SEVORANE - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

SEVORANE

100 % kvapalina na paru na inhaláciu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Liečivo: 100 % sevoflurán

3. LIEKOVÁ FORMA

Kvapalina na paru na inhaláciu

Číra bezfarebná kvapalina

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

SEVORANE sa používa na úvod a vedenie celkovej anestézie u dospelých a u detí pri ambulantných chirurgických výkonoch a u hospitalizovaných pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Premedikácia

Premedikácia sa má vybrať podľa individuálnych potrieb pacienta a jej výber je na rozhodnutí anesteziológa.

Chirurgická anestézia

Koncentrácia sevofluránu, ktorá sa podáva počas anestézie pomocou odparovača, musí byť presne definovaná. Dosiahne sa použitím odparovača špecificky kalibrovaného na podávanie Sevoranu.

Úvod do anestézie

Dávka sa má individualizovať a titrovať na požadovaný účinok podľa veku pacienta a klinického stavu. Je možné podať krátko účinkujúci barbiturát alebo iný intravenózny liek a následne po ňom pokračovať inhaláciou sevofluránu. Sevoflurán sa môže podávať v kyslíku alebo v zmesi kyslíka a oxidu dusného. Vdychované koncentrácie sevofluránu až do 8 % zvyčajne vyvolajú chirurgickú anestéziu u dospelých aj u detí za menej ako dve minúty.

Vedenie anestézie

Chirurgická hladina anestézie sa udržiava buď 0,5 až 3 % koncentráciou samotného sevofluránu alebo spolu s oxidom dusným. Hodnoty MAC (minimálna alveolárna koncentrácia) pre sevoflurán sa znižujú so zvyšujúcim sa vekom a s pridaním oxidu dusného. V tabuľke 1 sú uvedené priemerné hodnoty MAC pre rôzne vekové skupiny. Podobne ako u iných inhalačných anestetík, u starších pacientov sú na udržiavanie

anestézie zvyčajne potrebné nižšie koncentrácie sevofluránu.

Ukončenie anestézie

Prebúdzanie z anestézie po použití sevofluránu je zvyčajne krátke. Pacienti preto môžu vyžadovať skorú pooperačnú analgéziu.

Starší pacienti

MAC klesá so stúpajúcim vekom. Priemerná koncentrácia sevofluránu na dosiahnutie MAC u 80-ročného pacienta je približne 50 % koncentrácie, potrebnej u 20-ročného pacienta.

4.3 Kontraindikácie

Sevoflurán sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na sevoflurán alebo na iné halogénované anestetiká (napr. s hepatotoxicitou v anamnéze, zvyčajne zahŕňajúcou zvýšené pečeňové enzýmy, horúčku, leukocytózu a/alebo eozinofíliu, ktoré vznikli po anestézii niektorým z týchto anestetík).

Sevoflurán je tiež kontraindikovaný u pacientov so známou alebo suspektnou genetickou predispozíciou na malígnu hypertermiu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sevoflurán môže vyvolať respiračný útlm, ktorý môže byť prehĺbený premedikáciou omamnými alebo inými liekmi, spôsobujúcimi respiračný útlm. Je potrebné kontrolovať respiráciu a v prípade potreby zaviesť asistovanú respiráciu.

Sevoflurán môžu podávať iba osoby kvalifikované na podávanie celkových anestetík. Musí sa zabezpečiť okamžitá dostupnosť prostriedkov na udržanie priechodnosti dýchacích ciest, umelú pľúcnu ventiláciu, podávanie kyslíka a resuscitáciu obehu.

Koncentrácia sevofluránu, dodávaného odparovačom, musí byť presne známa. Keďže sa inhalačné anestetiká líšia svojimi fyzikálnymi vlastnosťami, musia sa používať výhradne odparovače špecificky kalibrované na podávanie sevofluránu. Podávanie celkovej anestézie musí byť individuálne, v závislosti od reakcie pacienta. Hypotenzia a útlm dýchania sa zvyšujú s prehlbovaním anestézie.

Vyskytli sa zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu, ktoré boli veľmi zriedkavo spojené s torsade de pointes (vo výnimočných prípadoch fatálne). Sevoflurán sa má podávať s opatrnosťou predisponovaným pacientom.

Boli hlásené ojedinelé prípady ventrikulárnej arytmie u pediatrických pacientov s Pompeho chorobou.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri podávaní celkových anestetík, vrátane sevofluránu, pacientom s mitochondriálnou poruchou.

Poškodenie funkcie pečene

• V postmarketingovom období boli hlásené zriedkavé prípady miernej, stredne ťažkej a ťažkej pooperačnej dysfunkcie pečene alebo hepatitída, v niektorých prípadoch spojené so žltačkou. Ak sa sevoflurán používa u pacientov s poruchou funkcie pečene v anamnéze alebo u pacientov, ktorí sú liečení liekmi, ktoré môžu spôsobovať dysfunkciu pečene, je potrebné klinicky zhodnotiť stav pacienta (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí boli v relatívne krátkom časovom intervale (najmä v posledných troch mesiacoch) opakovane vystavení halogénovaným uhľovodíkom, vrátane sevofluránu, najmä v posledných troch mesiacoch, môžu mať zvýšené riziko poškodenia pečene.

Malígna hypertermia

U predisponovaných jedincov môžu silné inhalačné anestetiká, vrátane sevofluránu, vyvolať hypermetabolický stav kostrového svalstva, ktorý vedie k vysokej spotrebe kyslíka a klinickému syndrómu malígnej hypertermie. Klinický syndróm signalizuje zvýšené množstvo CO2 v krvi a môže zahŕňať svalovú stuhnutosť, tachykardiu, tachypnoe, cyanózu, arytmiu a/alebo nestabilný tlak krvi. Niektoré z týchto nešpecifických príznakov sa môžu vyskytnúť tiež počas ľahkej anestézie, akútnej hypoxie, hyperkapnie a hypovolémie.

• V klinických skúškach bol hlásený jeden prípad malígnej hypertermie. Okrem toho sa vyskytli postmarketingové hlásenia malígnej hypertermie. Niektoré z týchto prípadov boli fatálne.

Liečba malígnej hypertermie zahŕňa zastavenie podávania spúšťacieho lieku (napr. sevofluránu), intravenózne podanie dantrolenu sodného (dalšie informácie o manažmente pacienta nájdete v súhrne charakteristických vlastností dantrolenu sodného i.v.) a zavedenie podpornej liečby. Takáto liečba zahŕňa intenzívnu snahu o normalizáciu telesnej teploty, umelú ventiláciu pľúc, podporu krvného obehu a manažment porúch acidobázickej rovnováhy a rovnováhy elektrolytov a tekutín. Neskôr môže prísť k zlyhaniu obličiek, a preto je potrebné sledovať a udržiavať diurézu, pokiaľ je to možné.

Perioperačná hyperkalémia

Pri použití inhalačných anestetík sa ojedinele zvýšili hladiny sérového draslíka, čo viedlo k srdcovým arytmiám a smrti u pediatrických pacientov v pooperačnom období. Ukázalo sa, že pacienti s latentným ako aj so zjavným neuromuskulárnym ochorením, najmä s Duchennovou muskulárnou dystrofiou, sú najcitlivejší. U väčšiny týchto prípadov, ale nie u všetkých, bolo súčasne podaný sukcinylcholín. U týchto pacientov sa tiež signifikantne zvýšili hladiny sérovej kreatínkinázy a v niektorých prípadoch sa zmenilo zloženie moču, keď sa vyskytla myoglobinúria. Napriek podobnosti s malígnou hypertermiou sa u žiadneho z týchto pacientov neobjavili znaky alebo príznaky svalovej stuhnutosti alebo hypermetabolický stav. Odporúča sa včasná a agresívna intervenčná liečba hyperkalémie a rezistentných arytmií, ako aj následné pátranie po skrytom neuromuskulárnom ochorení.

Všeobecné upozornenia

Počas vedenia anestézie spôsobuje zvyšovanie koncentrácie sevofluránu pokles tlaku krvi, ktorý je závislý od dávky. Nadmerný pokles tlaku krvi môže súvisieť s hĺbkou anestézie. Tlak krvi sa môže v takýchto prípadoch upraviť znížením koncentrácie vdychovaného sevofluránu.

Ako pri všetkých anestetikách, u pacientov s ochorením koronárnych tepien je potrebné udržiavať hemodynamickú stabilitu, aby sa zabránilo ischémii myokardu.

Zotavenie z celkovej anestézie treba pozorne posúdiť predtým, ako sú pacienti prepustení z jednotky intenzívnej starostlivosti.

Hoci k návratu k plnému vedomiu po anestézii sevofluránom dochádza zvyčajne v priebehu niekoľkých minút, neskúmal sa vplyv na intelektové funkcie v ďalších dvoch až troch dňoch po anestézii. Rovnako ako u iných anestetík, niekoľko dní po podaní sevofluránu môžu pretrvávať malé zmeny nálad (pozri časť 4.7).

Výmena suchých absorbentov CO2

Hlásili sa zriedkavé prípady extrémneho tepla, dymu a/alebo spontánneho požiaru v anestetickom zariadení, ak sa pri podávaní sevofluránu použili suché absorbenty CO2, najmä absorbenty obsahujúce hydroxid draselný. Nezvyčajne oneskorený nárast alebo neočakávaný pokles koncentrácie vdychovaného sevofluránu v porovnaní s nastavením odparovača môže byť spojený s nadmerným zahrievaním nádoby s absorbentom CO2.

K exotermickej reakcii, ktorá zosilňuje degradáciu sevofluránu a tvorbu rozkladných produktov (pozri časť 6.2), môže dôjsť pri vysychaní absorbentu CO2, napríklad po predĺženom prietoku suchého plynu cez nádobu s absorbentom CO2. V experimentálnych podmienkach pri použití vyschnutého absorbentu CO2 a maximálnej koncentrácie sevofluránu (8 %) v predĺženom čase (viac ako 2 hodiny) sa pozorovali v respiračnom okruhu rozkladné produkty sevofluránu (metanol, formaldehyd, oxid uhoľnatý a zlúčeniny A, B, C a D – pozri časť 6.2). Koncentrácie formaldehydu v respiračnom okruhu (pri použití absorbentu obsahujúceho hydroxid sodný) boli zhodné s koncentráciami, o ktorých je známe, že môžu spôsobiť mierne respiračné podráždenie. Klinický význam rozkladných produktov, pozorovaných pri týchto extrémnych podmienkach, nie je známy.

Ak má lekár podozrenie, že absorbent CO2 môže byť vyschnutý, má zaistiť jeho výmenu ešte pred podaním sevofluránu. Sfarbenie indikátora sa pri väčšine absorbentov CO2 v dôsledku ich vyschnutia nemusí nevyhnutne zmeniť. Preto neprítomnosť výraznej zmeny sfarbenia indikátora nemusí potvrdzovať adekvátne navlhčenie absorbentu. Absorbenty CO2 sa majú pravidelne vymieňať bez ohľadu na sfarbenie indikátora.

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže sa študoval iba malý počet pacientov so zlyhaním obličiek (východisková hladina sérového kreatinínu > 133 ^mol/l). bezpečnosť podávania sevofluránu tejto skupine pacientov nebola dostatočne preukázaná. Preto sa má sevoflurán používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.

Neurochirurgia

U pacientov s rizikom zvýšenia intrakraniálneho tlaku (ICP) sa má sevoflurán používať opatrne a súčasne sa musia použiť postupy, ktoré znižujú intrakraniálny tlak, ako je napr. hyperventilácia.

• V niektorých štúdiách na potkanoch bola u zvierat, vystavených vyšším množstvám zlúčeniny A (pozri časť 6.2) ako je používané v klinickej praxi, pozorovaná nefrotoxicita. Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je známy a jeho význam pre človeka nebol dokázaný (pozri časť 5.3).

Záchvaty

• V súvislosti s podaním sevofluránu boli hlásené zriedkavé prípady záchvatov (pozri časť 4.4 – Pediatrická populácia a časť 4.8 ).

Pediatrická populácia

Použitie sevofluránu bolo spojené so vznikom záchvatov. Mnohé z týchto prípadov sa vyskytli u detí, vo veku od 2 mesiacov , a u mladších dospelých. U väčšiny z týchto prípadov sa nezistili rizikové faktory pre vznik záchvatov. Pred použitím sevofluránu u rizikových pacientov je potrebné klinicky zhodnotiť stav pacienta (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Preukázalo sa, že sevoflurán možno bezpečne a účinne podávať súbežne s rôznymi liekmi, bežne používanými pri operačných výkonoch, ako sú lieky s účinkom na centrálny nervový systém a na autonómny nervový systém, relaxanciá kostrových svalov, antiinfekčné lieky vrátane aminoglykozidov, hormóny a ich syntetické substituenty, krvné deriváty a kardiovaskulárne lieky, vrátane adrenalínu.

Beta-sympatomimetiká, ako je izoprenalín a alfa- a beta- sympatomimetiká, ako je adrenalín a noradrenalín je potrebné počas podávania sevofluránu používať s opatrnosťou z dôvodu potenciálneho rizika ventrikulárnej arytmie.

Neselektívne inhibítory MAO: riziko kritickej situácie počas operácie. Všeobecne sa odporúča, aby sa ich podávanie ukončilo 2 týždne pred operáciou.

Sevoflurán môže viesť k výraznej hypotenzii u pacientov, ktorým sa podávajú blokátory kalciového kanála, najmä dihydropyridínové deriváty.

Opatrnosť je potrebná, ak sú blokátory kalciového kanála používané súbežne s inhalačnými anestetikami, a to z dôvodu rizika aditívneho negatívne inotropného účinku.

Súčasné použitie sukcinylcholínu s inhalačnými anestetikami bolo spojené so zriedkavým zvýšením hladín sérového draslíka, ktoré viedlo k srdcovým arytmiám a úmrtiu u pediatrických pacientov v pooperačnej fáze.

Betablokátory

Sevoflurán môže prostredníctvom blokády kardiovaskulárnych kompenzačných mechanizmov zvýšiť negatívne inotropné, chronotropné a dromotropné účinky beta blokátorov.

Verapamil

Pri súčasnom podaní verapamilu a sevofluránu sa zaznamenali poruchy atrioventriku­lárneho prevodu.

Nepriamo pôsobiace sympatomimetiká

Pri súbežnom používaní sevofluránu a nepriamych sympatomimetík (amfetamíny, efedrín) existuje riziko akútnej hypertenznej epizódy

Barbituráty

Sevoflurán sa môže podávať s barbiturátmi, ktoré sa bežne používajú v chirurgickej pra­xi.

Benzodiazepíny a opioidy

Predpokladá sa, že benzodiazepíny a opioidy znížia MAC sevofluránu rovnakým spôsobom ako u iných inhalačných anestetík. Sevoflurán sa môže podávať s benzodiazepínmi a opioidmi, bežne používanými v chirurgickej pra­xi.

Opioidy, ako sú alfentanil alebo sulfentanil, ich použitie súbežne so sevofluránom, môžu viesť k synergickému účinku na srdcovú frekvenciu, krvný tlak a dychovú frekvenciu.

Induktory CYP2E1

Lieky a látky, ktoré zvyšujú aktivitu izoenzýmu CYP2E1 cytochrómu P450, ako sú izoniazid a alkohol, môžu zvyšovať metabolizmus sevofluránu a viesť k signifikantne vyšším koncentráciám fluoridov v plazme (pozri časť 5.2).

Ľubovník bodkovaný

Ťažká hypotenzia a oneskorený čas prebudenia z anestézie boli pozorované po použití halogénovaných inhalačných anestetík u pacientov dlhodobo liečených ľubovníkom bodkovaným.

Oxid dusný

Podobne ako u iných halogénovaných prchavých anestetík, pridaním oxidu dusného sa hodnoty MAC sevofluránu znížia, ako je uvedené v tabuľke 1 v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania. Hodnota MAC sa zníži približne o 50 % u dospelých a o 25 % u detí.

Neuromuskulárne blokátory

Tak ako iné inhalačné anestetiká, aj sevoflurán ovplyvňuje intenzitu a trvanie neuromuskulárnej blokády, vyvolanej nedepolarizujúcimi myorelaxanciami. Keď sa použije na doplnenie anestézie zmes alfentanil-N2O, sevoflurán zvyšuje neuromuskulárnu blokádu vyvolanú pankuróniom, vekuróniom a atrakuriom. Pri podávaní týchto myorelaxancií so sevofluránom je úprava ich dávkovania podobná ako pri podávaní s izofluránom. Účinok sevofluránu na sukcinylcholín a trvanie depolarizujúcej neuromuskulárnej blokády sa neštudovali.

Zníženie dávky neuromuskulárnych blokátorov počas úvodu do anestézie môže mať za následok oneskorený nástup podmienok vhodných na endotracheálnu intubáciu alebo nedostatočnú myorelaxáciu, pretože potenciácia neuromuskulárnych blokátorov sa pozoruje až za niekoľko minút od začiatku podávania sevofluránu.

Z nedepolarizu­júcich látok sa študovali interakcie pankurónia, vekurónia a atrakuria. Ak nie sú

k dispozícii špeciálne návody, potom:

• (1) pri endotracheálnej intubácii neznižujte dávku nedepolarizujúcich myorelaxancií,

• (2) počas vedenia anestézie sa má dávka nedepolarizujúcich myorelaxancií znížiť podobne ako pri anestézii N2O/opioidom.

Podávanie suplementárnych dávok myorelaxancií sa má riadiť odpoveďou na nervovú stimuláciu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Preto sa má sevoflurán používať v gravidite iba vtedy, ak je to nevyhnutné.

Pôrodníctvo

V klinickom skúšaní sa preukázala bezpečnosť sevofluránu u matiek a novorodencov, ak sa použil na anestéziu pri pôrode cisárskym rezom. Bezpečnosť sevofluránu na tlmenie pôrodnej bolestí a počas vaginálneho pôrodu sa neštudovala.

Sevoflurán, podobne ako ostatné inhalačné anestetiká, pôsobí relaxačne na svalovinu maternice, čo prináša riziko maternicového krvácania. Preto je pri použití sevofluránu v pôrodníctve potrebné klinické posúdenie.

Laktácia

Nie je známe, či sa sevoflurán alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nakoľko chýbajú skúsenosti, ženám sa má odporučiť prerušiť dojčenie na 48 hodín od podania sevofluránu a odsať a znehodnotiť mlieko, vytvorené počas tohto obdobia.

Fertilita

Reprodukčné štúdie v dávkach do 1 MAC nepreukázali vplyv na plodnosť pôsobením sevofluránu u potkanov a králikov.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Aj keď k nadobudnutiu vedomia po podávaní Sevoranu dôjde všeobecne v priebehu niekoľkých minút, jeho vplyv na intelektuálnu činnosť v priebehu dvoch až troch dní po anestézii sa ešte neštudoval. Ako pri iných anestetikách, niekoľko dní po anestézii môžu pretrvávať malé zmeny nálady. Pacientov je potrebné upozorniť, že určitý čas po celkovej anestézii môže byť ovplyvnená ich schopnosť vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú duševnú pozornosť, ako je vedenie vozidla a obsluha nebezpečných strojov.

4.8  Nežiaduce účinky

Podobne ako všetky silné inhalačné anestetiká, aj sevoflurán môže spôsobiť v závislosti od dávky kardiorespiračný útlm. Väčšina nežiaducich účinkov je mierna až stredne ťažká a prechodná.

V pooperačnom období sa pozorovali nauzea, vracanie a delírium, ktoré sú častým následkom chirurgického výkonu a celkovej anestézie. Môžu byť spôsobené inhalačným anestetikom, inými látkami podanými počas operácie alebo pooperačne a odpoveďou pacienta na chirurgický zákrok.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky boli:

• – u dospelých pacientov: hypotenzia, nauzea a vracanie;

• – u starších pacientov: bradykardia, hypotenzia a nauzea;

• – u pediatrických pacientov: nepokoj, kašeľ, vracanie a nauzea.

Vedľajšie účinky z klinických štúdií, prinajmenšom s pravdepodobnou kauzálnou súvislosťou so sevofluránom, sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Použili sa nasledovné frekvenčné skupiny: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). vrátane ojedinelých prípadov. Druh, vážnosť a frekvencia nežiaducich účinkov pri sevofluráne boli porovnateľné s nežiaducimi účinkami u referenčného li­eku.

* Príležitostné prípady prechodných zmien funkčných pečeňových testov boli zaznamenané u sevofluránu aj u referenčného li­eku.

Prechodné zvýšenie koncentrácií anorganického fluoridu sa môže vyskytnúť počas sevofluránovej anestézii a po nej. Koncentrácie anorganického fluoridu zvyčajne dosiahnu maximum do 2 hodín od ukončenia sevofluránovej anestézie a do 48 hodín sa vrátia na predoperačné koncentrácie. V klinických skúšaniach neboli zvýšené koncentrácie fluoridu spojené s poškodením funkcie obličiek.

Skúsenosti po zavedení lieku do klinickej praxe

Po zavedení sevofluránu do klinickej praxe boli spontánne hlásené nežiaduce účinky. Tieto nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie s neznámym stupňom expozície. Preto nie je možné odhadnúť skutočný výskyt nežiaducich účinkov ani stanoviť kauzálny vzťah k expozícii sevofluránu.

* Môže byť spojené s reakciami z precitlivenosti. hlavne pri dlhodobom profesionálnom vystavení inhalačným anestetikám.

Vyskytli sa predovšetkým v pediatrickej populácii.

Zastavenie srdca bolo hlásené veľmi zriedkavo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje. aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa majú vykonať nasledovné opatrenia: okamžite zastaviť podávanie sevofluránu. zaistiť priechodnosť dýchacích ciest. začať asistovanú alebo kontrolovanú umelú ventiláciu čistým kyslíkom a udržovať primeranú funkciu kardiovaskulárneho systému.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: celkové anestetiká. halogénované uhľovodíky

ATC kód: N01AB08

Charakteristika

Sevoflurán je nehorľavé kvapalné anestetikum podávané vaporizáciou. patriace medzi halogénované étery.

Chemický názov sevofluránu je fluórmetyl-2.2.2-trifluór-1-(trifluórmetyl) etyléter. jeho relatívna molekulová hmotnosť je 200.05. Bod varuje 58.6 °C. parciálny tlak pár sevofluránu pri 20 °Cje 157 mmHg. pri 25 °C 197 mmHg a pri 36 °C 317 mmHg. Koeficient rozpustnosti krv/plyn pri teplote 37 °C je v rozmedzí 0.63 – 0.69. voda/plyn 0.36. olivový olej/plyn 47.2 – 53.9 a mozog/plyn 1.15.

Obsah najmenej 0.03 % pridanej vody prispieva k stabilizácii sevofluránu voči pôsobeniu Lewisových kyselín z okolitého prostredia. SEVORANE neobsahuje žiadne iné aditíva alebo chemické stabilizátory.

Sevoflurán je číra bezfarebná kvapalina. Je miešateľný s etanolom. éterom. chloroformom a benzínom a je ľahko rozpustný vo vode. Sevoflurán je nehorľavý a nevýbušný.

U rôznych živočíšnych druhov a u človeka sevoflurán účinkuje ako rýchlo pôsobiace nedráždivé anestetikum. Podávanie je spojené s hladkou a rýchlou stratou vedomia počas úvodu do anestézie a rýchlym nadobudnutím vedomia po ukončení anestézie.

Úvod do anestézie sa dosiahne s minimom excitačných príznakov alebo príznakov dráždenia hornej časti dýchacieho traktu. bez prebytočnej sekrécie v tracheobron­chiálnom strome a bez stimulácie centrálneho nervového systému. V pediatrických štúdiách. v ktorých sa na úvod do anestézie použila maska. bol výskyt kašľa štatisticky signifikantne nižší so sevofluránom ako s halotánom.

Podobne ako iné silné inhalačné anestetiká. sevoflurán potláča dýchaciu funkciu a znižuje tlak krvi v závislosti od dávky.

U psov aj u ľudí bol adrenalínom vyvolaný arytmogénny prah pre sevoflurán porovnateľný s izofluránom a vyšší ako s halotánom. Štúdie u psov dokázali. že sevoflurán neznižuje kolaterálnu perfúziu myokardu. U pacientov s rizikom ischémie myokardu bol v klinických štúdiách výskyt ischémie myokardu a infarkt myokardu medzi sevofluránom a izofluránom porovnateľný.

Štúdie na zvieratách ukázali. že lokálny prietok krvi (hepatálny. renálny. cerebrálny) je pri podávaní sevofluránu dobre udržiavaný. V štúdiách na zvieratách (psi. králiky) ako aj v klinických štúdiách u ľudí boli zmeny v neurodynamike (intrakraniálny tlak. cerebrálny prietok krvi/rýchlosť prúdenia krvi. cerebrálna rýchlosť metabolizmu kyslíka a cerebrálny perfúzny tlak) pri sevofluráne a pri izofluráne porovnateľné. Sevoflurán má minimálny účinok na ICP a zachováva odpoveď na CO2.

Sevoflurán neovplyvňuje koncentračnú schopnosť obličiek. ani po predĺženej anestézii trvajúcej až do 9 hodín.

Minimálna alveolárna koncentrácia

Minimálna alveolárna koncentrácia (MAC) je koncentrácia. pri ktorej 50 % testovanej populácie nereaguje obranným pohybom po incízii kože. Hodnoty MAC sevofluránu u rôznych vekových skupín. pozri časť 4.2.

MAC sevofluránu v zmesi s kyslíkom u dospelých vo veku 40 rokov je 2.05 %. Ako pri iných halogénovaných anestetikách. MAC sa znižuje s vekom a s pridaním oxidu dusného.

Klinické štúdie

Účinnosť

So sevofluránom ako anestetikom pre deti a dospelých sa vykonali početné klinické štúdie. Výsledky ukázali. že sevoflurán poskytuje hladký a rýchly úvod do anestézie a rýchle prebúdzanie z anestézie.

• V porovnaní s referenčnými liekmi sa sevoflurán spájal s rýchlejším úvodom do anestézie a s rýchlejším prebúdzaním z anestézie. čo sa týka rýchlosti nadobudnutia vedomia. reakcie na stimul a schopnosti orientácie.

Anestézia u dospelých

• V štúdiách u dospelých s použitím masky sa dokázalo. že sevoflurán vyvoláva hladký a rýchly úvod do anestézie.

• V 3 štúdiách u ambulantných pacientov a v 25 štúdiách u hospitalizovaných pacientov zahrňujúcich 3591 dospelých pacientov (u 2022 sa použil sevoflurán. u 1 196 sa použil izoflurán. u 111 enflurán. u 262 propofol) sa dokázalo. že sevoflurán je účinný liek na vedenie anestézie.

Dokázalo sa. že sevoflurán je vhodné anestetikum v neurochirurgii. pri cisárskom reze. u pacientov podstupujúcich koronárnoarteriálny bypass (CABG) a u nekardiálnych pacientov s rizikom ischémie myokardu.

Anestézia u detí

• V dvoch štúdiách u ambulantných a v troch štúdiách u hospitalizovaných pacientov zahrňujúcich 1498 detí (u 837 sa použil sevoflurán. u 661 sa použil halotán) sa dokázalo. že sevoflurán je účinný liek na úvod do anestézie a vedenie anestézie.

• V štúdiách u detí s použitím masky pri úvode do anestézie bol indukčný čas štatisticky signifikantne kratší a výskyt kašľa bol štatisticky signifikantne nižší so sevofluránom v porovnaní s halotánom.

Bezpečnosť

• V klinických štúdiách vykonaných v rôznych populáciách pacientov (deti. dospelí pacienti. starší pacienti. pacienti s renálnym poškodením. pacienti s hepatálnym poškodením. obézni pacienti. pacienti podstupujúci kardiálny bypass. pacienti liečení aminoglykozidmi alebo metabolickými induktormi. pacienti podstupujúci opakované operácie. pacienti podstupujúci operácie trvajúce > 6 hodín) výsledky zhodnotenia laboratórnych parametrov (napr. ALT. AST. alkalická fosfatáza. celkový bilirubín. sérový kreatinín. močovina v krvi) ako aj hlásenia skúšajúcich o výskyte nežiaducich udalostí vzťahujúcich sa

• V porovnávacích štúdiách bol výskyt renálnej dysfunkcie < 1 % pre sevoflurán (0.17 %) aj pre referenčné lieky (0.22 % pre izoflurán. halotán. enflurán. propofol). Tento celkový výskyt sa zhoduje s výskytom

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rozpustnosť

Nízka rozpustnosť sevofluránu v krvi spôsobuje. že alveolárne koncentrácie sa po úvode do anestézie rýchlo zvýšia a následne po prerušení anestézie opäť rýchlo znížia. Potvrdilo sa to v klinickej štúdii. v ktorej sa merali inspiračné a alveolárne koncentrácie (Fi a Fa) . Pre sevoflurán bola hodnota Fa/Fi (wash-in) po 30 minútach 0.85. Hodnota Fa/Fao (wash-out) bola po 5 minútach 0.15.

Distribúcia

Účinky sevofluránu na vytesnenie liekov z väzieb na sérové a tkanivové proteíny sa neskúmali. Dokázalo sa. že iné fluórované prchavé anestetiká in vitro vytesňujú lieky z väzieb na sérové a tkanivové proteíny. Klinický význam tohto zistenia nie je známy. Klinické štúdie nepreukázali neobvyklé účinky. ak sa sevoflurán podal pacientom. ktorí užívali lieky. ktoré sú vysoko viazané a majú malý distribučný objem (napr. fenytoín).

Metabolizmus

Rýchla pľúcna eliminácia sevofluránu minimalizuje množstvo anestetika. ktoré sa metabolizuje. U ľudí sa < 5 % absorbovaného sevofluránu metabolizuje cytochrómom P450 2E1 za vzniku hexafluóroizo­propanolu (HFIP) a súčasného uvoľnenia anorganického fluoridu a oxidu uhličitého (alebo jednouhlíkového fragmentu). HFIP sa potom rýchlo konjuguje s kyselinou glukurónovou a vylučuje ako urinárny metabolit. Nezistili sa iné metabolické dráhy sevofluránu. Sevoflurán je jediným fluórovaným prchavým anestetikom. ktoré sa nemetabolizuje na kyselinu trifluóroctovú.

Fluoridový ión

Koncentrácie fluoridového iónu sú ovplyvnené trvaním anestézie. koncentráciou podaného sevofluránu a zložením plynovej zmesi použitej na anestéziu.

Uvoľnenie fluoridu zo sevofluránu nie je možné navodiť barbiturátmi.

Približne 7 % z dospelých. u ktorých sa v klinickom skúšaní hodnotili koncentrácie anorganického fluoridu. malo koncentrácie vyššie ako 50 |am/l; u týchto jedincov sa nepozoroval žiadny klinicky signifikantný účinok na obličkovú funkciu (pozri časť 4.5 – Induktory CYP2E1).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sevoflurán má nízku akútnu toxicitu u potkanov. myší. králikov. psov a opíc. Úvod do anestézie bol hladký a rýchly. bez excitačných príznakov. príznakov sťaženého dýchania alebo iných nežiaducich reakcií. Úmrtia po expozícii letálnym koncentráciám boli spôsobené respiračným zastavením. Expozícia nebola u laboratórnych zvierat spojená so špecifickou orgánovou toxicitou alebo vývojovou toxicitou.

U potkanov kmeňa Fischer 344 bola navodená anestézia v priebehu dvoch až troch minút od začiatku expozície sevofluránu (1.4 %) až do 10 hodín. Po podaní sevofluránu sa nezistili žiadne funkčné ani morfologické poruchy.

Zlúčenina A (pozri časť 6.2)

LD50 zlúčeniny A u potkanov kmeňa Wistar bola 1050 až 1090 mg/kg pri 1-hodinovej expozícii a 400 až 420 mg/kg pri 3-hodinovej expozícii. V 8-týždňovej štúdii chronickej toxicity sa u potkanov vystavených hladinám 30. 60 alebo 120 mg/kg zlúčeniny A (24 expozícií. 3 hodiny/expozíciu) nezistil žiadny dôkaz toxicity okrem úbytku hmotnosti u samíc v posledný deň štúdie.

Potkanom kmeňa Sprague-Dawley sa podávala zlúčenina A nazálnou inhaláciou v otvorenom systéme (25. 50. 100 alebo 200 mg/kg. t. j. 0.0025 až 0.02 % zlúčeniny A). Kontrolnej skupine sa podával vzduch. Prah. pri ktorom sa pozorovali reverzibilné zmeny v obličkových a klinických parametroch. ktoré naznačujú zmeny na obličkách (zýšenie močoviny v krvi. kreatinínu. glukózy. pomeru proteín/ kreatinín a N-acetyl-glukózoamidáza/kre­atinín. ktoré záviseli od dávky). bol 114 mg/kg zlúčeniny A. Všetky histologické lézie boli reverzibilné.

Klinický význam zlúčeniny A u človeka sa doteraz neobjasnil. V klinickej praxi boli najvyššie koncentrácie zlúčeniny A v anestetickom okruhu so Sodalime ako absorbentom CO215 mg/kg u pediatrických a 32 mg/kg u dospelých pacientov. Pri použití Baralyme ako absorbenta CO2 boli koncentrácie zlúčeniny A až do 61 mg/kg. Nie je známa hranica toxicity tejto zlúčeniny u ľudí.

Zlúčenina B (pozri časť 6.2)

V klinickej praxi koncentrácie zlúčeniny B v anestetickom okruhu nepresiahli 1.5 mg/kg. Inhalačné vystavenie zlúčenine B v koncentráciách až do 2400 mg/kg (0.24 %) počas 3 hodín nemalo za následok nežiaduce účinky na obličkové parametre alebo tkanivovú histológiu u potkanov kmeňa Wistar.

Karcinogenéza

Štúdie karcinogenézy sa nevykonali. V Amesovom teste sa nepozoroval žiadny mutagénny účinok sevofluránu a v kultúrach buniek cicavcov sevoflurán nevyvolal žiadne chromozomálne aberácie.

Fertilita

Reprodukčné štúdie sa vykonali na potkanoch a králikoch v koncentráciách do 1 MAC (minimálna alveolárna koncentrácia). Nepozorovali sa dôkazy zhoršenej fertility alebo poškodenia plodu súvisiace so sevofluránom.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1  Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2  Inkompatibility

Sevoflurán je stabilný pri uchovávaní za normálnych svetelných izbových podmienok. V prítomnosti silných kyselín alebo tepla nedochádza k viditeľnej degradácii sevofluránu. Sevoflurán nespôsobuje koróziu nehrdzavejúcej ocele. mosadze. hliníka. poniklovanej mosadze. pochrómovanej mosadze alebo zliatiny medi a berýlia.

K chemickému rozkladu môže dôjsť pri expozícii inhalačného anestetika absorbentu CO2 v anestetickom prístroji. Pri predpísanom použití s čerstvými absorbentmi je rozklad sevofluránu minimálny a rozkladné produkty sú nemerateľné alebo netoxické. Rozklad sevofluránu a následná tvorba rozkladných produktov sa zosilňujú pri zvyšovaní teploty absorbenta. vyschnutí absorbenta CO2 (najmä s obsahom hydroxidu draselného). zvýšení koncentrácie sevofluránu a znížení prietoku čerstvého plynu. Sevoflurán môže podliehať alkalickej degradácii. a to dvoma cestami. Prvá vyplýva z odštiepenia fluorovodíka a tvorby pentafluórizo­propenylfluór­metyléteru (PIFE alebo známejšie pod názvom zlúčenina A). Druhá cesta degradácie sevofluránu sa vyskytuje iba v prítomnosti vyschnutých absorbentov CO2a vedie k rozštiepeniu sevofluránu na hexafluórizopro­panol (HFIP) a formaldehyd. HPIF je neúčinný. netoxický. rýchle glukuronidovaný. číry a jeho toxicita je porovnateľná so sevofluránom. Formaldehyd je prítomný pri normálnych metabolických procesoch. Pri expozícii vysoko vyschnutému absorbentu sa môže formaldehyd ďalej rozložiť na metanol a formiát. Pri vysokej teplote môže formiát prispieť k tvorbe oxidu uhoľnatého. Metanol môže metoxyláciou zlúčeniny A vytvoriť zlúčeninu B. Zo zlúčeniny B sa môžu odštiepením ďalšieho fluorovodíka vytvoriť zlúčeniny C. D a E. Pri kontakte s veľmi vyschnutými absorbentmi. najmä tými. ktoré obsahujú hydroxid draselný. môže dôjsť k tvorbe formaldehydu. metanolu. oxidu uhoľnatého. zlúčeniny A a prípadne aj niektorých jej rozkladných produktov. zlúčenín B.C a D.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Hnedá PEN (polyetylén-naftalátová) fľaša s ochranným viečkom alebo s uzáverom Quik-Fil. písomná informácia pre používateľa. papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 1 fľaša s objemom 250 ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

SEVORANE sa má podávať pomocou kvantitatívneho odparovača. ktorý je špeciálne kalibrovaný na podávanie Sevoranu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie s.r.o.. Karadžičova 10. 821 08 Bratislava. Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

05/0302/97-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. jún 1997

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. máj 2006