Sialanar 320 mikrogramov/ml perorálny roztok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Sialanar 320 mikrogramov/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 400 mikrogramov glykopyróniumbromidu, čo zodpovedá 320 mikrogramom glykopyrónia.

Pomocné látky so známym účinkom

Každý ml obsahuje 2,3 mg benzoanu sodného (E211).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok

Číry bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba závažnej sialorey (chronického patologického slinenia) u detí a dospievajúcich vo veku 3 roky a starších s chronickými neurologickými poruchami.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Sialanar majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou pediatrických pacientov s neurologickými poruchami.

Dávkovanie

Vzhľadom na neprítomnosť údajov o dlhodobej bezpečnosti sa Sialanar odporúča používať krátkodobo a prerušovane (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia – deti a dospievajúci vo veku 3 roky a starší

Dávkovací režim pre glykopyrónium je založený na hmotnosti dieťaťa a začína sa dávkovaním približne 12,8 mikrogramov/kg na dávku (čo zodpovedá 16 mikrogramom/kg na dávku glykopyróniumbromidu) trikrát denne a potom sa dávka každých 7 dní zvyšuje, ako sa uvádza v tabuľke 1. Titrácia dávky má pokračovať dovtedy, kým účinnosť nie je v rovnováhe s nežiaducimi účinkami a dávka je upravená smerom nahor alebo nadol, až do maximálnej individuálnej dávky 64 mikrogramov glykopyrónia/kg telesnej hmotnosti alebo 6 ml (1,9 mg glykopyrónia, čo zodpovedá 2,4 mg glykopyróniumbromidu) trikrát denne, podľa toho, ktorá hodnota je nižšia. Titrácia dávky sa má uskutočniť po rozhovore s opatrovateľom s cieľom posúdiť účinnosť a nežiaduce účinky, kým sa nedosiahne prijateľná udržiavacia dávka.

Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať použitím najnižšej účinnej dávky potrebnej na kontrolu symptómov. Je dôležité, aby opatrovateľ pred podaním skontroloval objem dávky v striekačke. Maximálny objem najvyššej dávky je 6 ml. V prípade známej anticholínergickej nežiaducej reakcie vyskytujúcej sa pri zvýšení dávky sa má dávka znížiť na predchádzajúcu nižšiu dávku a udalosť sa má monitorovať (pozri časť 4.4). Ak udalosť neodznie, liečba sa má prerušiť. V prípade zápchy, retencie moču alebo pneumónie (pozri časť 4.8) sa má liečba zastaviť, pričom treba kontaktovať predpisujúceho lekára.

Mladšie deti môžu byť náchylnejšie na nežiaduce reakcie, čo treba vziať na vedomie pri akýchkoľvek úpravách dávky.

Po období titrácie dávky sa má monitorovať sialorea dieťaťa spolu s opatrovateľom aspoň v 3-mesačných intervaloch s cieľom posúdiť zmeny účinnosti a/alebo znášanlivosti v priebehu času a prípadnej úpravy dávky.

V tabuľke 1 je uvedená dávka v ml roztoku, ktorá sa má podať pre každý hmotnostný rozsah pri každom zvýšení dávkovania.

Tabuľka 1. Tabuľka s dávkovaním pre deti a dospievajúcich s normálnou funkciou obličiek

¹ vzťahuje sa na µg/kg glykopyrónia

*maximálna individuálna dávka v tomto hmotnostnom rozsahu

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia (deti mladšie ako 3 roky)

Bezpečnosť a účinnosť glykopyróniumbromidu u detí od narodenia do veku < 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Populácia dospelých pacientov

Sialanar je indikovaný len pre pediatrickú populáciu. K dispozícii sú obmedzené dôkazy z klinických skúšaní o používaní glykopyrónia v populácii dospelých pacientov s patologickým slinením.

Starší pacienti

Sialanar je indikovaný len pre pediatrickú populáciu. Starší pacienti majú dlhší polčas eliminácie a znížený klírens lieku, ako aj obmedzené údaje na podporu účinnosti pri krátkodobom používaní. Sialanar sa preto nemá používať u pacientov starších ako 65 rokov.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Glykopyrónium sa vylučuje zo systémového obehu prevažne renálnou exkréciou a nepredpokladá sa, že porucha funkcie pečene bude viesť ku klinicky významnému zvýšeniu systémovej expozície glykopyrónia.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 90 - ≥ 30 ml/min/1,73m²) sa majú dávky znížiť o 30 % (pozri tabuľku 2). Tento liek je kontrainidkovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73m²), vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu potrebujúcich dialýzu (pozri časť 4.3).

Tabuľka 2. Tabuľka s dávkovaním pre deti a dospievajúcich s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek

¹ vzťahuje sa na µg/kg glykopyrónia

*maximálna individuálna dávka v tomto hmotnostnom rozsahu

Spôsob podávania

Len na perorálne použitie.

Súbežné podávanie s jedlom vedie k výraznému zníženiu systémovej expozície lieku (pozri časť 5.2). Dávku treba podať aspoň jednu hodinu pred jedlom alebo aspoň dve hodiny po jedle, alebo v konzistentnom čase, pokiaľ ide o príjem jedla. Treba sa vyhnúť jedlu s vysokým obsahom tuku. Keď špecifické potreby dieťaťa vyžadujú súbežné podávanie lieku s jedlom, dávky lieku treba konzistentne podávať počas príjmu jedla.

Zasuňte adaptér striekačky do hrdla fľaše. Zasuňte koniec perorálnej striekačky do adaptéra striekačky a zaistite. Otočte fľašu hore dnom. Jemne zatláčajte piest na správnu úroveň (správna dávka je uvedená v tabuľkách 1 a 2). Otočte fľašu do vzpriamenej polohy. Odstráňte perorálnu striekačku. Vložte perorálnu striekačku do úst dieťaťa a piest pomaly stláčajte, aby sa liek jemne uvoľňoval. Ak sa dieťaťu liek podáva cez kŕmiacu hadičku, po podaní lieku vypláchnite hadičku 10 ml vody.

Perorálna striekačka sa má jemne umyť teplou vodou a po každom použití (t. j. trikrát denne) sa má nechať vyschnúť. Neupoužívajte umývačku riadu.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a dojčenie.

Glaukóm.

Retencia moču.

Závažná porucha funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) vrátane porúch súvisiacich s ochorením obličiek v poslednom štádiu vyžadujúcich dialýzu.

Anamnéza črevnej obštrukcie, ulceróznej kolitídy, paralytického ilea, pylorickej stenózy a myasténie gravis.

Súbežná liečba perorálnou dávkou pevnej liekovej formy chloridu draselného a anticholínergikami (pozri časť 4.5).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anticholínergické účinky

Anticholínergické účinky, ako je retencia moču, zápcha a prehriatie v dôsledku inhibície potenia môžu závisieť od dávky a u postihnutého dieťaťa sa ťažko posudzujú. Je potrebné monitorovanie lekármi a opatrovateľmi, pričom treba dodržiavať ďalej uvedené pokyny pre manažment:

Opatrovateľ má liečbu zastaviť a poradiť sa s predpisujúcim lekárom v prípade:

• zápchy,
• retencie moču,
• pneumónie,
• alergickej reakcie,
• pyrexie,
• veľmi horúceho počasia,
• zmien v správaní.

Po posúdení udalosti predpisujúci lekár rozhodne, či má byť liečba naďalej zastavená alebo či má pokračovať nižšou dávkou (pozri časť 4.2).

Nedostatok údajov o dlhodobej bezpečnosti

Nie sú k dispozícii publikované údaje o bezpečnosti v prípade trvania liečby viac ako 24 týždňov. Vzhľadom na dostupné obmedzené údaje o dlhodobej bezpečnosti a vzhľadom na nejasnosti v súvislosti s možným rizikom karcinogenity má byť celkové trvanie liečby čo najkratšie. Ak je potrebná nepretržitá liečba (napr. v paliatívnych podmienkach) alebo ak sa liečba prerušovane opakuje (napr. v nepaliatívnych podmienkach pri liečbe chronického ochorenia), treba pozorne zvážiť prínosy a riziká v závislosti od prípadu a liečbu treba pozorne sledovať.

Mierna až stredne závažná sialorea

Vzhľadom na nízku pravdepodobnosť prínosu a známy profil nežiaducich účinkov sa Sialanar nemá podávať deťom s miernou až stredne závažnou sialoreou.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Glykopyrónium sa má používať obozretne u pacientov s akútnym infarktom myokardu, hypertenziou, ischemickou chorobou srdca, srdcovými arytmiami a stavmi charakterizovanými tachykardiou (vrátane tyreotoxikózy, srdcovej nedostatočnosti a operácie srdca) vzhľadom na možné zvýšenie srdcovej frekvencie, krvného tlaku a poruchy srdcového rytmu v dôsledku podávania lieku (pozri časť 4.8). Opatrovateľa treba informovať, aby dieťaťu zmeral tep, ak sa zdá, že dieťa nie je v poriadku a aby nahlásil veľmi rýchlu alebo veľmi pomalú srdcovú frekvenciu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Antimuskariniká, ako je glykopyrónium, sa majú používať obozretne u pacientov s chorobou gastroezofágového refluxu, s existujúcou zápchou a hnačkou.

Dentálne poruchy

Keďže znížená tvorba slín môže zvýšiť riziko ochorení ústnej dutiny a periodontu, je dôležité zabezpečiť u pacientov primeranú každodennú dentálnu hygienu a pravidelné kontroly u zubného lekára.

Respiračné poruchy

Glykopyrónium môže spôsobiť zahustenie sekrétov, čo môže zvýšiť riziko respiračnej infekcie a pneumónie (pozri časť 4.8). Ak je prítomná pneumónia, glykopyrónium treba vysadiť.

Nežiaduce reakcie súvisiace s centrálnym nervovým systémom (CNS)

V klinických skúšaniach boli hlásené zvýšené účinky na CNS vrátane podráždenosti, ospalosti, nepokoja, hyperaktivity, krátkeho rozsahu pozornosti, frustrácie, zmien nálady, výbuchov hnevu alebo výbušného správania, nadmernej citlivosti, vážnosti alebo smútku, častých epizód plaču a bojazlivosti (pozri časť 4.8). Je potrebné sledovať zmeny v správaní.

V dôsledku kvartérneho náboja má glykopyrónium obmedzenú schopnosť prenikať cez krvno-mozgovú bariéru, hoci rozsah penetrácie nie je známy. Obozretnosť je potrebná u detí s narušenou krvno-mozgovou bariérou, napr. v dôsledku intraventrikulárneho shuntu, mozgového nádoru a encefalitídy.

Deti mladšie ako 3 roky

Sialanar sa neodporúča u detí mladších ako 3 roky, keďže sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti glykopyrónia v tejto vekovej skupine.

Pomocné látky so známym účinkom

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v maximálnej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Benzoan sodný

Tento liek obsahuje 2,3 mg benzoanu sodného (E211) v každom ml.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Pediatrická populácia

K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa interakcií s inými liekmi v pediatrickej vekovej skupine. Nasledujúce informácie o liekových interakciách sa týkajú glykopyrónia.

Kontraindikácie súbežného použitia (pozri časť 4.3)

Perorálna dávka pevnej liekovej formy chloridu draselného

Glykopyrónium môže zvýšiť riziko poškodenia hornej časti gastrointestinálneho traktu súvisiace s perorálnymi pevnými formami chloridu draselného v dôsledku predĺženého času prechodu gastrointestinálnym traktom, čo vedie k vysokej lokalizovanej koncentrácii iónov draslíka. Pozorovala sa súvislosť s krvácaním v hornej časti gastrointestinálneho traktu a ulceráciou tenkého čreva, stenózou, perforáciou a obštrukciou.

Anticholínergiká

Súbežné použitie anticholínergík môže zvýšiť riziko anticholínergických vedľajších účinkov. Anticholínergiká môžu oddialiť gastrointestinálnu absorpciu iných anticholínergík podávaných perorálne a tiež zvýšiť riziko anticholínergických vedľajších účinkov.

Súbežné použitie treba pozorne zvážiť

Antispazmodiká

Glykopyrónium môže antagonizovať farmakologické účinky gastrointestinálnych prokinetických účinných látok, ako je domperidón a metoklopramid.

Topiramát

Glykopyrónium môže zvýšiť účinky oligohidrózy a hypertermie súvisiacich s použitím topiramátu, najmä u pediatrických pacientov.

Sedatívne antihistaminiká

Sedatívne antihistaminiká môžu mať aditívne anticholínergické účinky. Možno bude potrebné znížiť dávku anticholínergika a/alebo antihistaminika.

Neuroleptiká/antipsychotiká

Môže sa zvýšiť účinok účinných látok, ako sú fenotiazíny, klozapín a haloperidol. Možno bude potrebné znížiť dávkovanie anticholínergika a/alebo neuroleptika/antipsychotika.

Relaxanty kostrového svalstva

Použitie anticholínergík po podaní botulotoxínu môže zvýšiť systémové anticholínergické účinky.

Tricyklické antidepresíva a MAOI

Tricyklické antidepresíva a MAOI môžu mať aditívne anticholínergické účinky. Možno bude potrebné znížiť dávku anticholínergika a/alebo tricyklických antidepresív a MAOI.

Opioidy

Účinné látky, ako je petidín a kodeín, môžu mať aditívne nežiaduce účinky na centrálny nervový systém a gastrointestinálny trakt a zvýšiť riziko závažnej zápchy alebo paralytického ilea a útlmu CNS. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu, pacientov treba sledovať z hľadiska možného nadmerného alebo predĺženého útlmu CNS a zápchy.

Kortikosteroidy

Po topickom, inhalačnom, perorálnom alebo intravenóznom podaní steroidov sa môže vyvinúť glaukóm indukovaný steroidmi. Súbežné použitie môže viesť k zvýšenému vnútroočnému tlaku prostredníctvom mechanizmu otvoreného alebo zatvoreného uhla.

Iné

Lieky s anticholínergickými vlastnosťami (napr. antihistaminiká, antidepresíva) môžu spôsobiť kumulatívne parasympatolytické účinky vrátane sucha v ústach, retencie moču, zápchy a zmätenosti a zvýšené riziko anticholínergického intoxikačného syndrómu.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pred liečbou žien vo fertilnom veku treba v prípade potreby zvážiť účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Sialanar u gravidných žien. Hodnotenie reprodukčných parametrov v prípade glykopyrónia je obmedzené (pozri časť 5.3). Glykopyrónium je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Bezpečnosť počas dojčenia nebola stanovená. Použitie počas dojčenia je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch lieku Sialanar na mužskú ani ženskú fertilitu. Reprodukčná výkonnosť u potkanov, ktorým sa podávalo glykopyrónium, je znížená, pokiaľ ide o mieru počatia a mieru prežívania po odstavení. Nie sú k dispozícii dostatočné uverejnené údaje na primerané posúdenie účinkov na reprodukčný systém u mladých dospelých (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sialanar má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Anticholínergické účinky glykopyrónia môžu spôsobiť rozmazané videnie, závraty a ďalšie účinky, ktoré môžu narušiť schopnosť pacienta vykonávať náročnejšie úlohy, ako je vedenie vozidla, jazdenie na bicykli a obsluha strojov. Nežiaduce účinky sa zvyšujú so stúpajúcou dávkou.

4.8. Nežiaduce účinky

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Retencia moču

Retencia moču je známa nežiaduca reakcia súvisiaca s anticholínergickými liekmi (15 %). Liečba glykopyróniom sa má prerušiť dovtedy, kým sa retencia moču nevyrieši.

Pneumónia

Pneumónia je známa nežiaduca reakcia súvisiaca s anticholínergickými liekmi (7,9 %). Liečba glykopyróniom sa má prerušiť dovtedy, kým sa pneumónia nevyrieši.

Zápcha

Zápcha je známa nežiaduca reakcia súvisiaca s anticholínergickými liekmi (30 %). Liečba glykopyróniom sa má prerušiť dovtedy, kým sa zápcha nevyrieši.

Centrálny nervový systém

Hoci má glykopyrónium obmedzenú schopnosť prenikať cez krvno-mozgovú bariéru, v klinických skúšaniach boli hlásené zvýšené účinky na centrálny nervový systém (23 %). O týchto účinkoch treba informovať opatrovateľa pri kontrolách a treba zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.4).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Je známe, že glykopyrónium má vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak pri dávkach používaných počas anestézie, aj keď v klinických skúšaniach u detí s chronickým slinením sa tento vplyv nepreukázal. Pri posudzovaní znášanlivosti sa má vyhodnotiť účinok na kardiovaskulárny systém (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie glykopyróniom môže viesť k anticholínergickému syndrómu v dôsledku inhibície cholínergickej neurotransmisie na miestach muskarínových receptorov. Klinické prejavy sú zapríčinené účinkami na CNS, účinkami na periférny nervový systém, alebo obidvomi. K častým prejavom patria návaly horúčavy, suchá koža a sliznice, mydriáza so stratou akomodácie, zmena psychického stavu a horúčka. K ďalším prejavom patrí sínusová tachykardia, znížené zvuky v črevách, funkčný ileus, retencia moču, hypertenzia, chvenie a myoklonické zášklby.

Manažment

Pacientov s prejavmi anticholínergickej toxicity treba previezť na najbližšiu pohotovosť, kde je k dispozícii moderné vybavenie na udržiavanie vitálnych funkcií. Gastrointestinálna dekontaminácia aktívnym uhlím pred hospitalizáciou sa neodporúča pre potenciálnu ospalosť a záchvaty a následné riziko pľúcnej aspirácie. Aktívne uhlie sa môže podať v nemocnici v prípade, ak môžu byť dýchacie cesty pacienta primerane chránené. Fysostigmín salicylát sa odporúča v prípade, keď je prítomná tachydysrytmia s následným hemodynamickým kompromisom, neovládateľný záchvat, závažný nepokoj alebo psychóza.

Pacientov a/alebo rodičov/opatrovateľov treba poučiť, aby vždy zabezpečili podanie presnej dávky, a tak predišli škodlivým následkom anticholínergických reakcií glykopyrónia pozorovaným pri chybách v dávkovaní alebo pri predávkovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na funkčné gastrointestinálne poruchy, syntetické anticholínergiká, kvartérne amóniové zlúčeniny, ATC kód: A03AB02.

Mechanizmus účinku

Glykopyrónium je kvartérne amóniové antimuskarinikum s periférnymi účinkami podobnými účinkom atropínu.

Antimuskariniká sú kompetitívne inhibítory pôsobenia acetylcholínu na muskarínových receptoroch na autonónmych efektorových miestach inervovaných parasympatickými (cholínergickými postganglionickými) nervami. Inhibujú tiež pôsobenie acetylcholínu, keď hladký sval nemá cholínergickú inerváciu.

Farmakodynamické účinky

Vylučovanie slín je sprostredkované hlavne parasympatickou inerváciou slinných žliaz. Glykopyrónium kompetitívne inhibuje cholínergické muskarínové receptory v slinných žľazách a iných periférnych tkanivách, čím sa nepriamo zníži miera tvorby slín. Glykopyrónium má malý účinok na cholínergické stimuly na nikotínových acetylcholínových receptoroch, na štruktúrach inervovaných postganglionickými cholínergickými neurónmi a na hladkých svaloch, ktoré reagujú na acetylcholín, ale nemajú cholínergickú inerváciu.

Periférne antimuskarínové účinky, ktoré vznikajú pri zvyšovaní dávky, sú znížená produkcia sekrétov zo slinných, bronchiálnych a potných žliaz, rozšírenie zreníc (mydriáza) a paralýza akomodácie (cykloplégia), zvýšená srdcová frekvencia, inhibícia mikturície a zníženie gastrointestinálneho tonusu a inhibícia vylučovania žalúdočnej kyseliny.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Údaje o účinnosti kontrolované placebom zahŕňajú pacientov liečených dlhšie ako 8 týždňov. Nie sú k dispozícii údaje kontrolované placebom alebo porovnávacím liekom pri trvaní liečby viac ako 8 týždňov.

Zeller et al 2012a hodnotili účinnosť perorálneho roztoku glykopyróniumbromidu (1 mg/5 ml) pri manažmente problému slinenia súvisiaceho s mozgovou obrnou a inými neurologickými stavmi. Tridsaťosem pacientov vo veku 3 – 23 rokov s hmotnosťou aspoň 12,2 kg so závažným slinením (vlhké oblečenie 5 – 7 dní/týždeň) bolo randomizovaných na osemtýždňovú liečbu glykopyróniom (n = 20) v dávke 20 – 100 μg/kg (celkovo maximálne 3 mg) trikrát denne alebo zodpovedajúcim placebom (n = 18). Prvé štyri týždne predstavovali individuálne titračné obdobie v pevných krokoch v závislosti od reakcie a potom nasledovala 4-týždňová udržiavacia liečba. Primárnym parametrom účinnosti bola miera pacientov reagujúcich na liečbu definovaná ako percentuálne zlepšenie najmenej

o 3 body na modifikovanej Teacherovej stupnici slinenia (modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS). Populácia zahrnutá do primárnej analýzy sa obmedzila len na pacientov vo veku 3 – 16 rokov, čo predstavovalo 19 pacientov v skupine liečenej perorálnym roztokom glykopyrolátu a 17 pacientov v skupine liečenej placebom. Miera pacientov reagujúcich na liečbu bola definovaná ako zlepšenie na modifikovanej Teacherovej stupnici slinenia (mTDS) aspoň o 3 body.

Okrem toho, 84 % lekárov a 100 % rodičov/opatrovateľov považovalo glykopyrolát za prínos v porovnaní s placebom v prípade 41 % lekárov a 56 % rodičov/opatrovateľov (p ≤ 0,014). Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli počas liečby (glykopyrolát v porovnaní s placebom) boli sucho v ústach, zápcha, vracanie a nazálna kongescia.

Bezpečnosť a účinnosť glykopyrónia sa skúmali v otvorenej štúdii bez kontrolnej skupiny počas 24-týždňového obdobia u detí vo veku 3 – 18 rokov. V 24. týždni/pri výstupnej kontrole sa pozorovalo zníženie na mTDS oproti východiskovej úrovni aspoň o tri body u 52,3 % (95 % interval spoľahlivosti 43,7 – 60,9) pacientov (n = 130), pričom títo pacienti boli klasifikovaní ako reagujúci na liečbu perorálnym roztokom glykopyrolátu. Profil bezpečnosti bol konzistentný s profilom pozorovaným v prípade anticholínergík (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť glykopyrónia v porovnaní s jednou perorálnou dávkou 50 µg/kg a jednou intravenóznou dávkou 5 µg/kg bola nízka, približne 3 % (rozsah 1,3 – 13,3 %) u detí vo veku 7 – 14 rokov podstupujúcich vnútroočnú operáciu (n = 6) v dôsledku nízkej rozpustnosti lieku v tukoch. Z údajov niekoľkých farmakokinetických vzoriek u detí vyplýva farmakokinetika úmerná dávke.

Biologická dostupnosť perorálneho glykopyrónia u detí bola v rozmedzí hodnôt u dospelých v podmienkach užívania lieku s jedlom a nalačno.

Distribúcia

Distribúcia glykopyrónia u dospelých po jednej intravenóznej dávke 6 µg/kg bola rýchla; distribučný polčas bol 2,2 ± 1,3 minúty. Po podaní glykopyrónia označeného vodíkom ³H sa viac než 90 % rádioaktívne označenej látky vylúčilo z plazmy do 5 minút a takmer 100 % do 30 minút, čo odzrkadľuje rýchlu distribúciu. Populačné analýzy farmakokinetických údajov od zdravých dospelých a detí s chronickým stredne závažným až závažným slinením súvisiacim s mozgovou obrnou, ktoré dostávali glykopyrónium (cesta podávania a dávky nie sú uvedené), nepreukázali lineárnu farmakokinetiku lieku.

Distribučný objem 0,64 ± 0,29 l/kg u dospelých je podobný ako v prípade celkovej vody v tele. Distribučný objem je trochu vyšší v pediatrickej populácii (populáciách) v rozsahu 1,31 – 1,83 l/kg.

Preukázalo sa, že farmakokinetika glykopyrónia v podstate nezávisí od veku u detí vo vekovom rozsahu 0,19 – 14 rokov, keď bolo podané ako jedna intravenózna dávka 5 µg/kg. Vzťah medzi hladinou glykopyrónia v plazme a časovými úsekmi predstavoval u väčšiny pediatrických pacientov trojexponenciálnu krivku; dospelí majú zvyčajne dvojexponenciálnu krivku. U detí vo veku 1 – 3 roky sa pozorovala mierna zmena distribučného objemu (V_ss) a klírensu (Cl), čo vedie k štatisticky významne kratšiemu polčasu eliminácie (t_{½, z}) než u mladších (< 1 rok veku; p = 0,037) alebo starších (> 3 roky veku; p = 0,042) skupín.

V štúdii u zdravých dospelých jedna 2 000 µg dávka glykopyróniumbromidu (400 µg/ml) viedla k AUC 2,39 µg.h/l (pri užívaní lieku nalačno). AUC_{0-6 h} 8,64 µg.h/l sa pozorovala po intravenóznom podaní glykopyrónia v dávke 6 µg/kg.

Na základe teoretických fyzikálno-chemických úvah by sa očakávalo, že kvartérna amóniová zlúčenina glykopyrónium bude mať nízku centrálnu biologickú dostupnosť; v CSF pacientov, ktorí dostali anestéziu v rámci operácie alebo u pacientok, ktoré podstúpili cisársky rez po intravenóznej dávke 6 – 8 µg/kg, sa glykopyrónium nezistilo. V pediatrickej populácii má intravenózne podávané glykopyrónium v dávke 5 µg/kg nízku centrálnu biologickú dostupnosť s výnimkou prípadu narušenia krvno-mozgovej bariéry (napr. pri infekcii po zavedení shuntu).

Eliminácia

Hlavnou cestou eliminácie glykopyrónia je renálna exkrécia, najmä vo forme nezmeneného lieku. Približne 65 % intravenóznej dávky sa vylúči obličkami do prvých 24 hodín. Malé množstvo (~5 %) sa vylúči žlčou.

Zdá sa, že polčas eliminácie glykopyrónia závisí od cesty podania a je 0,83 ± 0,27 hodiny po intravenóznom podaní, 75 minút po intramuskulárnom podaní a 2,5 – 4 hodiny po perorálnom (roztok) podaní, hoci sa pozoruje vysoká variabilita. Posledné dva polčasy a najmä polčas v prípade perorálneho podania sú dlhšie ako v prípade intravenózneho podania, čo pravdepodobne odzrkadľuje zložitú absorpciu a distribúciu glykopyrónia pri každej ceste podania. Je možné, že predĺžená absorpcia po perorálnom podaní sa premieta do rýchlejšej eliminácie než absorpcie (známe ako skoková kinetika charakterizovaná tým, že Ka < Ke).

Celkový klírens lieku z tela po intravenóznej dávke je relatívne vysoký, v rozsahu 0,54 ± 0,14 l/h/kg až 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Keďže to prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a zdá sa, že viac ako 50 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom, je pravdepodobné, že renálna eliminácia glykopyrónia zahŕňa glomerulárnu filtráciu aj sekréciu prostredníctvom proximálnych tubulov na základe základného sekrečného mechanizmu.

Priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC_last) až do 1,4-násobku sa pozorovalo u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) a až do 2,2-násobku u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v poslednom štádiu (odhadnutá hodnota GFR < 30 ml/min/1,73 m²). U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa vyžaduje 30 % zníženie dávky (pozri tabuľku 2). Glykopyrónium je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Iné

Základné charakteristiky

Základné charakteristiky (vek, hmotnosť, pohlavie a rasa) neovplyvňujú farmakokinetiku glykopyrónia.

Porucha funkcie pečene

Neočakáva sa, že porucha funkcie pečene ovplyvní farmakokinetiku glykopyrónia, keďže väčšina lieku sa vylúči obličkami.

Jedlo

Súbežné podávanie s jedlom vedie k výraznému zníženiu systémovej expozície glykopyrónia (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

S liekom Sialanar sa neuskutočnili štúdie genotoxicity alebo karcinogenity a nie sú k dispozícii predklinické údaje.

Obmedzené predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti alebo toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Toxicita glykopyrónia po podaní jednej dávky sa testovala v rôznych skúšaniach, hoci sú k dispozícii len obmedzené experimentálne informácie. Po perorálnom podaní boli u myší hlásené vysoké hodnoty LD₅₀ 550 mg/kg a u potkanov hodnoty vyššie ako 1 000 mg/kg. Pri vyšších dávkach (1 500 – 2 000 mg/kg) sa u potkanov pred smrťou pozorovala triaška, klonické a tonické kŕče a namáhavé dýchanie v dôsledku zlyhávania dýchania.

Dlhodobé perorálne podávanie glykopyrónia v dávkach 4, 16 a 64 mg/kg až počas 27 týždňov u psov viedlo k mydriáze, cykloplégii, xerostómii, eméze, občasnému slzeniu, injekcii skléry a rinorei.

Extrapolácia hraníc bezpečnosti na pediatrickú populáciu nie je možná, keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o expozícii z toxikologických štúdií s opakovaním dávky a s glykopyróniom sa neuskutočnili žiadne štúdie u mladých zvierat.

Údaje o reprodukčných parametroch glykopyrónia sú veľmi obmedzené. U samíc potkanov, ktorým sa podávalo glykopyrónium, sa pozorovalo zmenšenie žltého telieska. U samcov potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu. Reprodukčná výkonnosť u potkanov, ktorým sa podávalo glykopyrónium, je znížená, pokiaľ ide o mieru počatia a mieru prežívania po odstavení. Význam týchto predklinických zistení pre ľudí nie je jasný a nedostatočné údaje o lieku u ľudí vedú ku kontraindikácii glykopyrónia u gravidných žien. K dispozícii nie sú dostatočné uverejnené údaje na primerané posúdenie účinkov na reprodukčný systém u mladých dospelých a bezpečnosť v prípade ľudskej gravidity nebola stanovená.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Benzoan sodný (E211),

malinová príchuť (obsahujúca propylénglykol E1520),

sukralóza (E955),

kyselina citrónová (E330),

čistená voda.

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

2 mesiacov po prvom otvorení

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z jantárového skla s poistným krúžkom a detským bezpečnostným uzáverom z polyetylénu s vysokou hustotou a podložkou z expandovaného polyetylénu s nízkou hustotou. Fľaša obsahuje 60 ml alebo 250 ml perorálneho roztoku.

Veľkosť balenia: jedna fľaša, jedna 8 ml perorálna striekačka z polyetylénu s nízkou hustotou (s odstupňovaním po 0,1 ml) a jeden adaptér na striekačku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Proveca Pharma Limited

2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1135/001 (250 ml fľaša)

EU/1/16/1135/002 (60 ml fľaša)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. septembra 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. júna 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Sialanar 0,68 mg orodispergovateľné tablety

Sialanar 1,36 mg orodispergovateľné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Sialanar 0,68 mg orodispergovateľné tablety

Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 0,85 mg glykopyróniumbromidu, čo zodpovedá 0,68 mg glykopyrónia.

Sialanar 1,36 mg orodispergovateľné tablety

Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 1,7 mg glykopyróniumbromidu, čo zodpovedá 1,36 mg glykopyrónia.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orodispergovateľná tableta.

Sialanar 0,68 mg orodispergovateľné tablety

Biela až takmer biela, okrúhla orodispergovateľná tableta s vyrazeným symbolom „jednoduchého polmesiaca“.

Sialanar 1,36 mg orodispergovateľné tablety

Biela až takmer biela, okrúhla orodispergovateľná tableta s vyrazeným symbolom „dvojitého polmesiaca“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba závažnej sialorey (chronického patologického slinenia) u detí a dospievajúcich vo veku 3 roky a starších s chronickými neurologickými poruchami.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Sialanar majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou pediatrických pacientov s neurologickými poruchami.

Dávkovanie

Vzhľadom na neprítomnosť údajov o dlhodobej bezpečnosti sa Sialanar odporúča používať krátkodobo a prerušovane (pozri časť 4.4).

Tento liek nie je zameniteľný s inými liekmi obsahujúcimi glykopyrónium na báze mikrogramu na mikrogram bez úpravy dávky a pri prechode z jedného lieku na iný sa musia dodržiavať špecifické odporúčania pre dávku príslušného lieku, aby sa predišlo predávkovaniu a anticholinergným nežiaducim účinkom.

Pediatrická populácia – deti a dospievajúci vo veku 3 roky a starší

Dávkovací režim pre glykopyrónium je založený na hmotnosti dieťaťa. Na začiatku liečby sa musí dávka titrovať postupne. Pri titrácii dávky sa odporúča používať tekutú perorálnu liekovú formu lieku Sialanar, pretože to umožňuje väčšiu flexibilitu pri úprave dávky. Titrácia dávky má pokračovať dovtedy, kým účinnosť nie je v rovnováhe s nežiaducimi účinkami a dávka je upravená smerom nahor alebo nadol. Po stanovení stabilnej a účinnej dávky môže pacient prejsť na liekovú formu orodispergovateľných tabliet podávaných trikrát denne. V tabuľke 1 sú uvedené zodpovedajúce dávky orodispergovateľných tabliet podľa hmotnostného rozsahu pacienta a úrovne dávky dosiahnutej počas titrácie. Napríklad ak bol pacient s telesnou hmotnosťou 20 kg titrovaný na 3. úroveň dávky tekutej liekovej formy lieku Sialanar, na dosiahnutie dávky orodispergovateľnej tablety sa má použiť

1. 3. úroveň dávky pre hmotnostný rozsah 18 - 22 kg. Podaná dávka nesmie prekročiť hodnoty uvedené v tabuľke 1.

Po stanovení stabilného dávkovacieho režimu s orodispergovateľnými tabletami môžu lekári na základe klinického posúdenia rozhodnúť, že ďalšie úpravy dávky sa budú vykonávať pomocou orodispergovateľných tabliet bez potreby návratu k tekutej liekovej forme.

Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať použitím najnižšej účinnej dávky potrebnej na kontrolu symptómov. V prípade známej anticholínergickej nežiaducej reakcie vyskytujúcej sa pri zvýšení dávky sa má dávka znížiť na predchádzajúcu nižšiu dávku a udalosť sa má monitorovať (pozri časť 4.4). Ak udalosť neodznie, liečba sa má prerušiť. V prípade zápchy, retencie moču alebo pneumónie (pozri časť 4.8) sa má liečba zastaviť, pričom treba kontaktovať predpisujúceho lekára.

Mladšie deti môžu byť náchylnejšie na nežiaduce reakcie, čo treba vziať na vedomie pri akýchkoľvek úpravách dávky.

Po období titrácie dávky sa má monitorovať sialorea dieťaťa spolu s opatrovateľom aspoň v 3-mesačných intervaloch s cieľom posúdiť zmeny účinnosti a/alebo znášanlivosti v priebehu času a prípadnej úpravy dávky.

V tabuľke 1 je uvedená dávka glykopyrónia (mg), ktorá sa má podávať pre každý hmotnostný rozsah pri každej úrovni dávkovania. Pri prechode medzi jednotlivými liekovými formami lieku Sialanar je potrebná opatrnosť, pretože odporúčané dávky perorálneho roztoku a orodispergovateľných tabliet nie sú priamo zameniteľné.

U pacientov je potrebné sledovať klinickú odpoveď a znášanlivosť a v prípade klinickej indikácie sa má zvážiť úprava dávky. V prípadoch, keď je potrebná presnejšia titrácia dávky alebo keď s dostupnými silami orodispergovateľných tabliet nie je možné dosiahnuť primeranú odpoveď alebo znášanlivosť, má sa použiť perorálny roztok.

Úrovne dávok sa zakladajú na simulácii, a nie na klinickom skúšaní priamo porovnávajúcom jednotlivé liekové formy lieku Sialanar. Na minimalizáciu možných rizík preto nesmie podaná dávka orodispergovateľných tabliet prekročiť hodnoty uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Tabuľka s dávkovaním pre deti a dospievajúcich s normálnou funkciou obličiek

^ Pre dávky, ktoré nie je možné dosiahnuť použitím liekovej formy orodispergovateľných tabliet, sú dostupné iné liekové formy lieku Sialanar.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia (deti mladšie ako 3 roky)

Bezpečnosť a účinnosť glykopyróniumbromidu u detí od narodenia do veku < 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Populácia dospelých pacientov

Sialanar je indikovaný len pre pediatrickú populáciu. K dispozícii sú obmedzené dôkazy z klinických skúšaní o používaní glykopyrónia v populácii dospelých pacientov s patologickým slinením.

Starší pacienti

Sialanar je indikovaný len pre pediatrickú populáciu. Starší pacienti majú dlhší polčas eliminácie a znížený klírens lieku, ako aj obmedzené údaje na podporu účinnosti pri krátkodobom používaní. Sialanar sa preto nemá používať u pacientov starších ako 65 rokov.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Glykopyrónium sa vylučuje zo systémového obehu prevažne renálnou exkréciou a nepredpokladá sa, že porucha funkcie pečene bude viesť ku klinicky významnému zvýšeniu systémovej expozície glykopyrónia.

Porucha funkcie obličiek

Tento liek je kontrainidkovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73m²), vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu potrebujúcich dialýzu (pozri časť 4.3). U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 90 - ≥ 30 ml/min/1,73m²) sa má použiť perorálny roztok Sialanar, pretože umožňuje väčšiu flexibilitu a presnosť dávkovania.

Spôsob podávania

Len na perorálne použitie. Tableta sa má vložiť na jazyk alebo do bukálnej dutiny a nechať rozpustiť.

Súbežné podávanie s jedlom vedie k výraznému zníženiu systémovej expozície lieku (pozri časť 5.2). Dávku treba podať aspoň jednu hodinu pred jedlom alebo aspoň dve hodiny po jedle, alebo v konzistentnom čase, pokiaľ ide o príjem jedla. Treba sa vyhnúť jedlu s vysokým obsahom tuku. Keď špecifické potreby dieťaťa vyžadujú súbežné podávanie lieku s jedlom, dávky lieku treba konzistentne podávať počas príjmu jedla.

Orodispergovateľná tableta sa má podávať bez vody. Súbežné podanie s vodou znížilo systémovú expozíciu u zdravých dospelých v podmienkach nalačno o ~20 % (pozri časť 5.2).

Ak je potrebné podať liek Sialanar cez nazogastrickú sondu/vyživovaciu sondu, má sa použiť lieková forma perorálneho roztoku.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita a dojčenie.

Glaukóm.

Retencia moču.

Závažná porucha funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) vrátane porúch súvisiacich s ochorením obličiek v poslednom štádiu vyžadujúcich dialýzu.

Anamnéza črevnej obštrukcie, ulceróznej kolitídy, paralytického ilea, pylorickej stenózy a myasténie gravis.

Súbežná liečba perorálnou dávkou pevnej liekovej formy chloridu draselného a anticholínergikami (pozri časť 4.5).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anticholínergické účinky

Anticholínergické účinky, ako je retencia moču, zápcha a prehriatie v dôsledku inhibície potenia môžu závisieť od dávky a u postihnutého dieťaťa sa ťažko posudzujú. Je potrebné monitorovanie lekármi a opatrovateľmi, pričom treba dodržiavať ďalej uvedené pokyny pre manažment:

Opatrovateľ má liečbu zastaviť a poradiť sa s predpisujúcim lekárom v prípade:

• zápchy,
• retencie moču,
• pneumónie,
• alergickej reakcie,
• pyrexie,
• veľmi horúceho počasia,
• zmien v správaní.

Po posúdení udalosti predpisujúci lekár rozhodne, či má byť liečba naďalej zastavená alebo či má pokračovať nižšou dávkou (pozri časť 4.2).

Nedostatok údajov o dlhodobej bezpečnosti

Nie sú k dispozícii publikované údaje o bezpečnosti v prípade trvania liečby viac ako 24 týždňov. Vzhľadom na dostupné obmedzené údaje o dlhodobej bezpečnosti a vzhľadom na nejasnosti v súvislosti s možným rizikom karcinogenity má byť celkové trvanie liečby čo najkratšie. Ak je potrebná nepretržitá liečba (napr. v paliatívnych podmienkach) alebo ak sa liečba prerušovane opakuje (napr. v nepaliatívnych podmienkach pri liečbe chronického ochorenia), treba pozorne zvážiť prínosy a riziká v závislosti od prípadu a liečbu treba pozorne sledovať.

Mierna až stredne závažná sialorea

Vzhľadom na nízku pravdepodobnosť prínosu a známy profil nežiaducich účinkov sa Sialanar nemá podávať deťom s miernou až stredne závažnou sialoreou.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Glykopyrónium sa má používať obozretne u pacientov s akútnym infarktom myokardu, hypertenziou, ischemickou chorobou srdca, srdcovými arytmiami a stavmi charakterizovanými tachykardiou (vrátane tyreotoxikózy, srdcovej nedostatočnosti a operácie srdca) vzhľadom na možné zvýšenie srdcovej frekvencie, krvného tlaku a poruchy srdcového rytmu v dôsledku podávania lieku (pozri časť 4.8). Opatrovateľa treba informovať, aby dieťaťu zmeral tep, ak sa zdá, že dieťa nie je v poriadku a aby nahlásil veľmi rýchlu alebo veľmi pomalú srdcovú frekvenciu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Antimuskariniká, ako je glykopyrónium, sa majú používať obozretne u pacientov s chorobou gastroezofágového refluxu, s existujúcou zápchou a hnačkou.

Dentálne poruchy

Keďže znížená tvorba slín môže zvýšiť riziko ochorení ústnej dutiny a periodontu, je dôležité zabezpečiť u pacientov primeranú každodennú dentálnu hygienu a pravidelné kontroly u zubného lekára.

Respiračné poruchy

Glykopyrónium môže spôsobiť zahustenie sekrétov, čo môže zvýšiť riziko respiračnej infekcie a pneumónie (pozri časť 4.8). Ak je prítomná pneumónia, glykopyrónium treba vysadiť.

Nežiaduce reakcie súvisiace s centrálnym nervovým systémom (CNS)

V klinických skúšaniach boli hlásené zvýšené účinky na CNS vrátane podráždenosti, ospalosti, nepokoja, hyperaktivity, krátkeho rozsahu pozornosti, frustrácie, zmien nálady, výbuchov hnevu alebo výbušného správania, nadmernej citlivosti, vážnosti alebo smútku, častých epizód plaču a bojazlivosti (pozri časť 4.8). Je potrebné sledovať zmeny v správaní.

V dôsledku kvartérneho náboja má glykopyrónium obmedzenú schopnosť prenikať cez krvno-mozgovú bariéru, hoci rozsah penetrácie nie je známy. Obozretnosť je potrebná u detí s narušenou krvno-mozgovou bariérou, napr. v dôsledku intraventrikulárneho shuntu, mozgového nádoru a encefalitídy.

Deti mladšie ako 3 roky

Sialanar sa neodporúča u detí mladších ako 3 roky, keďže sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti glykopyrónia v tejto vekovej skupine.

4.5. Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Pediatrická populácia

K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa interakcií s inými liekmi v pediatrickej vekovej skupine.

Nasledujúce informácie o liekových interakciách sa týkajú glykopyrónia.

Kontraindikácie súbežného použitia (pozri časť 4.3)

Perorálna dávka pevnej liekovej formy chloridu draselného

Glykopyrónium môže zvýšiť riziko poškodenia hornej časti gastrointestinálneho traktu súvisiace s perorálnymi pevnými formami chloridu draselného v dôsledku predĺženého času prechodu gastrointestinálnym traktom, čo vedie k vysokej lokalizovanej koncentrácii iónov draslíka. Pozorovala sa súvislosť s krvácaním v hornej časti gastrointestinálneho traktu a ulceráciou tenkého čreva, stenózou, perforáciou a obštrukciou.

Anticholínergiká

Súbežné použitie anticholínergík môže zvýšiť riziko anticholínergických vedľajších účinkov. Anticholínergiká môžu oddialiť gastrointestinálnu absorpciu iných anticholínergík podávaných perorálne a tiež zvýšiť riziko anticholínergických vedľajších účinkov.

Súbežné použitie treba pozorne zvážiť

Antispazmodiká

Glykopyrónium môže antagonizovať farmakologické účinky gastrointestinálnych prokinetických účinných látok, ako je domperidón a metoklopramid.

Topiramát

Glykopyrónium môže zvýšiť účinky oligohidrózy a hypertermie súvisiacich s použitím topiramátu, najmä u pediatrických pacientov.

Sedatívne antihistaminiká

Sedatívne antihistaminiká môžu mať aditívne anticholínergické účinky. Možno bude potrebné znížiť dávku anticholínergika a/alebo antihistaminika.

Neuroleptiká/antipsychotiká

Môže sa zvýšiť účinok účinných látok, ako sú fenotiazíny, klozapín a haloperidol. Možno bude potrebné znížiť dávkovanie anticholínergika a/alebo neuroleptika/antipsychotika.

Relaxanty kostrového svalstva

Použitie anticholínergík po podaní botulotoxínu môže zvýšiť systémové anticholínergické účinky.

Tricyklické antidepresíva a MAOI

Tricyklické antidepresíva a MAOI môžu mať aditívne anticholínergické účinky. Možno bude potrebné znížiť dávku anticholínergika a/alebo tricyklických antidepresív a MAOI.

Opioidy

Účinné látky, ako je petidín a kodeín, môžu mať aditívne nežiaduce účinky na centrálny nervový systém a gastrointestinálny trakt a zvýšiť riziko závažnej zápchy alebo paralytického ilea a útlmu CNS. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu, pacientov treba sledovať z hľadiska možného nadmerného alebo predĺženého útlmu CNS a zápchy.

Kortikosteroidy

Po topickom, inhalačnom, perorálnom alebo intravenóznom podaní steroidov sa môže vyvinúť glaukóm indukovaný steroidmi. Súbežné použitie môže viesť k zvýšenému vnútroočnému tlaku prostredníctvom mechanizmu otvoreného alebo zatvoreného uhla.

Iné

Lieky s anticholínergickými vlastnosťami (napr. antihistaminiká, antidepresíva) môžu spôsobiť kumulatívne parasympatolytické účinky vrátane sucha v ústach, retencie moču, zápchy a zmätenosti a zvýšené riziko anticholínergického intoxikačného syndrómu.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pred liečbou žien vo fertilnom veku treba v prípade potreby zvážiť účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Sialanar u gravidných žien. Hodnotenie reprodukčných parametrov v prípade glykopyrónia je obmedzené (pozri časť 5.3). Glykopyrónium je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Bezpečnosť počas dojčenia nebola stanovená. Použitie počas dojčenia je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch lieku Sialanar na mužskú ani ženskú fertilitu. Reprodukčná výkonnosť u potkanov, ktorým sa podávalo glykopyrónium, je znížená, pokiaľ ide o mieru počatia a mieru prežívania po odstavení. Nie sú k dispozícii dostatočné uverejnené údaje na primerané posúdenie účinkov na reprodukčný systém u mladých dospelých (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sialanar má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Anticholínergické účinky glykopyrónia môžu spôsobiť rozmazané videnie, závraty a ďalšie účinky, ktoré môžu narušiť schopnosť pacienta vykonávať náročnejšie úlohy, ako je vedenie vozidla, jazdenie na bicykli a obsluha strojov. Nežiaduce účinky sa zvyšujú so stúpajúcou dávkou.

4.8. Nežiaduce účinky

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Retencia moču

Retencia moču je známa nežiaduca reakcia súvisiaca s anticholínergickými liekmi (15 %). Liečba glykopyróniom sa má prerušiť dovtedy, kým sa retencia moču nevyrieši.

Pneumónia

Pneumónia je známa nežiaduca reakcia súvisiaca s anticholínergickými liekmi (7,9 %). Liečba glykopyróniom sa má prerušiť dovtedy, kým sa pneumónia nevyrieši.

Zápcha

Zápcha je známa nežiaduca reakcia súvisiaca s anticholínergickými liekmi (30 %). Liečba glykopyróniom sa má prerušiť dovtedy, kým sa zápcha nevyrieši.

Centrálny nervový systém

Hoci má glykopyrónium obmedzenú schopnosť prenikať cez krvno-mozgovú bariéru, v klinických skúšaniach boli hlásené zvýšené účinky na centrálny nervový systém (23 %). O týchto účinkoch treba informovať opatrovateľa pri kontrolách a treba zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.4).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Je známe, že glykopyrónium má vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak pri dávkach používaných počas anestézie, aj keď v klinických skúšaniach u detí s chronickým slinením sa tento vplyv nepreukázal. Pri posudzovaní znášanlivosti sa má vyhodnotiť účinok na kardiovaskulárny systém (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie glykopyróniom môže viesť k anticholínergickému syndrómu v dôsledku inhibície cholínergickej neurotransmisie na miestach muskarínových receptorov. Klinické prejavy sú zapríčinené účinkami na CNS, účinkami na periférny nervový systém, alebo obidvomi. K častým prejavom patria návaly horúčavy, suchá koža a sliznice, mydriáza so stratou akomodácie, zmena psychického stavu a horúčka. K ďalším prejavom patrí sínusová tachykardia, znížené zvuky v črevách, funkčný ileus, retencia moču, hypertenzia, chvenie a myoklonické zášklby.

Manažment

Pacientov s prejavmi anticholínergickej toxicity treba previezť na najbližšiu pohotovosť, kde je k dispozícii moderné vybavenie na udržiavanie vitálnych funkcií. Gastrointestinálna dekontaminácia aktívnym uhlím pred hospitalizáciou sa neodporúča pre potenciálnu ospalosť a záchvaty a následné riziko pľúcnej aspirácie. Aktívne uhlie sa môže podať v nemocnici v prípade, ak môžu byť dýchacie cesty pacienta primerane chránené. Fysostigmín salicylát sa odporúča v prípade, keď je prítomná tachydysrytmia s následným hemodynamickým kompromisom, neovládateľný záchvat, závažný nepokoj alebo psychóza.

Pacientov a/alebo rodičov/opatrovateľov treba poučiť, aby vždy zabezpečili podanie presnej dávky, aby sa predišlo škodlivým následkom anticholínergických reakcií glykopyrónia pozorovaným pri chybách v dávkovaní alebo pri predávkovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na funkčné gastrointestinálne poruchy, syntetické anticholínergiká, kvartérne amóniové zlúčeniny, ATC kód: A03AB02.

Mechanizmus účinku

Glykopyrónium je kvartérne amóniové antimuskarinikum s periférnymi účinkami podobnými účinkom atropínu.

Antimuskariniká sú kompetitívne inhibítory pôsobenia acetylcholínu na muskarínových receptoroch na autonónmych efektorových miestach inervovaných parasympatickými (cholínergickými postganglionickými) nervami. Inhibujú tiež pôsobenie acetylcholínu, keď hladký sval nemá cholínergickú inerváciu.

Farmakodynamické účinky

Vylučovanie slín je sprostredkované hlavne parasympatickou inerváciou slinných žliaz. Glykopyrónium kompetitívne inhibuje cholínergické muskarínové receptory v slinných žľazách a iných periférnych tkanivách, čím sa nepriamo zníži miera tvorby slín. Glykopyrónium má malý účinok na cholínergické stimuly na nikotínových acetylcholínových receptoroch, na štruktúrach inervovaných postganglionickými cholínergickými neurónmi a na hladkých svaloch, ktoré reagujú na acetylcholín, ale nemajú cholínergickú inerváciu.

Periférne antimuskarínové účinky, ktoré vznikajú pri zvyšovaní dávky, sú znížená produkcia sekrétov zo slinných, bronchiálnych a potných žliaz, rozšírenie zreníc (mydriáza) a paralýza akomodácie (cykloplégia), zvýšená srdcová frekvencia, inhibícia mikturície a zníženie gastrointestinálneho tonusu a inhibícia vylučovania žalúdočnej kyseliny.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Údaje o účinnosti kontrolované placebom zahŕňajú pacientov liečených dlhšie ako 8 týždňov. Nie sú k dispozícii údaje kontrolované placebom alebo porovnávacím liekom pri trvaní liečby viac ako 8 týždňov.

Zeller et al 2012a hodnotili účinnosť perorálneho roztoku glykopyróniumbromidu (1 mg/5 ml) pri manažmente problému slinenia súvisiaceho s mozgovou obrnou a inými neurologickými stavmi. Tridsaťosem pacientov vo veku 3 – 23 rokov s hmotnosťou aspoň 12,2 kg so závažným slinením (vlhké oblečenie 5 – 7 dní/týždeň) bolo randomizovaných na osemtýždňovú liečbu glykopyróniom (n = 20) v dávke 20 – 100 μg/kg (celkovo maximálne 3 mg) trikrát denne alebo zodpovedajúcim placebom (n = 18). Prvé 4 týždne predstavovali individuálne titračné obdobie v pevných krokoch v závislosti od reakcie a potom nasledovala 4-týždňová udržiavacia liečba. Primárnym parametrom účinnosti bola miera pacientov reagujúcich na liečbu definovaná ako percentuálne zlepšenie najmenej

o 3 body na modifikovanej Teacherovej stupnici slinenia (modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS). Populácia zahrnutá do primárnej analýzy sa obmedzila len na pacientov vo veku 3 – 16 rokov, čo predstavovalo 19 pacientov v skupine liečenej perorálnym roztokom glykopyrolátu a 17 pacientov v skupine liečenej placebom. Miera pacientov reagujúcich na liečbu bola definovaná ako zlepšenie na modifikovanej Teacherovej stupnici slinenia (mTDS) aspoň o 3 body, pozri tabuľku 3.

Tabuľka 3. Miera odpovede pacientov reagujúcich na liečbu a priemerné zlepšenie mTDS v 8. týždni u pacientov liečených perorálnym roztokom glykopyróniumbromidu oproti placebu (Zeller et al., 2012a).

Okrem toho, 84 % lekárov a 100 % rodičov/opatrovateľov považovalo glykopyrolát za prínos v porovnaní s placebom v prípade 41 % lekárov a 56 % rodičov/opatrovateľov (p ≤ 0,014). Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli počas liečby (glykopyrolát v porovnaní s placebom) boli sucho v ústach, zápcha, vracanie a nazálna kongescia.

Bezpečnosť a účinnosť glykopyrónia sa skúmali v otvorenej štúdii bez kontrolnej skupiny počas 24-týždňového obdobia u detí vo veku 3 – 18 rokov. V 24. týždni/pri výstupnej kontrole sa pozorovalo zníženie na mTDS oproti východiskovej úrovni aspoň o tri body u 52,3 % (95 % interval spoľahlivosti 43,7 – 60,9) pacientov (n = 130), pričom títo pacienti boli klasifikovaní ako reagujúci na liečbu perorálnym roztokom glykopyrolátu. Profil bezpečnosti bol konzistentný s profilom pozorovaným v prípade anticholínergík (pozri časti 4.4 a 4.8).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť glykopyrónia v porovnaní s jednou perorálnou dávkou 50 µg/kg a jednou intravenóznou dávkou 5 µg/kg bola nízka, približne 3 % (rozsah 1,3 – 13,3 %) u detí vo veku 7 – 14 rokov podstupujúcich vnútroočnú operáciu (n = 6) v dôsledku nízkej rozpustnosti lieku v tukoch. Z údajov niekoľkých farmakokinetických vzoriek u detí vyplýva farmakokinetika úmerná dávke.

Biologická dostupnosť perorálneho glykopyrónia u detí bola v rozmedzí hodnôt u dospelých v podmienkach užívania lieku s jedlom a nalačno. Pri perorálnom podaní sa maximálne plazmatické koncentrácie dosahujú po 3 hodinách.

Distribúcia

Distribúcia glykopyrónia u dospelých po jednej intravenóznej dávke 6 µg/kg bola rýchla; distribučný polčas bol 2,2 ± 1,3 minúty. Po podaní glykopyrónia označeného vodíkom ³H sa viac než 90 % rádioaktívne označenej látky vylúčilo z plazmy do 5 minút a takmer 100 % do 30 minút, čo odzrkadľuje rýchlu distribúciu. Populačné analýzy farmakokinetických údajov od zdravých dospelých a detí s chronickým stredne závažným až závažným slinením súvisiacim s mozgovou obrnou, ktoré dostávali glykopyrónium (cesta podávania a dávky nie sú uvedené), nepreukázali lineárnu farmakokinetiku lieku.

Distribučný objem 0,64 ± 0,29 l/kg u dospelých je podobný ako v prípade celkovej vody v tele. Distribučný objem je trochu vyšší v pediatrickej populácii (populáciách) v rozsahu 1,31 – 1,83 l/kg.

Preukázalo sa, že farmakokinetika glykopyrónia v podstate nezávisí od veku u detí vo vekovom rozsahu 0,19 – 14 rokov, keď bolo podané ako jedna intravenózna dávka 5 µg/kg. Vzťah medzi hladinou glykopyrónia v plazme a časovými úsekmi predstavoval u väčšiny pediatrických pacientov trojexponenciálnu krivku; dospelí majú zvyčajne dvojexponenciálnu krivku. U detí vo veku 1 – 3 roky sa pozorovala mierna zmena distribučného objemu (V_ss) a klírensu (Cl), čo vedie k štatisticky významne kratšiemu polčasu eliminácie (t_{½, z}) než u mladších (< 1 rok veku; p = 0,037) alebo starších (> 3 roky veku; p = 0,042) skupín.

V štúdii u zdravých dospelých jedna 2 000 µg dávka glykopyróniumbromidu (400 µg/ml) viedla k AUC 2,39 µg.h/l (pri užívaní lieku nalačno). AUC_{0-6 h} 8,64 µg.h/l sa pozorovala po intravenóznom podaní glykopyrónia v dávke 6 µg/kg.

Na základe teoretických fyzikálno-chemických úvah by sa očakávalo, že kvartérna amóniová zlúčenina glykopyrónium bude mať nízku centrálnu biologickú dostupnosť; v CSF pacientov, ktorí dostali anestéziu v rámci operácie alebo u pacientok, ktoré podstúpili cisársky rez po intravenóznej dávke 6 – 8 µg/kg, sa glykopyrónium nezistilo. V pediatrickej populácii má intravenózne podávané glykopyrónium v dávke 5 µg/kg nízku centrálnu biologickú dostupnosť s výnimkou prípadu narušenia krvno-mozgovej bariéry (napr. pri infekcii po zavedení shuntu).

Eliminácia

Hlavnou cestou eliminácie glykopyrónia je renálna exkrécia, najmä vo forme nezmeneného lieku. Približne 65 % intravenóznej dávky sa vylúči obličkami do prvých 24 hodín. Malé množstvo (~5 %) sa vylúči žlčou.

Zdá sa, že polčas eliminácie glykopyrónia závisí od cesty podania a je 0,83 ± 0,27 hodiny po intravenóznom podaní, 75 minút po intramuskulárnom podaní a 2,5 – 4 hodiny po perorálnom (roztok) podaní, hoci sa pozoruje vysoká variabilita. Posledné dva polčasy a najmä polčas v prípade perorálneho podania sú dlhšie ako v prípade intravenózneho podania, čo pravdepodobne odzrkadľuje zložitú absorpciu a distribúciu glykopyrónia pri každej ceste podania. Je možné, že predĺžená absorpcia po perorálnom podaní sa premieta do rýchlejšej eliminácie než absorpcie (známe ako skoková kinetika charakterizovaná tým, že Ka < Ke).

Celkový klírens lieku z tela po intravenóznej dávke je relatívne vysoký, v rozsahu 0,54 ± 0,14 l/h/kg až 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Keďže to prevyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a zdá sa, že viac ako 50 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom, je pravdepodobné, že renálna eliminácia glykopyrónia zahŕňa glomerulárnu filtráciu aj sekréciu prostredníctvom proximálnych tubulov na základe základného sekrečného mechanizmu.

Priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC_last) až do 1,4-násobku sa pozorovalo u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) a až do 2,2-násobku u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v poslednom štádiu (odhadnutá hodnota GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Glykopyrónium je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Iné

Základné charakteristiky

Základné charakteristiky (vek, hmotnosť, pohlavie a rasa) neovplyvňujú farmakokinetiku glykopyrónia.

Porucha funkcie pečene

Neočakáva sa, že porucha funkcie pečene ovplyvní farmakokinetiku glykopyrónia, keďže väčšina lieku sa vylúči obličkami.

Jedlo

Súbežné podávanie s jedlom vedie k výraznému zníženiu systémovej expozície glykopyrónia (pozri tabuľku 4 nižšie).

Tabuľka 4. Porovnanie expozície pri podávaní orodispergovateľných tabliet glykopyrónia 1,36 mg v podmienkach nalačno bez vody (B) a s vodou (C) a v podmienkach nasýtenia bez vody (D).

Poznámka: Farmakokinetické údaje hlásené v priemerných najmenších štvorcoch.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

S liekom Sialanar sa neuskutočnili štúdie genotoxicity alebo karcinogenity a nie sú k dispozícii predklinické údaje.

Obmedzené predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti alebo toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Toxicita glykopyrónia po podaní jednej dávky sa testovala v rôznych skúšaniach, hoci sú k dispozícii len obmedzené experimentálne informácie. Po perorálnom podaní boli u myší hlásené vysoké hodnoty LD₅₀ 550 mg/kg a u potkanov hodnoty vyššie ako 1 000 mg/kg. Pri vyšších dávkach (1 500 – 2 000 mg/kg) sa u potkanov pred smrťou pozorovala triaška, klonické a tonické kŕče a namáhavé dýchanie v dôsledku zlyhávania dýchania.

Dlhodobé perorálne podávanie glykopyrónia v dávkach 4, 16 a 64 mg/kg až počas 27 týždňov u psov viedlo k mydriáze, cykloplégii, xerostómii, eméze, občasnému slzeniu, injekcii skléry a rinorei.

Extrapolácia hraníc bezpečnosti na pediatrickú populáciu nie je možná, keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o expozícii z toxikologických štúdií s opakovaním dávky a s glykopyróniom sa neuskutočnili žiadne štúdie u mladých zvierat.

Údaje o reprodukčných parametroch glykopyrónia sú veľmi obmedzené. U samíc potkanov, ktorým sa podávalo glykopyrónium, sa pozorovalo zmenšenie žltého telieska. U samcov potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu. Reprodukčná výkonnosť u potkanov, ktorým sa podávalo glykopyrónium, je znížená, pokiaľ ide o mieru počatia a mieru prežívania po odstavení. Význam týchto predklinických zistení pre ľudí nie je jasný a nedostatočné údaje o lieku u ľudí vedú ku kontraindikácii glykopyrónia u gravidných žien. K dispozícii nie sú dostatočné uverejnené údaje na primerané posúdenie účinkov na reprodukčný systém u mladých dospelých a bezpečnosť v prípade ľudskej gravidity nebola stanovená.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Želatína,

manitol (E421),

poloxamér 188,

sukralóza,

príchuť čiernej čerešne,

kyselina citrónová,

čistená voda.

6.2. Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové blistre vyrobené z viacvrstvovej laminovanej blistrovej fólie pozostávajúcej z polyvinylchloridovej, polyamidovej a hliníkovej fólie a z krycej hliníkovej fólie. Krycia fólia nad každou tabletou je navrhnutá tak, aby sa dala stiahnuť, čo umožňuje jednoduché vybratie orodispergovateľnej tablety.

Orodispergovateľné tablety sa dodávajú v škatuliach obsahujúcich 30 alebo 60 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Proveca Pharma Limited

2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1135/003-006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. septembra 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. júna 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.