Shingrix prášok a suspenzia na injekčnú suspenziu – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Shingrix prášok a suspenzia na injekčnú suspenziu

Očkovacia látka proti pásovému oparu (rekombinantná, s adjuvantom)

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna dávka (0,5 ml) po rekonštitúcii obsahuje:

Antigén glykoproteín E^2,3 vírusu varicella-zoster¹ 50 mikrogramov

¹ vírus varicella-zoster = VZV

² s adjuvantom AS01_B obsahujúcim:

extrakt z rastliny Quillaja saponaria Molina, frakcia 21 (QS-21) 50 mikrogramov 3-O-deacyl-4’-monofosforyl-lipid A (MPL) zo Salmonella minnesota 50 mikrogramov ³ glykoproteín E (gE) je vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO)

Pomocné látky so známym účinkom

Jedna dávka obsahuje 0,08 miligramov polysorbátu 80 (E 433) (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a suspenzia na injekčnú suspenziu

Prášok je biely.

Suspenzia je opaleskujúca, bezfarebná až svetlohnedastá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Shingrix je indikovaný na prevenciu pásového oparu (herpes zoster, HZ) a postherpetickej neuralgie (PHN):

• dospelým vo veku 50 rokov alebo starším;
• dospelým vo veku 18 rokov alebo starším, ktorí majú zvýšené riziko vzniku HZ.

Použitie Shingrixu má byť v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Základná očkovacia schéma pozostáva z dvoch 0,5 ml dávok: po prvej dávke nasleduje podanie druhej dávky o 2 mesiace neskôr.

Ak je potrebná flexibilita v očkovacej schéme, druhá dávka sa môže podať 2 až 6 mesiacov po prvej dávke (pozri časť 5.1).

U osôb, ktoré sú alebo by sa mohli stať imunodeficientné alebo imunosuprimované v dôsledku ochorenia alebo liečby, a pre ktoré by mohla byť prínosná kratšia očkovacia schéma, sa druhá dávka môže podať 1 až 2 mesiace po prvej dávke (pozri časť 5.1).

Potreba posilňovacích dávok po základnej očkovacej schéme nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Shingrix sa môže podávať v rovnakej očkovacej schéme osobám, ktoré v minulosti boli očkované živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ (pozri časť 5.1).

Shingrix nie je indikovaný na prevenciu primárnej varicelovej infekcie (ovčích kiahní).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Shingrixu u detí a dospievajúcich neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Iba na intramuskulárnu injekciu, najlepšie do deltového svalu.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Pred imunizáciou

Tak ako pri všetkých injekčne podávaných očkovacích látkach, musí byť pre prípad anafylaktickej reakcie vyskytujúcej po podaní očkovacej látky vždy okamžite k dispozícii zodpovedajúca liečba a lekársky dohľad.

Tak ako pri iných očkovacích látkach, očkovanie Shingrixom sa má odložiť u osôb so závažným akútnym horúčkovým ochorením. Prítomnosť miernej infekcie, akou je nádcha, by však nemala viesť k odloženiu očkovania.

Tak ako pri každej očkovacej látke, ochranná imunitná odpoveď sa nemusí vyvolať u všetkých očkovaných.

Táto očkovacia látka je určená iba na profylaktické použitie a nie je určená na liečbu potvrdeného klinického ochorenia.

Shingrix sa nemá podávať intravaskulárne ani intradermálne.

Subkutánne podávanie sa neodporúča.

Nesprávne podanie subkutánnou cestou môže viesť k zvýšenému výskytu prechodných lokálnych reakcií.

Shingrix sa má podávať opatrne osobám s trombocytopéniou alebo s akoukoľvek poruchou zrážanlivosti krvi, pretože po intramuskulárnom podaní môže u týchto osôb nastať krvácanie.

Po akomkoľvek očkovaní, alebo dokonca aj pred ním, sa môže vyskytnúť synkopa (strata vedomia) ako psychogénna reakcia na vpich ihlou. Synkopa môže byť spojená s niekoľkými neurologickými prejavmi, akými sú prechodné poruchy videnia, parestézia a tonicko-klonické pohyby končatín, objavujúcimi sa počas opätovného nadobúdania vedomia. Je dôležité urobiť opatrenia, aby sa zabránilo zraneniu následkom straty vedomia.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti, imunogenite alebo účinnosti, ktoré by podporovali možnosť nahradenia dávky Shingrixu dávkou inej očkovacej látky proti HZ.

Pomocné látky so známym účinkom

Polysorbát 80

Tento liek obsahuje 0,08 mg polysorbátu 80 v jednej dávke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Draslík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol draslíka (39 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Shingrix sa môže podať súbežne s očkovacou látkou proti sezónnej chrípke (inaktivovanou, bez adjuvantu), s 23-valentnou pneumokokovou polysacharidovou očkovacou látkou (PPV23), s 13-valentnou pneumokokovou konjugovanou očkovacou látkou (PCV13), s očkovacou látkou proti záškrtu, tetanu a čiernemu kašľu (acelulárna zložka pertussis) so zníženým obsahom antigénov (dTpa), s očkovacou látkou s mediátorovou ribonukleovou kyselinou (mRNA) proti koronavírusovému ochoreniu 2019 (COVID-19) alebo s očkovacou látkou proti respiračnému syncytiálnemu vírusu (RSV) (rekombinantnou, s adjuvantom). Očkovacie látky sa majú podať do odlišných miest vpichu.

Horúčka a triaška boli nežiaduce reakcie vyskytujúce sa častejšie, keď bola PPV23 očkovacia látka podaná súbežne so Shingrixom (16 % a 21 %, v uvedenom poradí) v porovnaní s tým, keď bol Shingrix podaný samostatne (7 % pre obe nežiaduce reakcie).

Systémové nežiaduce reakcie, hlásené veľmi často (pozri tabuľku 1; ako napríklad myalgia 32,9 %, únava 32,2 % a bolesť hlavy 26,3 %), a artralgia, hlásená menej často, po podaní Shingrixu samostatne, po podaní Shingrixu súbežne s mRNA očkovacou látkou proti COVID-19 boli hlásené so zvýšenou frekvenciou (myalgia 64 %, únava 51,7 %, bolesť hlavy 39 %, artralgia 30,3 %) u dospelých vo veku 50 rokov a starších.

Súbežné podanie Shingrixu s očkovacími látkami inými ako uvedenými vyššie sa neskúmalo.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Shingrixu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa použitiu Shingrixu počas gravidity.

Dojčenie

Vplyv Shingrixu na dojčené deti po jeho podaní ich matkám sa neskúmal.

Nie je známe, či sa Shingrix vylučuje do ľudského mlieka.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Shingrix môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje v priebehu 2 - 3 dní po očkovaní. Po podaní sa môže vyskytnúť únava a malátnosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

U dospelých vo veku 50 rokov a starších boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie bolesť v mieste vpichu (68,1 % celkový výskyt/dávka; 3,8 % výskyt závažnej bolesti v mieste vpichu/dávka), myalgia (32,9 % celkový výskyt/dávka; 2,9 % výskyt závažnej myalgie/dávka), únava (32,2 % celkový výskyt/dávka; 3,0 % výskyt závažnej únavy/dávka) a bolesť hlavy (26,3 % celkový výskyt/dávka; 1,9 % výskyt závažnej bolesti hlavy/dávka). Väčšina týchto reakcií nepretrvávala dlhodobo (medián trvania bol 2 až 3 dni). Reakcie hlásené ako závažné trvali 1 až 2 dni.

U dospelých vo veku ≥ 18 rokov, ktorí sú imunodeficientní alebo imunosuprimovaní v dôsledku ochorenia alebo liečby (označovaní ako imunokompromitovaní (immunocompromised, IC)), sa bezpečnostný profil zhodoval s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých vo veku 50 rokov a starších. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa dospelých vo veku 18 - 49 rokov, ktorí majú zvýšené riziko vzniku HZ a nie sú IC.

Celkovo bol v mladších vekových skupinách vyšší výskyt niektorých nežiaducich reakcií:

• štúdie u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov (súhrnná analýza): výskyt bolesti v mieste vpichu, únavy, myalgie, bolesti hlavy, triašky a horúčky bol vyšší u dospelých vo veku 18 - 49 rokov v porovnaní s dospelými vo veku 50 rokov a starších.
• štúdie u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (súhrnná analýza): výskyt myalgie, únavy, bolesti hlavy, triašky, horúčky a gastrointestinálnych príznakov bol vyšší u dospelých vo veku 50 - 69 rokov v porovnaní s dospelými vo veku 70 rokov a starších.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie uvedený bezpečnostný profil je založený na analýze súhrnných údajov získaných v placebom kontrolovaných klinických štúdiách u 5 887 dospelých vo veku 50 - 69 rokov a 8 758 dospelých vo veku ≥ 70 rokov. Z týchto 14 645 dospelých bolo 7 408 zaradených do dlhodobej nasledujúcej rozširujúcej štúdie počas obdobia sledovania približne 11 rokov po očkovaní.

V klinických štúdiách u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov (1 587 osôb) sa bezpečnostný profil zhodoval s údajmi uvedenými v nasledujúcej tabuľke.

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené aj nežiaduce reakcie hlásené v rámci sledovania po uvedení lieku na trh.

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcej frekvencie výskytu:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

¹ Podľa terminológie MedDRA (medical dictionary for regulatory activities - medicínsky slovník pre regulačné aktivity)

² Nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení

³ Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Observačné štúdie po uvedení lieku na trh rizika Guillainovho-Barrého syndrómu

V 2 podobných observačných štúdiách po uvedení lieku na trh v USA u osôb vo veku 65 rokov alebo starších bolo pozorované zvýšené riziko Guillainovho-Barrého syndrómu (odhadom 3 až 7 prípadov navyše na milión podaných dávok) počas 42 dní po očkovaní ktoroukoľvek dávkou Shingrixu. V ďalších analýzach bolo pozorované zvýšené riziko po prvej dávke očkovacej látky Shingrix (odhadom 6 až 12 prípadov Guillainovho-Barrého syndrómu navyše na milión podaných dávok), ale po druhej dávke zvýšené riziko nebolo pozorované.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásený nebol žiaden prípad predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, očkovacie látky proti vírusu Varicella zoster, ATC kód: J07BK03

Mechanizmus účinku

Vďaka skombinovaniu špecifického antigénu VZV (gE) s adjuvantným systémom (AS01_B) je Shingrix navrhnutý tak, aby navodil antigénovo špecifickú bunkovú a humorálnu imunitnú odpoveď u osôb s už existujúcou imunitou proti VZV.

Predklinické údaje ukazujú, že AS01_B spôsobuje lokálnu a prechodnú aktiváciu nešpecifického (vrodeného) imunitného systému prostredníctvom špecifických molekulárnych dráh. To umožňuje pritiahnutie („recruitment“) a aktiváciu buniek prezentujúcich antigén, ktoré prenesú antigény odvodené od gE do drenážnej lymfatickej uzliny, čo následne vedie k tvorbe gE-špecifických CD4+ T-lymfocytov a protilátok. Adjuvantný efekt AS01_B je výsledkom interakcií medzi MPL a QS-21 formulovaných v lipozómoch.

Klinická účinnosť Shingrixu

Účinnosť proti pásovému oparu (herpes zoster, HZ) a postherpetickej neuralgii (PHN)

Dve placebom kontrolované, pre pozorovateľa zaslepené štúdie fázy III so Shingrixom sa uskutočnili u dospelých vo veku ≥ 50 rokov, ktorým boli podané 2 dávky s 2-mesačným časovým odstupom:

• ZOE-50 (Zoster-006): celá očkovaná kohorta (Total Vaccinated Cohort, TVC) pozostávala z 15 405 dospelých vo veku ≥ 50 rokov, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 7 695), alebo placeba (N = 7 710).
• ZOE-70 (Zoster-022): TVC pozostávajúca z 13 900 dospelých vo veku ≥ 70 rokov, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 6 950), alebo placeba (N = 6 950). Štúdie neboli navrhnuté tak, aby preukázali účinnosť v podskupinách zraniteľných osôb vrátane osôb s viacerými komorbiditami, hoci tieto osoby neboli vylúčené z účasti na štúdiách.

Dve placebom kontrolované, pre pozorovateľa zaslepené štúdie fázy III hodnotiace účinnosť Shingrixu sa uskutočnili u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov, ktorým boli podané 2 dávky s 1-až 2-mesačným časovým odstupom:

• Zoster-002: TVC pozostávajúca z 1 846 osôb, ktoré podstúpili autológnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (autologous hematopoietic stem cell transplants, aHSCT) a ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 922), alebo placeba (N = 924) 50 - 70 dní po transplantácii; 21,3 % (Shingrix) a 20,5 % (placebo) osôb dostalo aspoň jednu imunosupresívnu (IS) liečbu (trvajúcu aspoň jeden deň) v čase od HSCT až do 30 dní po 2. dávke (TVC). Percentuálny podiel osôb podľa základného ochorenia bol: 53,1 % (Shingrix) a 53,4 % (placebo) pre mnohopočetný myelóm (MM) a 46,9 % (Shingrix) a 46,6 % (placebo) pre iné diagnózy.
• Zoster-039: TVC pozostávajúca z 562 osôb s hematologickými malignitami, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 283), alebo placeba (N =279) počas režimu protinádorovej liečby (37 %) alebo po kompletnom režime protinádorovej liečby (63 %). Percentuálny podiel osôb podľa základného ochorenia bol: 70,7 % (Shingrix) a 71,3 % (placebo) pre MM a iné ochorenia, 14,5 % (Shingrix) a 14,0 % (placebo) pre non-Hodgkinový lymfóm z B-buniek (non-Hodgkin B-cell lymphoma, NHBCL) a 14,8 % (Shingrix) a 14,7 % (placebo) pre chronickú lymfatickú leukémiu (chronic lymphocytic leukaemia, CLL).

Tieto štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili vplyv súbežného používania IS liečby na účinnosť očkovacej látky, alebo aby hodnotili vplyv špecifických IS liekov na účinnosť očkovacej látky. Väčšina očkovaných osôb nebola na IS liečbe v čase očkovania (pozri vyššie). V skúmanej populácii neboli použité všetky typy IS liečby.

Výskyt prípadov HZ a PHN ako aj účinnosť očkovacej látky boli hodnotené v modifikovanej celej očkovanej kohorte (modified Total Vaccinated Cohort, mTVC), t. j. z ktorej boli vylúčení dospelí, ktorým nebola podaná druhá dávka očkovacej látky alebo u ktorých sa v priebehu jedného mesiaca po druhej dávke potvrdila diagnóza HZ.

Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil výskyt HZ u:

• dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50): 6 prípadov v porovnaní s 210 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 70 rokov (súhrnná analýza ZOE-50 a ZOE-70): 25 prípadov v porovnaní s 284 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 18 rokov po aHCST (Zoster-002): 49 prípadov v porovnaní so 135 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 18 rokov s hematologickými malignitami (Zoster-039): 2 prípady v porovnaní so 14 prípadmi. Účinnosť očkovacej látky bola vypočítaná post-hoc.

Výsledky účinnosti očkovacej látky proti HZ sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Účinnosť Shingrixu proti HZ (mTVC)

IS Interval spoľahlivosti

* Pri mediáne obdobia sledovania 3,1 roka

** Pri mediáne obdobia sledovania 4,0 roky

Údaje týkajúce sa osôb vo veku ≥ 70 rokov pochádzajú z vopred špecifikových súhrnných analýz ZOE-50 a ZOE-70 (mTVC), pretože tieto analýzy poskytujú najrobustnejšie odhady účinnosti očkovacej látky v tejto vekovej skupine.

*** Pri mediáne obdobia sledovania 21 mesiacov

**** Výpočet účinnosti očkovacej látky sa vykonal post-hoc; medián obdobia sledovania

11,1 mesiaca.

^# Povolená bola protivírusová profylaxia v súlade s lokálnymi odporúčaniami pre štandardnú liečbu.

Do ZOE-50 a ZOE-70 bolo zaradených približne 13 000 osôb so základnými ochoreniami, ktoré zahŕňali ochorenia súvisiace s vyšším rizikom vzniku HZ. Post-hoc analýza účinnosti proti potvrdenému HZ vykonaná u pacientov s bežnými ochoreniami (chronické ochorenie obličiek, chronická obštrukčná choroba pľúc, ischemická choroba srdca, depresia alebo diabetes mellitus) ukazuje, že účinnosť očkovacej látky sa zhoduje s celkovou účinnosťou proti HZ.

Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil výskyt PHN u:

• dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50): 0 prípadov v porovnaní s 18 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 70 rokov (súhrnná analýza ZOE-50 a ZOE-70): 4 prípady v porovnaní s 36 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 18 rokov po aHSCT (Zoster-002): 1 prípad v porovnaní s 9 prípadmi.

Výsledky účinnosti očkovacej látky proti PHN sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Účinnosť Shingrixu proti PHN (mTVC)

* PHN bola definovaná ako bolesť súvisiaca s pásovým oparom so skóre ≥ 3 (na škále od 0 do 10), ktorá pretrváva viac ako 90 dní alebo sa objavuje po viac ako 90 dňoch od nástupu zosterovej vyrážky, pričom sa hodnotila pomocou dotazníka Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI; dotazník na stručné hodnotenie bolesti súvisiacej s pásovým oparom). IS Interval spoľahlivosti

** Pri mediáne obdobia sledovania 4,1 roka

*** Pri mediáne obdobia sledovania 4,0 roky

Údaje týkajúce sa osôb vo veku ≥ 70 rokov pochádzajú z vopred špecifikových súhrnných analýz ZOE-50 a ZOE-70 (mTVC), pretože tieto analýzy poskytujú najrobustnejšie odhady účinnosti očkovacej látky v tejto vekovej skupine.

**** Pri mediáne obdobia sledovania 21 mesiacov

§ Štatisticky nevýznamné

^# Povolená bola protivírusová profylaxia v súlade s lokálnymi odporúčaniami pre štandardnú liečbu

Prínos Shingrixu v prevencii PHN je možné prisúdiť vplyvu očkovacej látky na prevenciu HZ. Ďalšie zníženie výskytu PHN u osôb s potvrdeným HZ nebolo možné preukázať kvôli obmedzenému počtu prípadov HZ v skupine, ktorej bola podaná očkovacia látka.

V štvrtom roku po očkovaní bola účinnosť proti HZ 93,1 % (95 % IS: 81,2; 98,2) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50) a 87,9 % (95 % IS: 73,3; 95,4) u dospelých vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne).

V Zoster-002 bola počas obdobia sledovania, ktoré sa začalo 1 mesiac po podaní 2. dávky (t. j. čo zodpovedá približne 6 mesiacom po aHSCT) a trvalo do uplynutia 1 roka po aHSCT, kedy je riziko vzniku HZ najvyššie, účinnosť proti HZ 76,2 % (95 % IS: 61,1; 86,0).

Účinnosť proti komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN

Hodnotené komplikácie súvisiace s HZ (iné ako PHN) boli: vaskulitída súvisiaca s HZ, diseminovaný zoster, postihnutie oka, postihnutie nervového systému vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody a postihnutie vnútorných orgánov. Podľa súhrnnej analýzy ZOE-50 a ZOE-70 Shingrix významne znížil výskyt týchto komplikácií súvisiacich s HZ, a to o 93,7 % (95 % IS: 59,5; 99,9) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (1 prípad v porovnaní so 16 prípadmi) a o 91,6 % (95 % IS: 43,3; 99,8) u dospelých vo veku ≥ 70 rokov (1 prípad v porovnaní s 12 prípadmi). Počas týchto štúdií neboli hlásené žiadne prípady postihnutia vnútorných orgánov ani náhla cievna mozgová príhoda.

V Zoster-002 Shingrix významne znížil komplikácie súvisiace s HZ o 77,8 % (95 % IS: 19,0; 96,0) u osôb po aHSCT vo veku ≥ 18 rokov (3 prípady v porovnaní s 13 prípadmi).

Okrem toho v Zoster-002 Shingrix významne znížil počet hospitalizácií súvisiacich s HZ o 84,7 % (95 % IS: 32,1; 96,6) (2 prípady v porovnaní s 13 prípadmi).

Vplyv Shingrixu na bolesť súvisiacu s HZ

Celkovo sa v ZOE-50 a ZOE-70 zistil všeobecný trend k menej závažnej bolesti súvisiacej s HZ u osôb očkovaných Shingrixom v porovnaní s osobami očkovanými placebom. V dôsledku vysokej účinnosti očkovacej látky proti HZ sa vyskytol nízky počet prípadov prelomenia ochrany pred HZ, a preto nebolo možné vyvodiť závery týkajúce sa týchto cieľov štúdie.

U osôb vo veku ≥ 70 rokov s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne) Shingrix významne znížil spotrebu liekov proti bolesti súvisiacej s HZ o 39,0 % (95 % IS: 11,9; 63,3) a skrátil dobu ich užívania o 50,6 % (95 % IS: 8,8; 73,2). Medián doby užívania liekov proti bolesti bol 32,0 dní v skupine so Shingrixom a 44,0 dní v skupine s placebom.

U osôb s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil maximálne priemerné skóre bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 3,9 v porovnaní s 5,5, P-hodnota = 0,049 u osôb vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50) a priemer = 4,5 v porovnaní s 5,6, P-hodnota = 0,043 u osôb vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne). Okrem toho, u osôb vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne) Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil maximálne skóre najhoršej bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 5,7 v porovnaní so 7,0, P-hodnota = 0,032).

Skóre záťaže ochorením (burden-of-illness, BOI) zahŕňa výskyt HZ a závažnosť a dĺžku trvania akútnej a chronickej bolesti súvisiacej s HZ počas 6-mesačného obdobia po nástupe vyrážky. Účinnosť v znižovaní BOI bola 98,4 % (95 % IS: 92,2; 100) u osôb vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50) a 92,1 % (95 % IS: 90,4; 93,8) u osôb vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne).

V Zoster-002, Shingrix významne skrátil dĺžku trvania závažnej „najhoršej“ bolesti súvisiacej s HZ

o 38,5 % (95 % IS: 11,0; 57,6) u osôb po aHSCT vo veku ≥ 18 rokov s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ. Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil maximálne priemerné skóre bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 4,7 v porovnaní s 5,7, P-hodnota = 0,018) a maximálne skóre najhoršej bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 5,8 v porovnaní so 7,1, P-hodnota = 0,011).

Percento osôb s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ v Zooster-002, ktoré užívali aspoň jeden liek proti bolesti, bolo 65,3 % v skupine so Shingrixom a 69,6 % v skupine s placebom. Medián trvania užívania lieku proti bolesti bol 21,5 dňa v skupine so Shingrixom a 47,5 dňa v skupine s placebom.

Okrem toho v Zoster-002 bola účinnosť v znižovaní skóre BOI 82,5 % (95 % IS: 73,6 %, 91,4 %).

Dlhodobá účinnosť proti HZ, PHN a komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN

Otvorená, dlhodobá nasledujúca štúdia fázy IIIb so Shingrixom (Zoster-049) sa uskutočnila u dospelých vo veku ≥ 50 rokov zo ZOE-50 a ZOE-70. Účastníci boli zaradení približne 5 rokov po tom, čo dostali Shingrix v ZOE-50 alebo ZOE-70. Dospelí, ktorí sa v dôsledku ochorenia alebo liečby stali imunodeficientnými alebo imunosupresívnymi, boli pri vstupe do štúdie vylúčení. TVC pre stanovenie účinnosti zahŕňala 7 408 osôb (t.j. 50,6 % z 14 645 osôb zaradených do TVC pre stanovenie účinnosti v štúdiách ZOE-50 a ZOE-70). Pretrvávanie účinnosti zostáva v imunokompromitovanej/imunosupresívnej populácii neznáme.

Účinnosť očkovacej látky proti HZ, PHN a komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN v mTVC (t. j. s vylúčením osôb, ktoré nedostali druhú dávku očkovacej látky v primárnych štúdiách, alebo u ktorých sa vyvinul potvrdený prípad HZ do jedného mesiaca po druhej dávke) bola vypočítaná deskriptívne. Keďže bola účinnosť odhadovaná s ohľadom na prvú alebo jedinú udalosť, jednotlivci, ktorí mali HZ, PHN alebo komplikáciu súvisiacu s HZ (inú ako PHN) počas štúdií ZOE-50 a ZOE-70, boli vylúčení z príslušných analýz účinnosti počas trvania Zoster-049. Odhady miery výskytu v kontrolnej skupine na posúdenie účinnosti očkovacej látky počas štúdie Zoster-049 boli historické, odvodené zo skupín s placebom zo ZOE-50 a ZOE-70.

Výsledky dlhodobej účinnosti Shingrixu proti HZ od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Dlhodobá účinnosť Shingrixu proti HZ (mTVC) od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní

IS Interval spoľahlivosti

* Skupina s placebom v ZOE-50/ZOE-70 bola použitá na účely analýzy počas 1. roku až 4. roku a na vytvorenie historických kontrolných údajov pre 6. rok a nasledujúce roky bola použitá analýza v Zoster-049

** Deskriptívna analýza účinnosti

Začiatok Zoster-049 mTVC bol v mediáne 5,6 roka po očkovaní v ZOE-50/ZOE-70 a koniec bol v mediáne 11,4 roka po očkovaní.

V jedenástom roku po očkovaní bola účinnosť proti HZ 82,0 % (95 % IS: 63,0; 92,2) u osôb vo veku ≥ 50 rokov (skupina so Shingrixom: N = 5 849), 86,7 % (95 % IS: 42,7; 98,5) u osôb vo veku 50-59 rokov (skupina so Shingrixom: N = 1 883), 100,0 % (95 % IS: 65,1; 100,0) u osôb vo veku 60-69 rokov (skupina so Shingrixom: N = 1 075) a 72,0 % (95 % IS: 33,4; 89,8) u osôb vo veku ≥ 70 rokov (skupina so Shingrixom: N = 2 891).

Výsledky dlhodobej účinnosti Shingrixu proti PHN od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Dlhodobá účinnosť Shingrixu proti PHN (mTVC) ) od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní

IS Interval spoľahlivosti * Skupina s placebom v ZOE-50/ZOE-70 bola použitá na účely analýzy počas 1. roku až 4. roku a na vytvorenie historických kontrolných údajov pre 6. rok a nasledujúce roky bola použitá analýza v Zoster-049

** PHN bola definovaná ako bolesť súvisiaca s pásovým oparom so skóre ≥ 3 (na škále od 0 do 10), ktorá pretrváva viac ako 90 dní alebo sa objavuje po viac ako 90 dňoch od nástupu zosterovej vyrážky, pričom sa hodnotila pomocou dotazníka Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI; dotazník na stručné hodnotenie bolesti súvisiacej s pásovým oparom).

*** Deskriptívna analýza účinnosti

Začiatok Zoster-049 mTVC bol v mediáne 5,6 roka po očkovaní v ZOE-50/ZOE-70 a koniec bol v mediáne 11,4 roka po očkovaní.

Účinnosť Shingrixu proti komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN počas trvania Zoster-049 bola 91,7 % (95 % IS: 43,7; 99,8) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (1 prípad v porovnaní s 12 prípadmi) a 88,9 % (95 % IS: 19,8; 99,8) u dospelých vo veku ≥ 70 rokov (1 prípad v porovnaní s 9 prípadmi).

Osoby s HZ v anamnéze pred očkovaním

V randomizovanej, placebom kontrolovanej, pre pozorovateľa zaslepenej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III (Zoster-062) boli osoby vo veku ≥ 50 rokov s predchádzajúcou anamnézou HZ (vyriešená > 6mesiacov pred zaradením) randomizované na podávanie 2 dávok Shingrixu alebo placeba s odstupom 2 – 6 mesiacov. 1 426 osôb dostalo aspoň jednu dávku Shingrixu (N = 714) alebo placeba (N = 712) a 1 286 osôb dokončilo štúdiu s minimálnym obdobím sledovania 26 mesiacov.

Opakovaný výskyt HZ (Shingrix vs. placebo) bol hodnotený v modifikovanom súbore exponovaných osôb (modified Exposed Set, mES; N = 1 350), vrátane tých, ktorí dostali dve dávky Shingrixu (N = 668) alebo placeba (N = 682) a u ktorých sa nepotvrdil HZ do 30 dní po druhej dávke. Údaje z tejto štúdie nenaznačujú zvýšené riziko recidívy HZ po očkovaní Shingrixom u jedincov s predchádzajúcou anamnézou ochorenia (0 prípadov HZ v skupine so Shingrixom vs. 8 prípadov HZ v skupine s placebom; pomer miery výskytu recidívy HZ [Shingrix vs. placebo] 0,00 [95 % IS: 0,00; 0,46]).

Imunogenita Shingrixu

Imunologický korelát ochrany sa nestanovil; úroveň imunitnej odpovede, ktorá poskytuje ochranu pred HZ, preto nie je známa.

U dospelých vo veku ≥ 50 rokov sa imunitné odpovede na Shingrix, podaného v 2 dávkach s 2-mesačným časovým odstupom, hodnotili v podskupine osôb zo štúdií účinnosti fázy III, ZOE-50 [humorálna imunita a bunkami sprostredkovaná imunita (cell-mediated immunity, CMI)] a ZOE-70 (humorálna imunita). gE-špecifické imunitné odpovede (humorálna imunita a CMI) vyvolané Shingrixom sú uvedené v tabuľkách 6 a 7.

Tabuľka 6: Humorálna imunogenita Shingrixu u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP Podľa protokolu (According-To-Protocol)

^ Imunitná odpoveď, tvorba protilátok proti gE = koncentrácie protilátok proti gE, merané pomocou anti-gE špecifickej enzýmovej imunosorbentovej analýzy (gE ELISA) * 3. mesiac = 1 mesiac po podaní 2. dávky

** 38. mesiac = 3 roky po podaní 2. dávky

N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode (pre GMC) IS Interval spoľahlivosti

GMC Geometrický priemer koncentrácií

Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

Tabuľka 7: Bunkami sprostredkovaná imunogenita Shingrixu u dospelých vo veku ≥ 50 rokov

(ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP podľa protokolu

^ Odpoveď gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov = aktivita gE-špecifických

CD4+ T-lymfocytov, hodnotená pomocou metódy intracelulárneho farbenia cytokínov (intracellular cytokine staining, ICS) (CD4[2+] T-lymfocyty = CD4+ T-lymfocyty exprimujúce aspoň 2 zo 4 vybraných imunitných markerov)

* 3. mesiac = 1 mesiac po podaní 2. dávky

** 38. mesiac = 3 roky po podaní 2. dávky

N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode pre medián výskytu Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

*** Údaje o gE-špecifických CD4[2+] týkajúce sa vekovej skupiny ≥ 70-ročných sa získali iba v ZOE-50, pretože aktivita CD4+ T-lymfocytov sa v ZOE-70 nehodnotila.

U IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov sa imunitné odpovede (humorálna imunita a CMI) na Shingrix, podaného v 2 dávkach s 1- až 2-mesačným časovým odstupom, hodnotili v:

• jednej štúdii fázy I/II: Zoster-015 (HIV-infikované osoby, väčšina (76,42 %) bola stabilizovaná na antiretrovírusovej liečbe (počas aspoň jedného roka) s počtom CD4 T-lymfocytov ≥ 200/mm³);
• jednej štúdii fázy II/III: Zoster-028 (pacienti so solídnymi nádormi podstupujúci chemoterapiu);
• troch štúdiách fázy III: Zoster-002 (osoby očkované po aHSCT), Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami očkovaní počas režimu protinádorovej liečby alebo po kompletnom režime protinádorovej liečby) a Zoster-041 (osoby po transplantácii obličky, ktoré boli na dlhodobej imunosupresívnej liečbe v čase očkovania).

gE-špecifické imunitné odpovede (humorálna imunita a CMI) vyvolané Shingrixom vo všetkých skúmaných IC populáciách sú uvedené v tabuľkách 8 a 9.

Tabuľka 8: Humorálna imunogenita Shingrixu u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov (ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP podľa protokolu

^ Imunitná odpoveď, tvorba protilátok proti gE = koncentrácie protilátok proti gE, merané pomocou anti-gE špecifickej enzýmovej imunosorbentovej analýzy (gE ELISA) N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode (pre GMC)

IS Interval spoľahlivosti

GMC Geometrický priemer koncentrácií

Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

V Zoster-028 bol GMC jeden mesiac po 2. dávke 22 974,3 (19 080,0; 27 663,5) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná aspoň 10 dní pred cyklom chemoterapie (PreChemo skupina), a 9 328,0 (4 492,5; 19 368,2) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná súbežne s cyklom chemoterapie (OnChemo skupina). V Zoster-039 bol GMC jeden mesiac po 2. dávke 19 934,7 (14 674,1; 27 081,2) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná po kompletnom režime protinádorovej liečby, a 5 777,4 (3 342,5; 9 985,9) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná počas režimu protinádorovej liečby. Klinický význam v zmysle vplyvu na účinnosť, z krátkodobého a dlhodobého hľadiska, nie je známy.

Tabuľka 9: Bunkami sprostredkovaná imunogenita Shingrixu u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov

(ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP podľa protokolu

^ Odpoveď gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov = aktivita gE-špecifických

CD4+ T-lymfocytov, hodnotená pomocou metódy intracelulárneho farbenia cytokínov (intracellular cytokine staining, ICS) (CD4[2+] T-lymfocyty = CD4+ T-lymfocyty exprimujúce aspoň 2 zo 4 vybraných imunitných markerov)

N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode pre medián výskytu Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

* Krv na hodnotenie CMI bola odobraná iba v skupine osôb, ktorým bola prvá dávka Shingrixu podaná 8 - 30 dní pred začiatkom cyklu chemoterapie (t. j. najväčšia skupina v štúdii).

Imunogenita u osôb, ktorým boli podané 2 dávky Shingrixu so 6-mesačným časovým odstupom

Účinnosť sa nehodnotila po očkovaní podľa schémy 0-6 mesiacov.

V otvorenej klinickej štúdii fázy III (Zoster-026), v ktorej bolo 238 dospelých vo veku ≥ 50 rokov rovnomerne randomizovaných na podanie 2 dávok Shingrixu s 2-mesačných alebo 6-mesačným časovým odstupom, sa preukázalo, že humorálna imunitná odpoveď po očkovaní podľa schémy 0-6 mesiacov bola noninferiórna v porovnaní s odpoveďou po očkovaní podľa schémy 0-2 mesiacov. GMC protilátok proti gE 1 mesiac po poslednej dávke očkovacej látky bol 38 153,7 mIU/ml (95 % IS: 34 205,8; 42 557,3) po očkovaní podľa schémy 0-6 mesiacov a 44 376,3 mIU/ml (9 5% IS: 39 697,0; 49 607,2) po očkovaní podľa schémy 0-2 mesiacov.

Imunogenita u osôb, ktoré v minulosti boli očkované živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ

V otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III (Zoster-048) bola hodnotená schéma s 2 dávkami Shingrixu podanými s 2-mesačným časovým odstupom u 215 dospelých vo veku ≥ 65 rokov, ktorí pred ≥ 5 rokmi podstúpili očkovanie živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ, v porovnaní s 215 zodpovedajúcimi osobami, ktorým nebola nikdy podaná živá atenuovaná očkovacia látka proti HZ. Imunitná odpoveď na Shingrix nebola ovplyvnená predchádzajúcim očkovaním živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ.

Pretrvávanie imunogenity

Pretrvávanie imunogenity bolo hodnotené v podskupine osôb v otvorenej, dlhodobej nasledujúcej štúdii fázy IIIb (Zoster-049) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov zo ZOE-50 a ZOE-70. V 12. roku po očkovaní bola koncentrácia anti-gE protilátok u 435 hodnotiteľných osôb 5,8-násobná (95 % IS: 5,2; 6,4) nad úroveň pred očkovaním (priemerný geometrický nárast). Medián výskytu gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov v 12. roku po očkovaní u 73 hodnotiteľných osôb ostal nad úrovňou pred očkovaním.

Pretrvávanie imunogenity bolo hodnotené v otvorenej štúdii fázy IIIb (Zoster-073) u 68 príjemcov transplantovanej obličky vo veku ≥ 18 rokov na chronickej imunosupresívnej liečbe zo štúdie Zoster-041. Štúdia Zoster-073 začala 4 – 6 rokov po očkovaní v štúdii Zoster-041. V 24. mesiaci (približne 6 – 8 rokov po 2. dávke) bola koncentrácia anti-gE protilátok u 49 hodnotiteľných osôb 2,4-násobná (95 % IS: 1,6; 3,7) nad úroveň pred očkovaním (priemerný geometrický nárast). Medián výskytu gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov v 24. mesiaci u 19 hodnotiteľných osôb v podskupine CMI ostal nad úrovňou pred očkovaním.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Shingrixom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri prevencii reaktivácie vírusu varicella-zoster (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neaplikovateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní, lokálnej tolerancie, bezpečnosti pre kardiovaskulárny/respiračný systém a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok (antigén gE)

Sacharóza

Polysorbát 80 (E 433)

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339)

Hydrogenfosforečnan draselný (E 340)

Suspenzia (adjuvantný systém AS01_B)

Dioleoylfosfatidylcholín (E 322)

Cholesterol

Chlorid sodný

Bezvodý hydrogenfosforečnan sodný (E 339)

Dihydrogenfosforečnan draselný (E 340)

Voda na injekcie

Adjuvanty, pozri časť 2.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

42 mesiacov

Po rekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita je preukázaná na 24 hodín pri teplote 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má očkovacia látka použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolnosti to nemá byť dlhšie ako 6 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

• Prášok na 1 dávku v injekčnej liekovke (sklo typu 1) so zátkou (butylkaučuk).
• Suspenzia na 1 dávku v injekčnej liekovke (sklo typu 1) so zátkou (butylkaučuk).

Shingrix sa dodáva v balení obsahujúcom 1 injekčnú liekovku s práškom a 1 injekčnú liekovku so suspenziou alebo v balení obsahujúcom 10 injekčných liekoviek s práškom a 10 injekčných liekoviek so suspenziou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Shingrix sa dodáva ako injekčná liekovka s hnedým vyklápacím viečkom obsahujúca prášok (antigén) a injekčná liekovka s modrozeleným vyklápacím viečkom obsahujúca suspenziu (adjuvant). Pred podaním sa prášok a suspenzia musia rekonštituovať.

Prášok a suspenzia sa majú zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a/alebo zmenu vzhľadu. V prípade ich výskytu očkovaciu látku nerekonštituujte.

Ako pripraviť Shingrix:

Pred podaním sa Shingrix musí rekonštituovať.

1. 1. Natiahnite celý obsah injekčnej liekovky obsahujúcej suspenziu do injekčnej striekačky s vhodnou ihlou (21G až 25G).
2. 2. Pridajte celý obsah injekčnej striekačky do injekčnej liekovky obsahujúcej prášok.
3. 3. Jemne pretrepávajte, až kým sa prášok úplne nerozpustí.

Rekonštituovaná očkovacia látka je opaleskujúca, bezfarebná až svetlohnedastá kvapalina.

Rekonštituovaná očkovacia látka sa má zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a/alebo zmenu vzhľadu. V prípade ich výskytu očkovaciu látku nepodajte.

Po rekonštitúcii sa má očkovacia látka použiť okamžite; ak to nie je možné, očkovacia látka sa má uchovávať v chladničke (2 °C - 8 °C). Ak sa nepoužije do 6 hodín, má sa zlikvidovať.

Pred podaním

1. 1. Natiahnite celý obsah injekčnej liekovky obsahujúcej rekonštituovanú očkovaciu látku do injekčnej striekačky.
2. 2. Zmeňte ihlu, aby ste na podanie očkovacej látky použili novú ihlu.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Rue de l’Institut 89

1330 Rixensart

Antigén

Prášok

Adjuvant

Suspenzia

1 dávka (0,5 ml)

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/18/1272/001

EU/1/18/1272/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marca 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie: 5. decembra 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Shingrix injekčná suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke

Očkovacia látka proti pásovému oparu (rekombinantná, s adjuvantom)

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna dávka (0,5 ml) obsahuje:

Antigén glykoproteín E^2,3 vírusu varicella-zoster¹ 50 mikrogramov

¹ vírus varicella-zoster = VZV

² s adjuvantom AS01_B obsahujúcim:

extrakt z rastliny Quillaja saponaria Molina, frakcia 21 (QS-21) 50 mikrogramov 3-O-deacyl-4’-monofosforyl-lipid A (MPL) zo Salmonella minnesota 50 mikrogramov ³ glykoproteín E (gE) je vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO)

Pomocné látky so známym účinkom

Jedna dávka obsahuje 0,08 miligramov polysorbátu 80 (E 433) (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia (injekcia)

Suspenzia je opaleskujúca, bezfarebná až svetlohnedastá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Shingrix je indikovaný na prevenciu pásového oparu (herpes zoster, HZ) a postherpetickej neuralgie (PHN):

• dospelým vo veku 50 rokov alebo starším;
• dospelým vo veku 18 rokov alebo starším, ktorí majú zvýšené riziko vzniku HZ.

Použitie Shingrixu má byť v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Základná očkovacia schéma pozostáva z dvoch 0,5 ml dávok: po prvej dávke nasleduje podanie druhej dávky o 2 mesiace neskôr.

Ak je potrebná flexibilita v očkovacej schéme, druhá dávka sa môže podať 2 až 6 mesiacov po prvej dávke (pozri časť 5.1).

U osôb, ktoré sú alebo by sa mohli stať imunodeficientné alebo imunosuprimované v dôsledku ochorenia alebo liečby, a pre ktoré by mohla byť prínosná kratšia očkovacia schéma, sa druhá dávka môže podať 1 až 2 mesiace po prvej dávke (pozri časť 5.1).

Potreba posilňovacích dávok po základnej očkovacej schéme nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Shingrix sa môže podávať v rovnakej očkovacej schéme osobám, ktoré v minulosti boli očkované živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ (pozri časť 5.1).

Shingrix nie je indikovaný na prevenciu primárnej varicelovej infekcie (ovčích kiahní).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Shingrixu u detí a dospievajúcich neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Iba na intramuskulárnu injekciu, najlepšie do deltového svalu.

Pokyny na manipuláciu s očkovacou látkou pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Pred imunizáciou

Tak ako pri všetkých injekčne podávaných očkovacích látkach, musí byť pre prípad anafylaktickej reakcie vyskytujúcej po podaní očkovacej látky vždy okamžite k dispozícii zodpovedajúca liečba a lekársky dohľad.

Tak ako pri iných očkovacích látkach, očkovanie Shingrixom sa má odložiť u osôb so závažným akútnym horúčkovým ochorením. Prítomnosť miernej infekcie, akou je nádcha, by však nemala viesť k odloženiu očkovania.

Tak ako pri každej očkovacej látke, ochranná imunitná odpoveď sa nemusí vyvolať u všetkých očkovaných.

Táto očkovacia látka je určená iba na profylaktické použitie a nie je určená na liečbu potvrdeného klinického ochorenia.

Shingrix sa nemá podávať intravaskulárne ani intradermálne.

Subkutánne podávanie sa neodporúča.

Nesprávne podanie subkutánnou cestou môže viesť k zvýšenému výskytu prechodných lokálnych reakcií.

Shingrix sa má podávať opatrne osobám s trombocytopéniou alebo s akoukoľvek poruchou zrážanlivosti krvi, pretože po intramuskulárnom podaní môže u týchto osôb nastať krvácanie.

Po akomkoľvek očkovaní, alebo dokonca aj pred ním, sa môže vyskytnúť synkopa (strata vedomia) ako psychogénna reakcia na vpich ihlou. Synkopa môže byť spojená s niekoľkými neurologickými prejavmi, akými sú prechodné poruchy videnia, parestézia a tonicko-klonické pohyby končatín, objavujúcimi sa počas opätovného nadobúdania vedomia. Je dôležité urobiť opatrenia, aby sa zabránilo zraneniu následkom straty vedomia.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti, imunogenite alebo účinnosti, ktoré by podporovali možnosť nahradenia dávky Shingrixu dávkou inej očkovacej látky proti HZ.

Pomocné látky so známym účinkom

Polysorbát 80

Tento liek obsahuje 0,08 mg polysorbátu 80 v jednej dávke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Draslík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol draslíka (39 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Shingrix sa môže podať súbežne s očkovacou látkou proti sezónnej chrípke (inaktivovanou, bez adjuvantu), s 23-valentnou pneumokokovou polysacharidovou očkovacou látkou (PPV23), s 13-valentnou pneumokokovou konjugovanou očkovacou látkou (PCV13), s očkovacou látkou proti záškrtu, tetanu a čiernemu kašľu (acelulárna zložka pertussis) so zníženým obsahom antigénov (dTpa), s očkovacou látkou s mediátorovou ribonukleovou kyselinou (mRNA) proti koronavírusovému ochoreniu 2019 (COVID-19) alebo s očkovacou látkou proti respiračnému syncytiálnemu vírusu (RSV) (rekombinantnou, s adjuvantom). Očkovacie látky sa majú podať do odlišných miest vpichu.

Horúčka a triaška boli nežiaduce reakcie vyskytujúce sa častejšie, keď bola PPV23 očkovacia látka podaná súbežne so Shingrixom (16 % a 21 %, v uvedenom poradí) v porovnaní s tým, keď bol Shingrix podaný samostatne (7 % pre obe nežiaduce reakcie).

Systémové nežiaduce reakcie, hlásené veľmi často (pozri tabuľku 1; ako napríklad myalgia 32,9 %, únava 32,2 % a bolesť hlavy 26,3 %), a artralgia, hlásená menej často, po podaní Shingrixu samostatne, po podaní Shingrixu súbežne s mRNA očkovacou látkou proti COVID-19 boli hlásené so zvýšenou frekvenciou (myalgia 64 %, únava 51,7 %, bolesť hlavy 39 %, artralgia 30,3 %) u dospelých vo veku 50 rokov a starších.

Súbežné podanie Shingrixu s očkovacími látkami inými ako uvedenými vyššie sa neskúmalo.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Shingrixu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa použitiu Shingrixu počas gravidity.

Dojčenie

Vplyv Shingrixu na dojčené deti po jeho podaní ich matkám sa neskúmal.

Nie je známe, či sa Shingrix vylučuje do ľudského mlieka.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Shingrix môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje v priebehu 2 - 3 dní po očkovaní. Po podaní sa môže vyskytnúť únava a malátnosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

U dospelých vo veku 50 rokov a starších boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie bolesť v mieste vpichu (68,1 % celkový výskyt/dávka; 3,8 % výskyt závažnej bolesti v mieste vpichu/dávka), myalgia (32,9 % celkový výskyt/dávka; 2,9 % výskyt závažnej myalgie/dávka), únava (32,2 % celkový výskyt/dávka; 3,0 % výskyt závažnej únavy/dávka) a bolesť hlavy (26,3 % celkový výskyt/dávka; 1,9 % výskyt závažnej bolesti hlavy/dávka). Väčšina týchto reakcií nepretrvávala dlhodobo (medián trvania bol 2 až 3 dni). Reakcie hlásené ako závažné trvali 1 až 2 dni.

U dospelých vo veku ≥ 18 rokov, ktorí sú imunodeficientní alebo imunosuprimovaní v dôsledku ochorenia alebo liečby (označovaní ako imunokompromitovaní (immunocompromised, IC)), sa bezpečnostný profil zhodoval s bezpečnostným profilom pozorovaným u dospelých vo veku 50 rokov a starších. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa dospelých vo veku 18 - 49 rokov, ktorí majú zvýšené riziko vzniku HZ a nie sú IC.

Celkovo bol v mladších vekových skupinách vyšší výskyt niektorých nežiaducich reakcií:

• štúdie u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov (súhrnná analýza): výskyt bolesti v mieste vpichu, únavy, myalgie, bolesti hlavy, triašky a horúčky bol vyšší u dospelých vo veku 18 - 49 rokov v porovnaní s dospelými vo veku 50 rokov a starších.
• štúdie u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (súhrnná analýza): výskyt myalgie, únavy, bolesti hlavy, triašky, horúčky a gastrointestinálnych príznakov bol vyšší u dospelých vo veku 50 - 69 rokov v porovnaní s dospelými vo veku 70 rokov a starších.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie uvedený bezpečnostný profil je založený na analýze súhrnných údajov získaných v placebom kontrolovaných klinických štúdiách u 5 887 dospelých vo veku 50 - 69 rokov a 8 758 dospelých vo veku ≥ 70 rokov. Z týchto 14 645 dospelých bolo 7 408 zaradených do dlhodobej nasledujúcej rozširujúcej štúdie počas obdobia sledovania približne 11 rokov po očkovaní.

V klinických štúdiách u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov (1 587 osôb) sa bezpečnostný profil zhodoval s údajmi uvedenými v nasledujúcej tabuľke.

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené aj nežiaduce reakcie hlásené v rámci sledovania po uvedení lieku na trh.

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcej frekvencie výskytu:

Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

¹ Podľa terminológie MedDRA (medical dictionary for regulatory activities - medicínsky slovník pre regulačné aktivity)

² Nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení

³ Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Observačné štúdie po uvedení lieku na trh rizika Guillainovho-Barrého syndrómu

V 2 podobných observačných štúdiách po uvedení lieku na trh v USA u osôb vo veku 65 rokov alebo starších bolo pozorované zvýšené riziko Guillainovho-Barrého syndrómu (odhadom 3 až 7 prípadov navyše na milión podaných dávok) počas 42 dní po očkovaní ktoroukoľvek dávkou Shingrixu. V ďalších analýzach bolo pozorované zvýšené riziko po prvej dávke očkovacej látky Shingrix (odhadom 6 až 12 prípadov Guillainovho-Barrého syndrómu navyše na milión podaných dávok), ale po druhej dávke zvýšené riziko nebolo pozorované.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásený nebol žiaden prípad predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, očkovacie látky proti vírusu Varicella zoster, ATC kód: J07BK03

Mechanizmus účinku

Vďaka skombinovaniu špecifického antigénu VZV (gE) s adjuvantným systémom (AS01_B) je Shingrix navrhnutý tak, aby navodil antigénovo špecifickú bunkovú a humorálnu imunitnú odpoveď u osôb s už existujúcou imunitou proti VZV.

Predklinické údaje ukazujú, že AS01_B spôsobuje lokálnu a prechodnú aktiváciu nešpecifického (vrodeného) imunitného systému prostredníctvom špecifických molekulárnych dráh. To umožňuje pritiahnutie („recruitment“) a aktiváciu buniek prezentujúcich antigén, ktoré prenesú antigény odvodené od gE do drenážnej lymfatickej uzliny, čo následne vedie k tvorbe gE-špecifických CD4+ T-lymfocytov a protilátok. Adjuvantný efekt AS01_B je výsledkom interakcií medzi MPL a QS-21 formulovaných v lipozómoch.

Klinická účinnosť Shingrixu

Účinnosť proti pásovému oparu (herpes zoster, HZ) a postherpetickej neuralgii (PHN)

Dve placebom kontrolované, pre pozorovateľa zaslepené štúdie fázy III so Shingrixom sa uskutočnili u dospelých vo veku ≥ 50 rokov, ktorým boli podané 2 dávky s 2-mesačným časovým odstupom:

• ZOE-50 (Zoster-006): celá očkovaná kohorta (Total Vaccinated Cohort, TVC) pozostávala z 15 405 dospelých vo veku ≥ 50 rokov, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 7 695), alebo placeba (N = 7 710).
• ZOE-70 (Zoster-022): TVC pozostávajúca z 13 900 dospelých vo veku ≥ 70 rokov, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 6 950), alebo placeba (N = 6 950). Štúdie neboli navrhnuté tak, aby preukázali účinnosť v podskupinách zraniteľných osôb vrátane osôb s viacerými komorbiditami, hoci tieto osoby neboli vylúčené z účasti na štúdiách.

Dve placebom kontrolované, pre pozorovateľa zaslepené štúdie fázy III hodnotiace účinnosť Shingrixu sa uskutočnili u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov, ktorým boli podané 2 dávky s 1-až 2-mesačným časovým odstupom:

• Zoster-002: TVC pozostávajúca z 1 846 osôb, ktoré podstúpili autológnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (autologous hematopoietic stem cell transplants, aHSCT) a ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 922), alebo placeba (N = 924) 50 - 70 dní po transplantácii; 21,3 % (Shingrix) a 20,5 % (placebo) osôb dostalo aspoň jednu imunosupresívnu (IS) liečbu (trvajúcu aspoň jeden deň) v čase od HSCT až do 30 dní po 2. dávke (TVC). Percentuálny podiel osôb podľa základného ochorenia bol: 53,1 % (Shingrix) a 53,4 % (placebo) pre mnohopočetný myelóm (MM) a 46,9 % (Shingrix) a 46,6 % (placebo) pre iné diagnózy.
• Zoster-039: TVC pozostávajúca z 562 osôb s hematologickými malignitami, ktorým bola podaná aspoň jedna dávka buď Shingrixu (N = 283), alebo placeba (N =279) počas režimu protinádorovej liečby (37 %) alebo po kompletnom režime protinádorovej liečby (63 %). Percentuálny podiel osôb podľa základného ochorenia bol: 70,7 % (Shingrix) a 71,3 % (placebo) pre MM a iné ochorenia, 14,5 % (Shingrix) a 14,0 % (placebo) pre non-Hodgkinový lymfóm z B-buniek (non-Hodgkin B-cell lymphoma, NHBCL) a 14,8 % (Shingrix) a 14,7 % (placebo) pre chronickú lymfatickú leukémiu (chronic lymphocytic leukaemia, CLL).

Tieto štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili vplyv súbežného používania IS liečby na účinnosť očkovacej látky, alebo aby hodnotili vplyv špecifických IS liekov na účinnosť očkovacej látky. Väčšina očkovaných osôb nebola na IS liečbe v čase očkovania (pozri vyššie). V skúmanej populácii neboli použité všetky typy IS liečby.

Výskyt prípadov HZ a PHN ako aj účinnosť očkovacej látky boli hodnotené v modifikovanej celej očkovanej kohorte (modified Total Vaccinated Cohort, mTVC), t. j. z ktorej boli vylúčení dospelí, ktorým nebola podaná druhá dávka očkovacej látky alebo u ktorých sa v priebehu jedného mesiaca po druhej dávke potvrdila diagnóza HZ.

Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil výskyt HZ u:

• dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50): 6 prípadov v porovnaní s 210 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 70 rokov (súhrnná analýza ZOE-50 a ZOE-70): 25 prípadov v porovnaní s 284 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 18 rokov po aHCST (Zoster-002): 49 prípadov v porovnaní so 135 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 18 rokov s hematologickými malignitami (Zoster-039): 2 prípady v porovnaní so 14 prípadmi. Účinnosť očkovacej látky bola vypočítaná post-hoc.

Výsledky účinnosti očkovacej látky proti HZ sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Účinnosť Shingrixu proti HZ (mTVC)

IS Interval spoľahlivosti

* Pri mediáne obdobia sledovania 3,1 roka ** Pri mediáne obdobia sledovania 4,0 roky

Údaje týkajúce sa osôb vo veku ≥ 70 rokov pochádzajú z vopred špecifikových súhrnných analýz

ZOE-50 a ZOE-70 (mTVC), pretože tieto analýzy poskytujú najrobustnejšie odhady účinnosti očkovacej látky v tejto vekovej skupine.

*** Pri mediáne obdobia sledovania 21 mesiacov

**** Výpočet účinnosti očkovacej látky sa vykonal post-hoc; medián obdobia sledovania

11,1 mesiaca.

^# Povolená bola protivírusová profylaxia v súlade s lokálnymi odporúčaniami pre štandardnú liečbu.

Do ZOE-50 a ZOE-70 bolo zaradených približne 13 000 osôb so základnými ochoreniami, ktoré zahŕňali ochorenia súvisiace s vyšším rizikom vzniku HZ. Post-hoc analýza účinnosti proti potvrdenému HZ vykonaná u pacientov s bežnými ochoreniami (chronické ochorenie obličiek, chronická obštrukčná choroba pľúc, ischemická choroba srdca, depresia alebo diabetes mellitus) ukazuje, že účinnosť očkovacej látky sa zhoduje s celkovou účinnosťou proti HZ.

Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil výskyt PHN u:

• dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50): 0 prípadov v porovnaní s 18 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 70 rokov (súhrnná analýza ZOE-50 a ZOE-70): 4 prípady v porovnaní s 36 prípadmi;
• dospelých vo veku ≥ 18 rokov po aHSCT (Zoster-002): 1 prípad v porovnaní s 9 prípadmi.

Výsledky účinnosti očkovacej látky proti PHN sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Účinnosť Shingrixu proti PHN (mTVC)

* PHN bola definovaná ako bolesť súvisiaca s pásovým oparom so skóre ≥ 3 (na škále od 0 do 10), ktorá pretrváva viac ako 90 dní alebo sa objavuje po viac ako 90 dňoch od nástupu zosterovej vyrážky, pričom sa hodnotila pomocou dotazníka Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI; dotazník na stručné hodnotenie bolesti súvisiacej s pásovým oparom). IS Interval spoľahlivosti

** Pri mediáne obdobia sledovania 4,1 roka

*** Pri mediáne obdobia sledovania 4,0 roky

Údaje týkajúce sa osôb vo veku ≥ 70 rokov pochádzajú z vopred špecifikových súhrnných analýz ZOE-50 a ZOE-70 (mTVC), pretože tieto analýzy poskytujú najrobustnejšie odhady účinnosti očkovacej látky v tejto vekovej skupine.

**** Pri mediáne obdobia sledovania 21 mesiacov

§ Štatisticky nevýznamné

^# Povolená bola protivírusová profylaxia v súlade s lokálnymi odporúčaniami pre štandardnú liečbu

Prínos Shingrixu v prevencii PHN je možné prisúdiť vplyvu očkovacej látky na prevenciu HZ. Ďalšie zníženie výskytu PHN u osôb s potvrdeným HZ nebolo možné preukázať kvôli obmedzenému počtu prípadov HZ v skupine, ktorej bola podaná očkovacia látka.

V štvrtom roku po očkovaní bola účinnosť proti HZ 93,1 % (95 % IS: 81,2; 98,2) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50) a 87,9 % (95 % IS: 73,3; 95,4) u dospelých vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne).

V Zoster-002 bola počas obdobia sledovania, ktoré sa začalo 1 mesiac po podaní 2. dávky (t. j. čo zodpovedá približne 6 mesiacom po aHSCT) a trvalo do uplynutia 1 roka po aHSCT, kedy je riziko vzniku HZ najvyššie, účinnosť proti HZ 76,2 % (95 % IS: 61,1; 86,0).

Účinnosť proti komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN

Hodnotené komplikácie súvisiace s HZ (iné ako PHN) boli: vaskulitída súvisiaca s HZ, diseminovaný zoster, postihnutie oka, postihnutie nervového systému vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody a postihnutie vnútorných orgánov. Podľa súhrnnej analýzy ZOE-50 a ZOE-70 Shingrix významne znížil výskyt týchto komplikácií súvisiacich s HZ, a to o 93,7 % (95 % IS: 59,5; 99,9) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (1 prípad v porovnaní so 16 prípadmi) a o 91,6 % (95 % IS: 43,3; 99,8) u dospelých vo veku ≥ 70 rokov (1 prípad v porovnaní s 12 prípadmi). Počas týchto štúdií neboli hlásené žiadne prípady postihnutia vnútorných orgánov ani náhla cievna mozgová príhoda.

V Zoster-002 Shingrix významne znížil komplikácie súvisiace s HZ o 77,8 % (95 % IS: 19,0; 96,0) u osôb po aHSCT vo veku ≥ 18 rokov (3 prípady v porovnaní s 13 prípadmi).

Okrem toho v Zoster-002 Shingrix významne znížil počet hospitalizácií súvisiacich s HZ o 84,7 % (95 % IS: 32,1; 96,6) (2 prípady v porovnaní s 13 prípadmi).

Vplyv Shingrixu na bolesť súvisiacu s HZ

Celkovo sa v ZOE-50 a ZOE-70 zistil všeobecný trend k menej závažnej bolesti súvisiacej s HZ u osôb očkovaných Shingrixom v porovnaní s osobami očkovanými placebom. V dôsledku vysokej účinnosti očkovacej látky proti HZ sa vyskytol nízky počet prípadov prelomenia ochrany pred HZ, a preto nebolo možné vyvodiť závery týkajúce sa týchto cieľov štúdie.

U osôb vo veku ≥ 70 rokov s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne) Shingrix významne znížil spotrebu liekov proti bolesti súvisiacej s HZ o 39,0 % (95 % IS: 11,9; 63,3) a skrátil dobu ich užívania o 50,6 % (95 % IS: 8,8; 73,2). Medián doby užívania liekov proti bolesti bol 32,0 dní v skupine so Shingrixom a 44,0 dní v skupine s placebom.

U osôb s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil maximálne priemerné skóre bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 3,9 v porovnaní s 5,5, P-hodnota = 0,049 u osôb vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50) a priemer = 4,5 v porovnaní s 5,6, P-hodnota = 0,043 u osôb vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne). Okrem toho, u osôb vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne) Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil maximálne skóre najhoršej bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 5,7 v porovnaní so 7,0, P-hodnota = 0,032).

Skóre záťaže ochorením (burden-of-illness, BOI) zahŕňa výskyt HZ a závažnosť a dĺžku trvania akútnej a chronickej bolesti súvisiacej s HZ počas 6-mesačného obdobia po nástupe vyrážky. Účinnosť v znižovaní BOI bola 98,4 % (95 % IS: 92,2; 100) u osôb vo veku ≥ 50 rokov (ZOE-50) a 92,1 % (95 % IS: 90,4; 93,8) u osôb vo veku ≥ 70 rokov (ZOE-50 a ZOE-70 posudzované súhrnne).

V Zoster-002, Shingrix významne skrátil dĺžku trvania závažnej „najhoršej“ bolesti súvisiacej s HZ

o 38,5 % (95 % IS: 11,0; 57,6) u osôb po aHSCT vo veku ≥ 18 rokov s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ. Shingrix v porovnaní s placebom významne znížil maximálne priemerné skóre bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 4,7 v porovnaní s 5,7, P-hodnota = 0,018) a maximálne skóre najhoršej bolesti počas celej epizódy HZ (priemer = 5,8 v porovnaní so 7,1, P-hodnota = 0,011).

Percento osôb s aspoň jednou potvrdenou epizódou HZ v Zooster-002, ktoré užívali aspoň jeden liek proti bolesti, bolo 65,3 % v skupine so Shingrixom a 69,6 % v skupine s placebom. Medián trvania užívania lieku proti bolesti bol 21,5 dňa v skupine so Shingrixom a 47,5 dňa v skupine s placebom.

Okrem toho v Zoster-002 bola účinnosť v znižovaní skóre BOI 82,5 % (95 % IS: 73,6 %, 91,4 %).

Dlhodobá účinnosť proti HZ, PHN a komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN

Otvorená, dlhodobá nasledujúca štúdia fázy IIIb so Shingrixom (Zoster-049) sa uskutočnila u dospelých vo veku ≥ 50 rokov zo ZOE-50 a ZOE-70. Účastníci boli zaradení približne 5 rokov po tom, čo dostali Shingrix v ZOE-50 alebo ZOE-70. Dospelí, ktorí sa v dôsledku ochorenia alebo liečby stali imunodeficientnými alebo imunosupresívnymi, boli pri vstupe do štúdie vylúčení. TVC pre stanovenie účinnosti zahŕňala 7 408 osôb (t.j. 50,6 % z 14 645 osôb zaradených do TVC pre stanovenie účinnosti v štúdiách ZOE-50 a ZOE-70). Pretrvávanie účinnosti zostáva v imunokompromitovanej/imunosupresívnej populácii neznáme.

Účinnosť očkovacej látky proti HZ, PHN a komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN v mTVC (t. j. s vylúčením osôb, ktoré nedostali druhú dávku očkovacej látky v primárnych štúdiách, alebo u ktorých sa vyvinul potvrdený prípad HZ do jedného mesiaca po druhej dávke) bola vypočítaná deskriptívne. Keďže bola účinnosť odhadovaná s ohľadom na prvú alebo jedinú udalosť, jednotlivci, ktorí mali HZ, PHN alebo komplikáciu súvisiacu s HZ (inú ako PHN) počas štúdií ZOE-50 a ZOE-70, boli vylúčení z príslušných analýz účinnosti počas trvania Zoster-049. Odhady miery výskytu v kontrolnej skupine na posúdenie účinnosti očkovacej látky počas štúdie Zoster-049 boli historické, odvodené zo skupín s placebom zo ZOE-50 a ZOE-70.

Výsledky dlhodobej účinnosti Shingrixu proti HZ od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Dlhodobá účinnosť Shingrixu proti HZ (mTVC) od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní

IS Interval spoľahlivosti

* Skupina s placebom v ZOE-50/ZOE-70 bola použitá na účely analýzy počas 1. roku až 4. roku a na vytvorenie historických kontrolných údajov pre 6. rok a nasledujúce roky bola použitá analýza v Zoster-049

** Deskriptívna analýza účinnosti

Začiatok Zoster-049 mTVC bol v mediáne 5,6 roka po očkovaní v ZOE-50/ZOE-70 a koniec bol v mediáne 11,4 roka po očkovaní.

V jedenástom roku po očkovaní bola účinnosť proti HZ 82,0 % (95 % IS: 63,0; 92,2) u osôb vo veku ≥ 50 rokov (skupina so Shingrixom: N = 5 849), 86,7 % (95 % IS: 42,7; 98,5) u osôb vo veku 50-59 rokov (skupina so Shingrixom: N = 1 883), 100,0 % (95 % IS: 65,1; 100,0) u osôb vo veku 60-69 rokov (skupina so Shingrixom: N = 1 075) a 72,0 % (95 % IS: 33,4; 89,8) u osôb vo veku ≥ 70 rokov (skupina so Shingrixom: N = 2 891).

Výsledky dlhodobej účinnosti Shingrixu proti PHN od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Dlhodobá účinnosť Shingrixu proti PHN (mTVC) ) od približne 5 rokov do približne 11 rokov po očkovaní

IS Interval spoľahlivosti * Skupina s placebom v ZOE-50/ZOE-70 bola použitá na účely analýzy počas 1. roku až 4. roku a na vytvorenie historických kontrolných údajov pre 6. rok a nasledujúce roky bola použitá analýza v Zoster-049

** PHN bola definovaná ako bolesť súvisiaca s pásovým oparom so skóre ≥ 3 (na škále od 0 do 10), ktorá pretrváva viac ako 90 dní alebo sa objavuje po viac ako 90 dňoch od nástupu zosterovej vyrážky, pričom sa hodnotila pomocou dotazníka Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI; dotazník na stručné hodnotenie bolesti súvisiacej s pásovým oparom).

*** Deskriptívna analýza účinnosti

Začiatok Zoster-049 mTVC bol v mediáne 5,6 roka po očkovaní v ZOE-50/ZOE-70 a koniec bol v mediáne 11,4 roka po očkovaní.

Účinnosť Shingrixu proti komplikáciám súvisiacim s HZ iným ako PHN počas trvania Zoster-049 bola 91,7 % (95 % IS: 43,7; 99,8) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (1 prípad v porovnaní s 12 prípadmi) a 88,9 % (95 % IS: 19,8; 99,8) u dospelých vo veku ≥ 70 rokov (1 prípad v porovnaní s 9 prípadmi).

Osoby s HZ v anamnéze pred očkovaním

V randomizovanej, placebom kontrolovanej, pre pozorovateľa zaslepenej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III (Zoster-062) boli osoby vo veku ≥ 50 rokov s predchádzajúcou anamnézou HZ (vyriešená > 6mesiacov pred zaradením) randomizované na podávanie 2 dávok Shingrixu alebo placeba s odstupom 2 – 6 mesiacov. 1 426 osôb dostalo aspoň jednu dávku Shingrixu (N = 714) alebo placeba (N = 712) a 1 286 osôb dokončilo štúdiu s minimálnym obdobím sledovania 26 mesiacov.

Opakovaný výskyt HZ (Shingrix vs. placebo) bol hodnotený v modifikovanom súbore exponovaných osôb (modified Exposed Set, mES; N = 1 350), vrátane tých, ktorí dostali dve dávky Shingrixu (N = 668) alebo placeba (N = 682) a u ktorých sa nepotvrdil HZ do 30 dní po druhej dávke. Údaje z tejto štúdie nenaznačujú zvýšené riziko recidívy HZ po očkovaní Shingrixom u jedincov s predchádzajúcou anamnézou ochorenia (0 prípadov HZ v skupine so Shingrixom vs. 8 prípadov HZ v skupine s placebom; pomer miery výskytu recidívy HZ [Shingrix vs. placebo] 0,00 [95 % IS: 0,00; 0,46]).

Imunogenita Shingrixu

Imunologický korelát ochrany sa nestanovil; úroveň imunitnej odpovede, ktorá poskytuje ochranu pred HZ, preto nie je známa.

U dospelých vo veku ≥ 50 rokov sa imunitné odpovede na Shingrix, podaného v 2 dávkach s 2-mesačným časovým odstupom, hodnotili v podskupine osôb zo štúdií účinnosti fázy III, ZOE-50 [humorálna imunita a bunkami sprostredkovaná imunita (cell-mediated immunity, CMI)] a ZOE-70 (humorálna imunita). gE-špecifické imunitné odpovede (humorálna imunita a CMI) vyvolané Shingrixom sú uvedené v tabuľkách 6 a 7.

Tabuľka 6: Humorálna imunogenita Shingrixu u dospelých vo veku ≥ 50 rokov (ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP Podľa protokolu (According-To-Protocol)

^ Imunitná odpoveď, tvorba protilátok proti gE = koncentrácie protilátok proti gE, merané pomocou anti-gE špecifickej enzýmovej imunosorbentovej analýzy (gE ELISA) * 3. mesiac = 1 mesiac po podaní 2. dávky

** 38. mesiac = 3 roky po podaní 2. dávky

N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode (pre GMC) IS Interval spoľahlivosti

GMC Geometrický priemer koncentrácií

Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

Tabuľka 7: Bunkami sprostredkovaná imunogenita Shingrixu u dospelých vo veku ≥ 50 rokov

(ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP podľa protokolu

^ Odpoveď gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov = aktivita gE-špecifických

CD4+ T-lymfocytov, hodnotená pomocou metódy intracelulárneho farbenia cytokínov (intracellular cytokine staining, ICS) (CD4[2+] T-lymfocyty = CD4+ T-lymfocyty exprimujúce aspoň 2 zo 4 vybraných imunitných markerov)

* 3. mesiac = 1 mesiac po podaní 2. dávky

** 38. mesiac = 3 roky po podaní 2. dávky

N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode pre medián výskytu Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

*** Údaje o gE-špecifických CD4[2+] týkajúce sa vekovej skupiny ≥ 70-ročných sa získali iba v ZOE-50, pretože aktivita CD4+ T-lymfocytov sa v ZOE-70 nehodnotila.

U IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov sa imunitné odpovede (humorálna imunita a CMI) na Shingrix, podaného v 2 dávkach s 1- až 2-mesačným časovým odstupom, hodnotili v:

• jednej štúdii fázy I/II: Zoster-015 (HIV-infikované osoby, väčšina (76,42 %) bola stabilizovaná na antiretrovírusovej liečbe (počas aspoň jedného roka) s počtom CD4 T-lymfocytov ≥ 200/mm³);
• jednej štúdii fázy II/III: Zoster-028 (pacienti so solídnymi nádormi podstupujúci chemoterapiu);
• troch štúdiách fázy III: Zoster-002 (osoby očkované po aHSCT), Zoster-039 (pacienti s hematologickými malignitami očkovaní počas režimu protinádorovej liečby alebo po kompletnom režime protinádorovej liečby) a Zoster-041 (osoby po transplantácii obličky, ktoré boli na dlhodobej imunosupresívnej liečbe v čase očkovania).

gE-špecifické imunitné odpovede (humorálna imunita a CMI) vyvolané Shingrixom vo všetkých skúmaných IC populáciách sú uvedené v tabuľkách 8 a 9.

Tabuľka 8: Humorálna imunogenita Shingrixu u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov (ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP podľa protokolu

^ Imunitná odpoveď, tvorba protilátok proti gE = koncentrácie protilátok proti gE, merané pomocou anti-gE špecifickej enzýmovej imunosorbentovej analýzy (gE ELISA) N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode (pre GMC)

IS Interval spoľahlivosti

GMC Geometrický priemer koncentrácií

Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

V Zoster-028 bol GMC jeden mesiac po 2. dávke 22 974,3 (19 080,0; 27 663,5) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná aspoň 10 dní pred cyklom chemoterapie (PreChemo skupina), a 9 328,0 (4 492,5; 19 368,2) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná súbežne s cyklom chemoterapie (OnChemo skupina). V Zoster-039 bol GMC jeden mesiac po 2. dávke 19 934,7 (14 674,1; 27 081,2) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná po kompletnom režime protinádorovej liečby, a 5 777,4 (3 342,5; 9 985,9) v skupine, v ktorej bola prvá dávka Shingrixu podaná počas režimu protinádorovej liečby. Klinický význam v zmysle vplyvu na účinnosť, z krátkodobého a dlhodobého hľadiska, nie je známy.

Tabuľka 9: Bunkami sprostredkovaná imunogenita Shingrixu u IC dospelých vo veku ≥ 18 rokov

(ATP kohorta pre hodnotenie imunogenity)

ATP podľa protokolu

^ Odpoveď gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov = aktivita gE-špecifických

CD4+ T-lymfocytov, hodnotená pomocou metódy intracelulárneho farbenia cytokínov (intracellular cytokine staining, ICS) (CD4[2+] T-lymfocyty = CD4+ T-lymfocyty exprimujúce aspoň 2 zo 4 vybraných imunitných markerov)

N Počet hodnotiteľných osôb v špecifickom časovom bode pre medián výskytu Q1; Q3 Prvý kvartil a tretí kvartil

* Krv na hodnotenie CMI bola odobraná iba v skupine osôb, ktorým bola prvá dávka Shingrixu podaná 8 - 30 dní pred začiatkom cyklu chemoterapie (t. j. najväčšia skupina v štúdii).

Imunogenita u osôb, ktorým boli podané 2 dávky Shingrixu so 6-mesačným časovým odstupom

Účinnosť sa nehodnotila po očkovaní podľa schémy 0-6 mesiacov.

V otvorenej klinickej štúdii fázy III (Zoster-026), v ktorej bolo 238 dospelých vo veku ≥ 50 rokov rovnomerne randomizovaných na podanie 2 dávok Shingrixu s 2-mesačných alebo 6-mesačným časovým odstupom, sa preukázalo, že humorálna imunitná odpoveď po očkovaní podľa schémy 0-6 mesiacov bola noninferiórna v porovnaní s odpoveďou po očkovaní podľa schémy 0-2 mesiacov. GMC protilátok proti gE 1 mesiac po poslednej dávke očkovacej látky bol 38 153,7 mIU/ml (95 % IS: 34 205,8; 42 557,3) po očkovaní podľa schémy 0-6 mesiacov a 44 376,3 mIU/ml (9 5% IS: 39 697,0; 49 607,2) po očkovaní podľa schémy 0-2 mesiacov.

Imunogenita u osôb, ktoré v minulosti boli očkované živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ

V otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III (Zoster-048) bola hodnotená schéma s 2 dávkami Shingrixu podanými s 2-mesačným časovým odstupom u 215 dospelých vo veku ≥ 65 rokov, ktorí pred ≥ 5 rokmi podstúpili očkovanie živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ, v porovnaní s 215 zodpovedajúcimi osobami, ktorým nebola nikdy podaná živá atenuovaná očkovacia látka proti HZ. Imunitná odpoveď na Shingrix nebola ovplyvnená predchádzajúcim očkovaním živou atenuovanou očkovacou látkou proti HZ.

Pretrvávanie imunogenity

Pretrvávanie imunogenity bolo hodnotené v podskupine osôb v otvorenej, dlhodobej nasledujúcej štúdii fázy IIIb (Zoster-049) u dospelých vo veku ≥ 50 rokov zo ZOE-50 a ZOE-70. V 12. roku po očkovaní bola koncentrácia anti-gE protilátok u 435 hodnotiteľných osôb 5,8-násobná (95 % IS: 5,2; 6,4) nad úroveň pred očkovaním (priemerný geometrický nárast). Medián výskytu gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov v 12. roku po očkovaní u 73 hodnotiteľných osôb ostal nad úrovňou pred očkovaním.

Pretrvávanie imunogenity bolo hodnotené v otvorenej štúdii fázy IIIb (Zoster-073) u 68 príjemcov transplantovanej obličky vo veku ≥ 18 rokov na chronickej imunosupresívnej liečbe zo štúdie Zoster-041. Štúdia Zoster-073 začala 4 – 6 rokov po očkovaní v štúdii Zoster-041. V 24. mesiaci (približne 6 – 8 rokov po 2. dávke) bola koncentrácia anti-gE protilátok u 49 hodnotiteľných osôb 2,4-násobná (95 % IS: 1,6; 3,7) nad úroveň pred očkovaním (priemerný geometrický nárast). Medián výskytu gE-špecifických CD4[2+] T-lymfocytov v 24. mesiaci u 19 hodnotiteľných osôb v podskupine CMI ostal nad úrovňou pred očkovaním.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Shingrixom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri prevencii reaktivácie vírusu varicella-zoster (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neaplikovateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní, lokálnej tolerancie, bezpečnosti pre kardiovaskulárny/respiračný systém a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza

Polysorbát 80 (E 433)

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (E 339)

Hydrogenfosforečnan draselný (E 340)

Dioleoylfosfatidylcholín (E 322)

Cholesterol

Chlorid sodný

Bezvodý hydrogenfosforečnan sodný (E 339)

Dihydrogenfosforečnan draselný (E 340)

Voda na injekcie

Adjuvanty, pozri časť 2.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Shingrix sa má podať čo najskôr po vybratí z chladničky. Údaje o stabilite však naznačujú, že Shingrix je stabilný 72 hodín pri teplotách medzi 8 °C a 37 °C. Na konci tohto obdobia sa má Shingrix ihneď použiť alebo zlikvidovať. Tieto údaje slúžia len ako pomôcka pre zdravotníckych pracovníkov v prípade dočasného kolísania teploty.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,5 ml suspenzie v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestovou zátkou (butylkaučuk) a gumeným uzáverom na hrote.

Shingrix sa dodáva v baleniach obsahujúcich 1 a 10 injekčných striekačiek bez ihiel.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Očkovacia látka sa má zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc a/alebo zmenu vzhľadu. V prípade ich výskytu očkovaciu látku nepodávajte.

Návod pre naplnenú injekčnú striekačku

Držte injekčnú striekačku za valec, nie za piest. Odskrutkujte uzáver injekčnej striekačky tak, že ho otočíte proti smeru hodinových ručičiek.

Pripojte ihlu tak, že priložíte jej hlavičku k Luer Lock adaptéru a otočíte ju o štvrť otáčky v smere hodinových ručičiek, až kým nepocítite, že sa uzamkne.

Nevyťahujte piest injekčnej striekačky von z valca. Ak sa to stane, očkovaciu látku nepodávajte.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Biologicals SA

Rue de l’Institut 89

1330 Rixensart

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/18/1272/003

EU/1/18/1272/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. marca 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie: 5. decembra 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Piest