skúšaní).

V cytogenetických testoch in vitro s metabolickou aktiváciou u cicavcov spôsobil sevelamériumchlorid signifikantné zvýšenie počtu štrukturálnych chromozomálnych aberácii. Sevelamériumchlorid nebol mutagénny v Amesovom teste bakteriálnych mutácii.

U potkanov a psov znížil sevelamér absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch D, E a K (koagulačné faktory) a kyseliny listovej.

Deficity skeletálnej osifikácie boli zistené na viacerých miestach u plodov potkaních samíc pri podávaní sevelaméru v stredne vysokých a vysokých dávkach (ľudská dávka ekvivalentná menej než maximu skúšanej dávky 14,4 g). Účinky môžu byť sekundárne vzhľadom na spotrebu vitamínu D.

U gravídnych králikov perorálne podávaný sevelamér žalúdočnou sondou počas organogenézy a v skupine s vysokými dávkami spôsobil zvýšenie skorej resorpcie (ľudská dávka je ekvivalentná dvojnásobnej maximálnej skúšanej dávke).

V štúdii, v ktorej sa sevelamériumchlorid podával v potrave sa neznížila plodnosť u potkaních samcov a samíc. V tejto štúdii boli samičky liečené od doby 14 dní pred párením a počas gestácie a samci po dobu 28 dní pred párením. Najvyššia dávka v tejto štúdii bola 4,5 g/kg/deň (ľudská dávka ekvivalentná dvojnásobku maximálnej skúšobnej dávky 13 g/deň na základe porovnania s relatívnou BSA).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Propylénglykol alginát (E405)

Citrusovo-krémová príchuť

Chlorid sodný

Sukralóza

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po rekonštitúcii

Perorálna suspenzia sa musí podať do 30 minút.

Vrecko sa musí po 24 hodinách od otvorenia zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecko z kopolyméru etylén-metakrylátu, polyesteru, LDPE s hliníkovo-laminátovou fóliou, s tepelným spojom.

Každé vrecko obsahuje 2,4 g sevelamériumkarbonátu. Jedna škatuľka obsahuje 60 alebo 90 vreciek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Jedno vrecko s práškom sa má pred podaním rozpustiť v 60 ml vody. Prášok na suspenziu je svetložltý s citrusovou príchuťou.

Prášok možno tiež premiešať so studeným nápojom alebo neohriatým jedlom (pozri časť 4.2). Prášok Sevelamer carbonate Winthrop sa nesmie ohrievať (napr. v mikrovlnke).

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie

82 Avenue Raspail

94250 Gentilly

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/14/952/002 60 vreciek

EU/1/14/952/003 90 vreciek

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. január 2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. novembra 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.