Sifrol 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Sifrol 0,088 mg tablety

Sifrol 0,18 mg tablety

Sifrol 0,35 mg tablety

Sifrol 0,7 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Sifrol 0,088 mg tablety

Každá tableta obsahuje 0,125 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 0,088 mg pramipexolu.

Sifrol 0,18 mg tablety

Každá tableta obsahuje 0,25 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 0,18 mg pramipexolu.

Sifrol 0,35 mg tablety

Každá tableta obsahuje 0,5 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 0,35 mg pramipexolu.

Sifrol 0,7 mg tablety

Každá tableta obsahuje 1,0 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 0,7 mg pramipexolu.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.

Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Sifrol 0,088 mg tablety

Tablety sú biele, ploché okrúhleho tvaru s vyrytým kódom (na jednej strane kódom P6 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

Sifrol 0,18 mg tablety

Tablety sú biele ploché oválneho tvaru, predelené na oboch stranách, s vyrytým kódom (na jednej strane kódom P7 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim). Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice.

Sifrol 0,35 mg tablety

Tablety sú biele ploché oválneho tvaru, predelené na oboch stranách, s vyrytým kódom (na jednej strane kódom P8 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim). Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice.

Sifrol 0,7 mg tablety

Tablety sú biele ploché okrúhleho tvaru, predelené na oboch stranách, s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P9 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim). Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sifrol je indikovaný dospelým na liečbu prejavov a príznakov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

Sifrol je indikovaný dospelým na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Parkinsonova choroba

Denná dávka sa podáva na rovnako rozdelené dávky 3 krát denne.

Začiatok liečby

Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 - 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu, za predpokladu, že sa u pacientov neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli). Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Udržiavacia liečba

Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich reakcií. V klinických štúdiách bolo približne 5 % pacientov liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe so Sifrolom, v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Ukončenie liečby

Náhle ukončenie dopaminergnej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu alebo abstinenčného syndrómu spôsobeného vysadením dopamínového agonistu. Dávka pramipexolu sa má znižovať postupne po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne, až do dosiahnutia dennej dávky zníženej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4). Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu sa môže objaviť aj počas postupného znižovania dávky a pred pokračovaním v postupnom znižovaní dávky môže byť potrebné dočasné zvýšenie dávky (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka Sifrolu podávať rozdelená na dve dávky, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne). Maximálna denná dávka 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) sa nemá prekročiť.

Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka Sifrolu má podávať jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne. Maximálna denná dávka 1,1 mg bázy pramipexolu (1,5 mg soli) sa nemá prekročiť.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, denná dávka Sifrolu sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30 %, potom sa má znížiť denná dávka Sifrolu o 30 %. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve dávky, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90 % absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku Sifrolu sa však neskúmal.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Sifrolu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Použitie Sifrolu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu Parkinsonovej choroby.

Syndróm nepokojných nôh

Odporúčaná začiatočná dávka Sifrolu je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2 - 3 hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie príznakov môže byť dávka zvyšovaná každých 4 - 7 dní až po maximum 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) na deň (ako je ukázané v tabuľke nižšie). Má sa použiť najnižšia účinná dávka (pozri časť 4.4 Augmentácia syndrómu nepokojných nôh).

1

* ak je potreba

Odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní, musí byť re-iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.

Prerušenie liečby

Keďže denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže sa liečba Sifrolom prerušiť bez postupného znižovania dávky. V 26 týždňov trvajúcej, placebom kontrolovanej štúdii sa po náhlom prerušení liečby pozoroval návrat symptómov syndrómu nepokojných nôh (zhoršenie závažnosti príznakov v porovnaní s východiskovými hodnotami) u 10 % pacientov (14 zo 135). Tento účinok bol podobný pri všetkých dávkach.

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad 20 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.

U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek používanie Sifrolu nebolo skúmané.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene sa nevyžaduje, pretože približne 90 % absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.

Pediatrická populácia

Sifrol sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Tourettov syndróm

Pediatrická populácia

Užívanie Sifrolu u detí a dospievajúcich do 18 rokov sa neodporúča, keďže účinnosť a bezpečnosť v tejto populácii neboli stanovené. Sifrol sa nemá používať u detí alebo dospievajúcich s Tourettovým syndrómom kvôli negatívnemu pomeru prínos–riziko pre toto ochorenie (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní tabliet Sifrolu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poruchou funkcie obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie

Pri liečbe dopamínovými agonistami a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza

Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Sifrolu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Dystónia

U pacientov s Parkinsonovou chorobou je po začatí liečby alebo pri postupnom zvyšovaní dávky pramipexolu príležitostne hlásená axiálna dystónia vrátane antekolis, kamptokormie a pleurototonusu (Pisa syndróm). Aj keď príznakom Parkinsonovej choroby môže byť dystónia, príznaky u týchto pacientov sa zlepšili po znížení dávky pramipexolu alebo po jeho vysadení. Ak sa vyskytne dystónia, je potrebné preskúmať režim liečby dopamínergnými liekmi a zvážiť úpravu dávky pramipexolu.

Epizódy náhleho spánku a somnolencia

Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné prejavy. Pacienti musia byť

o tom informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby Sifrolom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, sa musia vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným aditívnym účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov

Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistami vrátane Sifrolu sa môžu vyskytnúť behaviorálne príznaky porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa rozvinú takéto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Mánia a delírium

Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať o tom, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasnému podávaniu pramipexolu a antipsychotických liekov (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovanie

V pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu poruchy zraku sa odporúča oftalmologické sledovanie.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia

V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm

Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu (DAWS) DAWS bol hlásený s dopamínovými agonistami vrátane pramipexolu (pozri časť 4.8). Pri ukončení liečby u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa majú dávky pramipexolu znižovať postupne (pozri časť 4.2). Obmedzené údaje naznačujú, že u pacientov s poruchami kontroly impulzov a pacientov, ktorí dostávajú vysoké denné dávky a/alebo vysoké kumulatívne dávky dopamínových agonistov, môže existovať vyššie riziko rozvoja DAWS. Abstinenčné príznaky môžu zahŕňať apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť a nereagujú na levodopu. Pred postupným znižovaním dávky a ukončením liečby pramipexolom majú byť pacienti informovaní o možných abstinenčných príznakoch. Počas postupného znižovania dávky a ukončovania liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať. V prípade závažných a/alebo pretrvávajúcich abstinenčných príznakov sa môže zvážiť dočasné opätovné podávanie pramipexolu v najnižšej účinnej dávke.

Augmentácia syndrómu nepokojných nôh

Liečba syndrómu nepokojných nôh pramipexolom môže viesť k augmentácii. Augmentácia hovorí

o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu príznakov aj na iné končatiny.

Riziko augmentácie sa môže zvýšiť so zvyšujúcou sa dávkou. Pred liečbou majú byť pacienti informovaní, že môže dôjsť k augmentácii a majú byť poučení, aby kontaktovali svojho lekára, ak sa u nich vyskytnú príznaky augmentácie. Ak existuje podozrenie na augmentáciu, má sa zvážiť použitie najnižšej účinnej dávky alebo ukončenie liečby pramipexolom (pozri časť 4.2 a 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny

U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (< 20 %) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítory aktívneho renálneho vylučovania

Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34 %, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokaínamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so Sifrolom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou

Ak sa Sifrol podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Sifrolu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným aditívnym účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká

Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U ľudí sa neskúmal vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre gravidnú samicu (pozri časť 5.3). Sifrol sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je jednoznačne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos odôvodňuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme. Kvôli chýbajúcim údajom u ľudí sa Sifrol nemá používať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita

Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu. Tieto štúdie však nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sifrol môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.

Pacienti liečení Sifrolom u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní o tom, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im alebo iným ľuďom nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým sa takéto rekurentné epizódy a somnolencia nevyriešia (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe analýzy združených, placebom kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich celkovo 1 923 pacientov užívajúcich pramipexol a 1 354 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce reakcie. 63 % pacientov užívajúcich pramipexol a 52 % pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jednu nežiaducu reakciu.

Väčšina nežiaducich liekových reakcií zvyčajne začína na začiatku liečby a väčšina z nich má tendenciu vymiznúť aj pri pokračovaní liečby.

V rámci triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Parkinsonova choroba, najčastejšie nežiaduce reakcie

Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce reakcie u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako pri liečbe placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejšou nežiaducou reakciou v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

Tabuľka 1: Parkinsonova choroba

¹ Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze klinického skúšania zahŕňajúcej 2 762 pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených pramipexolom.

Syndróm nepokojných nôh, najčastejšie nežiaduce reakcie

Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce reakcie lieku u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených s pramipexolom boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených so Sifrolom (v tomto poradí 20,8 % a 10,5 %) v porovnaní s mužmi (v tomto poradí 6,7 % a 7,3 %).

Tabuľka 2: Syndróm nepokojných nôh

¹ Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze klinického skúšania zahŕňajúcej 1 395 pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených pramipexolom.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Somnolencia

Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho spánku (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov

U pacientov liečených dopamínovými agonistami vrátane Sifrolu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovom retrospektívnom skríningu a štúdii typu case-control, ktoré zahŕňali 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6 % všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky porúch impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, prejedanie sa a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory poruchy impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤ 65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu

Pri znižovaní dávky alebo prerušení podávania dopamínových agonistov vrátane pramipexolu sa môžu vyskytnúť iné ako motorické nežiaduce účinky. Príznaky zahŕňajú apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť (pozri časť 4.4).

Srdcové zlyhanie

V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % IS, 1,21 - 2,85).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce reakcie môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistami. Ak sa vyskytnú prejavy stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonikum, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Mechanizmus účinku

Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Štúdie na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie primárneho dopaminergného systému.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky závislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Sifrol tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie (každé 3 dni) ako bolo odporúčané, až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Parkinsonovej chorobe

U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili prejavy a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I - V podľa Hoehna a Yahra. Z nich bolo približne 1 000 pacientov v pokročilejších štádiách, užívajúcich súčasne liečbu levodopou a trpiacich motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali žiadne prejavy klesajúcej účinnosti.

V kontrolovanej, dvojročnej, dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole sa má vyrovnať oproti vyššiemu zlepšeniu motorických funkcií s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sifrolom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri syndróme nepokojných nôh

Účinnosť pramipexolu bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách s približne 1 000 pacientmi so stredne ťažkým až ťažkým idiopatickým syndrómom nepokojných nôh.

Meranými výsledkami primárnej účinnosti boli priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a celkového klinického obrazu o zlepšení stavu (CGI-I). Obidva primárne koncové body sa pozorovali štatisticky významné rozdiely pre pramipexol dávkovaciu skupinu 0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg soli pramipexolu v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby sa výsledok IRLS oproti východiskovej hodnote zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Upravená priemerná zmena bola -4,3 bodov (IS 95 % -6,4; -2,1 bodov, p-hodnota < 0,0001). Miery odpovedajúcich na liečbu hodnotené škálou CGI-I (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2 % a 72,0 % pre placebo a pramipexol, v uvedenom poradí (rozdiel 20 % IS 95 %: 8,1 %; 31,8 %, p < 0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná pri dávke 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.

V placebom kontrolovaných, polysomnografických štúdiách trvajúcich 3 týždne Sifrol významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas času stráveného v posteli.

Dlhodobejšia účinnosť sa hodnotila v placebom kontrolovanej klinickej štúdii. Po 26 týždňoch liečby boli upravené priemerné zníženia celkového IRLS skóre 13,7 bodu v skupine užívajúcej pramipexol a 11,1 bodu v skupine užívajúcej placebo, pri štatisticky významnom (p = 0,008) priemernom liečebnom rozdiele o -2,6. Miera odpovedajúcich na liečbu hodnotená škálou CGI-I (veľké zlepšenie, veľmi veľké zlepšenie) bola 50,3 % (80/159) v skupine užívajúcej placebo a 68,5 % (111/162) v skupine užívajúcej pramipexol, (p = 0,001), zodpovedajúc počtu 6 pacientov potrebných na liečbu (95 % IS: 3,5; 13,4).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sifrolom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so syndrómom nepokojných nôh (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Tourettovom syndróme

Účinnosť pramipexolu (0,0625 - 0,5 mg/deň) u pediatrických pacientov s Tourettovým syndrómom vo veku 6 - 17 rokov sa hodnotila v 6-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s flexibilnou dávkou lieku. Celkovo sa randomizovalo 63 pacientov (43 užívalo pramipexol, 20 placebo). Primárny koncovým bodom bola zmena východiskových hodnôt celkového skóre tikov (TTS) podľa Yaleovej celkovej škály závažnosti tikov (YGTSS). Nepozoroval sa žiaden rozdiel medzi skupinou užívajúcou pramipexol a skupinou užívajúcou placebo, či už v primárnom koncovom bode alebo v ktoromkoľvek sekundárnom koncovom bode účinnosti lieku vrátane celkového skóre YGTSS, celkového obrazu pacienta o zlepšení stavu (PGI-I), celkového klinického obrazu o zlepšení stavu (CGI-I) alebo celkového klinického obrazu o závažnosti choroby (CGI-S). Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli aspoň u 5 % pacientov v skupine užívajúcej pramipexol a ktoré boli častejšie u pacientov užívajúcich pramipexol ako u pacientov užívajúcich placebo boli: bolesti hlavy (27,9 %, placebo 25,0 %), somnolencia (7,0 %, placebo 5,0 %), nauzea (18,6 %, placebo 10,0 %), vracanie (11,6 %, placebo 0,0 %), bolesť v hornej časti brucha (7,0 %, placebo 5,0 %), ortostatická hypotenzia (9,3 %, placebo 5,0 %), myalgia (9,3 %, placebo 5,0 %), poruchy spánku (7,0 %, placebo 5,0 %), dyspnoe (7,0 %, placebo 0,0 %) a infekcie horných dýchacích ciest (7,0 %, placebo 5,0 %). Ostatné významné nežiaduce udalosti u pacientov užívajúcich pramipexol, vedúce k prerušeniu podávania sledovaného lieku, bol stav zmätenosti, poruchy reči a zhoršujúci sa stav (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90 % a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách. Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.

Distribúcia

U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (< 20 %) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia

Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia

Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90 % ¹⁴C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2 % sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t¹/₂) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického a systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov sa skúmali možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol

kukuričný škrob

bezvodý koloidný oxid kremičitý

povidón K 25

stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre. Každý blister obsahuje 10 tabliet.

Papierová škatuľka obsahuje 3 alebo 10 blistrov (30 alebo 100 tabliet).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sifrol 0,088 mg tablety

EU/1/97/050/001-002

Sifrol 0,18 mg tablety

EU/1/97/050/003-004

Sifrol 0,35 mg tablety

EU/1/97/050/011-012

Sifrol 0,7 mg tablety

EU/1/97/050/005-006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. október 1997

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. október 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Sifrol 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sifrol 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sifrol 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sifrol 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sifrol 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sifrol 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sifrol 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Sifrol 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,375 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 0,26 mg pramipexolu.

Sifrol 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,75 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 0,52 mg pramipexolu.

Sifrol 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1,5 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 1,05 mg pramipexolu.

Sifrol 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 2,25 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 1,57 mg pramipexolu.

Sifrol 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 2,1 mg pramipexolu.

Sifrol 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 3,75 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 2,62 mg pramipexolu.

Sifrol 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 4,5 mg monohydrátu pramipexolínium-dichloridu, čo zodpovedá 3,15 mg pramipexolu.

Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli. Preto sa dávkovanie udáva v dvoch názvoch ako pramipexolová báza a soľ pramipexolu (v zátvorkách).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Sifrol 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety sú biele až takmer biele okrúhleho tvaru so skosenými okrajmi s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P1 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

Sifrol 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety sú biele až takmer biele okrúhleho tvaru so skosenými okrajmi s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P2 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

Sifrol 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P3 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

Sifrol 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P12 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

Sifrol 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P4 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

Sifrol 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P13 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

Sifrol 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety sú biele až takmer biele oválneho tvaru a s vyrytým kódom (na jednej strane s kódom P5 a na druhej strane symbolom spoločnosti Boehringer Ingelheim).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sifrol je indikovaný dospelým na liečbu prejavov a príznakov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním predstavujú perorálnu formu pramipexolu, ktorá sa podáva raz denne.

Začiatok liečby

Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 - 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu za predpokladu, že sa u pacienta neprejavia netolerovateľné nežiaduce účinky.

Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,52 mg bázy (0,75 mg soli) v týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri časť 4.8).

Pacienti, ktorí už užívajú tablety Sifrolu môžu byť okamžite prestavení na Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním, pri rovnakej dennej dávke. Po prestavení na Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním sa dávka môže upraviť v závislosti od terapeutickej reakcie pacienta (pozri časť 5.1).

Udržiavacia liečba

Individuálna dávka pramipexolu má byť v rozmedzí od 0,26 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,15 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala pri počiatočnej dennej dávke 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich reakcií. V klinických štúdiách bolo približne 5 % pacientov liečených dávkami menšími než 1,05 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky pramipexolu vyššie ako 1,05 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa plánuje znižovanie dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávka levodopy znižovala tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe so Sifrolom v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov (pozri časť 4.5).

Vynechanie dávky

Keď pacient zabudne užiť dávku, majú sa tablety Sifrolu s predĺženým uvoľňovaním užiť do 12 hodín po stanovenom čase. Po 12 hodinách sa má vynechaná dávka vypustiť a nasledujúca dávka sa má užiť ďalší deň v príslušnom čase.

Ukončenie liečby

Náhle ukončenie dopaminergnej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu alebo abstinenčného syndrómu spôsobeného vysadením dopamínového agonistu. Dávka pramipexolu sa má znižovať postupne po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne, až do dosiahnutia dennej dávky zníženej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4). Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu sa môže objaviť aj počas postupného znižovania dávky a pred pokračovaním v postupnom znižovaní dávky môže byť potrebné dočasné zvýšenie dávky (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Na začatie liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:

U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky alebo frekvencie dávkovania.

U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 30 a 50 ml/min sa má liečba začať podávaním 0,26 mg Sifrol tabliet s predĺženým uvoľňovaním každý druhý deň. Pred zvyšovaním na denné dávkovanie po jednom týždni treba postupovať opatrne a má sa dôkladne vyhodnotiť terapeutickú reakciu a znášanlivosť lieku. Ak je potrebné ďalšie zvýšenie dávky, dávky sa majú zvyšovať

o 0,26 mg bázy pramipexolu v týždenných intervaloch až po maximálnu dávku 1,57 mg bázy pramipexolu (2,25 mg soli) denne.

Liečba pacientov Sifrol tabletami s predĺženým uvoľňovaním, ktorí majú klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min sa neodporúča, keďže o tejto skupine pacientov nie sú dostupné žiadne údaje. Preto sa má zvážiť užívanie Sifrol tabliet.

Ak sa počas udržiavacej terapie zníži funkcia obličiek, majú sa dodržiavať vyššie uvedené odporúčania.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je potrebná, keďže približne 90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku Sifrolu sa však neskúmal.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Sifrolu u detí vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Použitie Sifrolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu Parkinsonovej choroby.

Spôsob podávania

Tablety sa majú prehĺtať celé s vodou a nesmú sa rozhrýzť, rozdeliť alebo rozdrviť. Tablety sa môžu užívať buď s jedlom alebo bez jedla a majú sa užívať každý deň v rovnakom čase.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri predpisovaní Sifrolu pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poruchou funkcie obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.

Halucinácie

Pri liečbe dopamínovými agonistami a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.

Dyskinéza

Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky Sifrolu objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.

Dystónia

U pacientov s Parkinsonovou chorobou je po začatí liečby alebo pri postupnom zvyšovaní dávky pramipexolu príležitostne hlásená axiálna dystónia vrátane antekolis, kamptokormie a pleurototonusu (Pisa syndróm). Aj keď príznakom Parkinsonovej choroby môže byť dystónia, príznaky u týchto pacientov sa zlepšili po znížení dávky pramipexolu alebo po jeho vysadení. Ak sa vyskytne dystónia, je potrebné preskúmať režim liečby dopamínergnými liekmi a zvážiť úpravu dávky pramipexolu.

Epizódy náhleho spánku a somnolencia

Pramipexol bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít, niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné prejavy. Pacienti musia byť

o tom informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby Sifrolom. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, sa musia vyvarovať vedeniu vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným aditívnym účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časti 4.5, 4.7 a 4.8).

Poruchy kontroly impulzov

Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní z dôvodu vývoja porúch kontroly impulzov. Pacienti a opatrovatelia majú byť upovedomení, že u pacientov liečených dopamínovými agonistami vrátane Sifrolu sa môžu vyskytnúť behaviorálne príznaky porúch kontroly impulzov zahŕňajúce patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualitu, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie. Ak sa rozvinú takéto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Mánia a delírium

Má sa pravidelne sledovať, či sa u pacientov nevyvinie mánia a delírium. Pacienti a ošetrovatelia sa majú informovať o tom, že u pacientov liečených pramipexolom sa môže vyskytnúť mánia a delírium. Ak sa vyvinú tieto príznaky, má sa zvážiť zníženie dávky/postupné prerušenie liečby.

Pacienti s psychotickými poruchami

Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko. Je nutné sa vyvarovať súčasnému podávaniu pramipexolu s antipsychotických liekov (pozri časť 4.5).

Oftalmologické sledovania

V pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu poruchy zraku sa odporúča oftalmologické sledovanie.

Závažné kardiovaskulárne ochorenia

V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.

Neuroleptický malígny syndróm

Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu (DAWS) DAWS bol hlásený s dopamínovými agonistami vrátane pramipexolu (pozri časť 4.8). Pri ukončení liečby u pacientov s Parkinsonovou chorobou sa majú dávky pramipexolu znižovať postupne (pozri časť 4.2). Obmedzené údaje naznačujú, že u pacientov s poruchami kontroly impulzov a pacientov, ktorí dostávajú vysoké denné dávky a/alebo vysoké kumulatívne dávky dopamínových agonistov, môže existovať vyššie riziko rozvoja DAWS. Abstinenčné príznaky môžu zahŕňať apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť a nereagujú na levodopu. Pred postupným znižovaním dávky a ukončením liečby pramipexolom majú byť pacienti informovaní o možných abstinenčných príznakoch. Počas postupného znižovania dávky a ukončovania liečby je potrebné pacientov dôkladne sledovať. V prípade závažných a/alebo pretrvávajúcich abstinenčných príznakov sa môže zvážiť dočasné opätovné podávanie pramipexolu v najnižšej účinnej dávke.

Zvyšky v stolici

Niektorí pacienti hlásili výskyt zvyškov v stolici, ktoré môžu pripomínať celé Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním. Ak pacienti hlásia takéto pozorovanie, lekár má prehodnotiť pacientovu odpoveď na liečbu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Väzba na plazmatické bielkoviny

U ľudí sa pozorovala nízka biotransformácia a veľmi nízka (< 20 %) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholinergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholinergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.

Inhibítory/kompetítory aktívneho renálneho vylučovania

Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34 %, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou ako sú cimetidín, amantadín, mexiletín, zidovudín, cisplatina, chinín a prokaínamid môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu pramipexolu. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so Sifrolom, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.

Kombinácia s levodopou

Ak sa Sifrol podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky Sifrolu zníženie dávky levodopy a dávka ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantná.

Kvôli možným aditívnym účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom (pozri časti 4.4, 4.7 a 4.8).

Antipsychotiká

Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U ľudí sa neskúmal vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre gravidnú samicu (pozri časť 5.3). Sifrol sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je jednoznačne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos odôvodňuje možné riziko pre plod.

Dojčenie

Pretože liečba pramipexolom inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie. Vylučovanie pramipexolu do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme. Kvôli chýbajúcim údajom u ľudí sa Sifrol nemá používať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.

Fertilita

Neboli vykonané žiadne štúdie o vplyve na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách, pramipexol ovplyvnil estrálne cykly a znížil fertilitu samičiek, tak ako sa očakávalo u dopamínového agonistu. Tieto štúdie však nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky vzhľadom na samčiu fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sifrol môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.

Pacienti liečení Sifrolom a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní o tom, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im alebo iným ľuďom nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým sa takéto rekurentné epizódy a somnolencia nevyriešia (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich celkovo 1 778 pacientov s Parkinsonovou chorobou užívajúcich pramipexol a 1 297 pacientov užívajúcich placebo boli v oboch skupinách často hlásené nežiaduce reakcie. 67 % pacientov užívajúcich pramipexol a 54 % pacientov užívajúcich placebo nahlásilo aspoň jednu nežiaducu reakciu.

Väčšina nežiaducich liekových reakcií zvyčajne začína na začiatku liečby a väčšina z nich má tendenciu vymiznúť aj pri pokračovaní liečby.

V rámci triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené podľa názvu frekvencie (počet pacientov, u ktorých sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Najčastejšie (≥ 5 %) hlásené nežiaduce reakcie u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktoré boli častejšie pri liečbe pramipexolom ako placebom, boli nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závraty, somnolencia, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt somnolencie sa zvyšuje pri dávkach vyšších ako 1,5 mg soli pramipexolu denne (pozri časť 4.2). Častejšou nežiaducou reakciou v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je pramipexol titrovaný príliš rýchlo.

¹ Tento nežiaduci účinok sa zistil na základe skúseností po uvedení lieku na trh. S 95 % istotou nie je kategória frekvencie výskytu vyššia ako menej častá, ale môže to byť aj menej. Presné stanovenie frekvencie výskytu nie je možné, keďže nežiaduci účinok sa nevyskytol v databáze klinického skúšania zahŕňajúcej 2 762 pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených pramipexolom.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Somnolencia

Pramipexol sa často spája so somnolenciou a v menej častých prípadoch sa spája s nadmernou somnolenciou počas dňa a s epizódami náhleho spánku (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy libida

Pramipexol sa môže menej často spájať s poruchami libida (zvýšenie alebo zníženie).

Poruchy kontroly impulzov

U pacientov liečených dopamínovými agonistami vrátane Sifrolu sa môže vyskytnúť patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, chorobné míňanie alebo nakupovanie, nenásytné jedenie a chorobné jedenie (pozri časť 4.4).

V prierezovom retrospektívnom skríningu a štúdii typu case-control, ktoré zahŕňali 3 090 pacientov s Parkinsonovou chorobou, 13,6 % všetkých pacientov, ktorí dostávali dopaminergnú a non-dopaminergnú liečbu malo za posledných 6 mesiacov príznaky porúch impulzívneho správania. Sledované prejavy zahŕňajú patologické hráčstvo, patologické nakupovanie, prejedanie sa a kompulzívne sexuálne správanie (hypersexualitu). Možné nezávislé rizikové faktory poruchy impulzívneho správania zahŕňali dopaminergnú liečbu a vyššie dávky dopaminergnej liečby, nižší vek (≤ 65 rokov), slobodný stav a pacientom uvedené hráčstvo v rodinnej anamnéze.

Abstinenčný syndróm spôsobený vysadením dopamínového agonistu

Pri znižovaní dávky alebo prerušení podávania dopamínových agonistov vrátane pramipexolu sa môžu vyskytnúť iné ako motorické nežiaduce účinky. Príznaky zahŕňajú apatiu, úzkosť, depresiu, únavu, potenie a bolesť (pozri časť 4.4).

Srdcové zlyhanie

V klinických štúdiách a na základe skúseností po uvedení lieku na trh u pacientov liečených pramipexolom bolo hlásené srdcové zlyhanie. Vo farmakoepidemiologickej štúdii sa užívanie pramipexolu spájalo so zvýšeným rizikom výskytu srdcového zlyhania v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali pramipexol (zistená miera rizika 1,86; 95 % IS, 1,21 - 2,85).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce reakcie môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistami. Ak sa vyskytnú prejavy stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín, podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonikum, agonisty dopamínu, ATC kód N04BC05

Mechanizmus účinku

Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom a má plnú vnútornú aktivitu.

Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Štúdie na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.

Farmakodynamické účinky

U zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval od dávky závislý pokles prolaktínu. V klinickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, kde boli Sifrol tablety s predlženým uvoľňovaním titrované rýchlejšie (každé 3 dni) ako bolo odporúčané až do 3,15 mg bázy pramipexolu (4,5 mg soli) denne, sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku a tepovej frekvencie. Takýto účinok sa nepozoroval u pacientov v štúdii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Parkinsonovej chorobe

U pacientov užívajúcich pramipexol sa zmiernili prejavy a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby. Placebom kontrolované klinické štúdie zahŕňali približne 1 800 pacientov liečených pramipexolom v štádiách I - V podľa Hoehna a Yahra. Z nich bolo približne 1 000 pacientov v pokročilejších štádiách, užívajúcich súčasne liečbu levodopou a trpiacich motorickými komplikáciami.

Pri rannej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť pramipexolu v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali žiadne prejavy klesajúcej účinnosti.

V kontrolovanej, dvojročnej, dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole sa má vyrovnať oproti vyššiemu zlepšeniu motorických funkcií s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.

Bezpečnosť a účinnosť Sifrol tabliet s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe Parkinsonovej choroby sa hodnotila v nadnárodnom vývojovom programe lieku, ktorý pozostával z troch randomizovaných kontrolovaných štúdií. Dve štúdie prebehli u pacientov v rannom štádiu Parkinsonovej choroby a jedna štúdia prebehla u pacientov v pokročilom štádiu Parkinsonovej choroby.

Výhoda Sifrol tabliet s predĺženým uvoľňovaním oproti placebu sa preukázala po 18 týždňoch liečby na primárnom (UPDRS skóre časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom (miery odpovedajúcich na liečbu hodnotené škálami CGI-I a PGI-I) koncovom bode účinnosti dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie, ktorá zahŕňala celkovo 539 pacientov s Parkinsonovou chorobou v rannom štádiu. Zachovanie účinnosti sa preukázalo u pacientov liečených 33 týždňov. Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním boli non-inferiórne voči pramipexolu v tabletách s okamžitým uvoľňovaním, ako to bolo vyhodnotené v 33 týždni podľa UPDRS skóre časti II+III.

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala celkovo 517 pacientov s Parkinsonovou chorobou v pokročilom štádiu, ktorí súčasne užívali levodopu, sa po 18 týždňoch liečby preukázala výhoda Sifrol tabliet s predĺženým uvoľňovaním voči placebu na primárnom (UPDRS skóre časti II+III) aj kľúčovom sekundárnom („off-time“) koncovom bode účinnosti.

Účinnosť a znášanlivosť okamžitého prestavenia zo Sifrol tabliet na Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním pri tej istej dennej dávke sa hodnotili v dvojito zaslepenej klinickej štúdii u pacientov s Parkinsonovou chorobou v rannom štádiu.

Účinnosť sa udržala u 87 zo 103 pacientov, ktorí prešli na Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním. Z týchto 87 pacientov, 82,8 % nezmenilo svoju dávku, 13,8 % zvýšilo a 3,4 % znížilo svoju dávku. U polovice zo 16 pacientov, ktorí nesplnili kritérium udržania účinnosti podľa UPDRS skóre časti II+III, sa zmena oproti východiskovému stavu nepovažovala za klinický významnú. Iba u jedného pacienta, ktorý prešiel na Sifrol tablety s predĺženým uvoľňovaním, sa zaznamenal nežiaduci účinok spojený s užívaním lieku, ktorý viedol k ukončeniu liečby.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sifrolom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s Parkinsonovou chorobou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pramipexol sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90 %.

Vo fáze I klinickej štúdie, v ktorej sa hodnotili pramipexol tablety s okamžitým uvoľňovaním a tablety predĺženým uvoľňovaním užívané nalačno boli minimálne a maximálne plazmatické koncentrácie (C_min, C_max) a expozícia (AUC) rovnaké pri tej istej dennej dávke Sifrol tabliet s predĺženým uvoľňovaním podávaných raz denne a Sifrolu tabliet podávaných trikrát denne.

Podávanie Sifrolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním raz denne spôsobuje menej časté výkyvy plazmatickej koncentrácie pramipexolu v priebehu 24 hodín v porovnaní s podávaním pramipexolu tabliet s okamžitým uvoľňovaním trikrát denne.

Maximálne plazmatické koncentrácie sa objavia približne 6 hodín po podaní Sifrolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním raz denne. Rovnovážny stav expozície sa dosiahne najneskôr po 5 dňoch súvislého užívania.

Súčasné podávanie s jedlom vo všeobecnosti neovplyvňuje biologickú dostupnosť pramipexolu. Konzumácia potravín s vysokým obsahom tuku zvyšuje u zdravých dobrovoľníkov maximálnu koncentráciu (C_max) asi o 24 % po podaní jednej dávky a asi o 20 % po podaní opakovanej dávky a spôsobuje asi 2-hodinové oneskorenie v dosiahnutí maximálnej koncentrácie. Celkovú expozíciu (AUC) neovplyvnil príjem potravy. Zvýšená C_max sa nepovažuje za klinicky významnú. Vo fáze III klinických štúdií, ktoré určovali bezpečnosť a účinnosť Sifrolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním, boli pacienti poučení, aby užívali skúšaný liek bez ohľadu na konzumované potraviny.

Zatiaľ čo telesná hmotnosť nemá žiadny dopad na AUC, zistilo sa, že má vplyv na distribučný objem a tým aj na maximálnu koncentráciu C_max. Telesná hmotnosť znížená o 30 kg vedie k zvýšeniu C_max

o 45 %. Vo fáze III klinických štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou však nebol zistený žiadny klinicky významný vplyv telesnej hmotnosti na terapeutický účinok a znášanlivosť Sifrolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientmi.

Distribúcia

U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (< 20 %) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).

Biotransformácia

Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.

Eliminácia

Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90 % ¹⁴C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2 % sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t¹/₂) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku zvýšeného farmakodynamického účinku pramipexolu.

U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického a systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie a sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.

U potkanov a králikov sa skúmali možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.

U potkanov sa pozorovalo oneskorenie pohlavného vývoja (t.j. oddelenie predkožky a vaginálneho vchodu). Relevantnosť týchto zistení pre ľudí nie je známa.

Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hypromelóza 2208

kukuričný škrob

karbomér 941

bezvodý koloidný oxid kremičitý

stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliník/PVC-hliníkové blistre.

Každý blister obsahuje 10 tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Papierová škatuľka obsahuje 1, 3 alebo 10 blistrov (10, 30 alebo 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sifrol 0,26 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním EU/1/97/050/013-015

Sifrol 0,52 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním EU/1/97/050/016-018

Sifrol 1,05 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním EU/1/97/050/019-021

Sifrol 1,57 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním EU/1/97/050/028-030

Sifrol 2,1 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním EU/1/97/050/022-024

Sifrol 2,62 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním EU/1/97/050/031-033

Sifrol 3,15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním EU/1/97/050/025-027

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. október 1997

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. október 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.