Simvacard 20 - súhrnné informácie

SIMVACARD 10

SIMVACARD 20

SIMVACARD 40 filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

jedna tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.

jedna tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.

jedna tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom: laktóza

SIMVACARD 10: jedna tableta obsahuje 70,7 mg laktózy.

SIMVACARD 20: jedna tableta obsahuje 149 mg laktózy.

SIMVACARD 40: jedna tableta obsahuje 298 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

SIMVACARD 10 – biele oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na obidvoch stranách a značením „SVT 10“ na jednej strane.

SIMVACARD 20 – biele oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na obidvoch stranách a značením „SVT 20“ na jednej strane.

SIMVACARD 40 – biele oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na obidvoch stranách a značením „SVT 40“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholeste­rolémia

Liečba primárnej hypercholeste­rolémie alebo zmiešanej dyslipidémie, ako doplnok diéty, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia (napr. cvičenie, redukcia hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholeste­rolémie ako doplnok diéty a inej liečby znižujúcej lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak takáto liečba nie je vhodná.

Kardiovaskulárna prevencia

Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetom mellitus, buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok ku korekcii iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Rozsah dávkovania je 5 – 80 mg/deň podávaných perorálne v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú byť urobené v intervaloch nie kratších ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholeste­rolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínos preváži možné riziká (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypercholeste­rolémia

Pacient má byť nastavený na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol a počas liečby Simvacardom má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná počiatočná dávka je 10 – 20 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. U pacientov, u ktorých sa vyžaduje výrazné zníženie LDL-C (viac ako 45 %) sa môže začať s dávkou 20–40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná dávka simvastatínu 40 mg/deň večer, alebo 80 mg/deň v 3 rozdelených dávkach – 20 mg ráno, 20 mg na poludnie a 40 mg večer. U týchto pacientov sa má SIMVACARD použiť ako doplnok k inej liečbe znižujúcej lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak takáto liečba nie je k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia

Pacientom s vysokým rizikom vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS, s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie) sa zvyčajne podáva dávka 20 až 40 mg simvastatínu raz denne večer.

Medikamentózna liečba sa môže začať súčasne s diétou a cvičením. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná liečba

Simvastatín je účinný sám alebo v kombinácii so sekvestrantmi žlčových kyselín. Dávku treba podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestranta žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí súbežne so simvastatínom užívajú cyklosporín, danazol, gemfibrozil alebo iné fibráty (okrem fenofibrátu), nemá dávka simvastatínu presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so simvastatínom užívajú amiodarón alebo verapamil nemá dávka simvastatínu prekročiť 20 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so simvastatínom užívajú diltiazem alebo amlodipín, nesmie dávka simvastatínu prekročiť 40 mg/deň. (Pozri časti 4.4 a 4.5)

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebná úprava dávkovania.

U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa neodporúča podávať dávky nad 10 mg denne. Vyššie dávky je potrebné v prípade nutnosti podávať s maximálnou opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10–17 rokov)

U detí a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché, vo veku 10 – 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je odporúčaná zvyčajná počiatočná dávka 10 mg raz denne večer. Pred nasadením liečby simvastatínom majú deti a dospievajúci držať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol. V tejto diéte sa má počas liečby simvastatínom pokračovať.

Odporúčaný rozsah dávkovania je 10 – 40 mg/deň, maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň. Dávky majú byť individualizované podľa odporúčaného cieľa liečby, ako sa odporúča v pediatrických liečebných odporúčaniach (pozri časti 4.4 a 5.1). Úpravy sa majú robiť v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

Skúsenosti so simvastatínom u predpubertálnych detí sú obmedzené.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedenú v časti 6.1.
• Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia transamináz v sére
• Gravidita a laktácia (pozri časť 4. 6)
• Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodón (pozri časť 4.5)).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/Rabdo­myolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením kreatínkinázy (CK) na viac ako 10-násobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdo­myolýzy závisí od dávky. Z databázy klinických štúdií, kde bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas minimálne 4 rokov vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg. V týchto štúdiách boli pacienti starostlivo monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení simvastatínom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola približne 0,1 %. (Pozri časť 4.8.)

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo akje prítomná akákoľvek možná príčina zvýšenia CK, lebo by to mohlo sťažiť interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (>5-násobok HHN), hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť informovaní o riziku myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi na rabdomyolýzu. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• Starší pacienti (vek > 65 rokov)
• Ženské pohlavie
• Poruchy funkcie obličiek
• Nekontrolovaný hypotyreoidizmus
• Dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze
• Muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze
• Abúzus alkoholu.

V takýchto prípadoch je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak pacient v minulosti mal poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom tejto skupiny sa môže začať jedine s maximálnou opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečba sa má prerušiť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný diskomfort, ato aj v prípade, keď sú hladiny CK nižšie ako je 5-násobok HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať znovu o začatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri starostlivom sledovaní pacienta.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie. Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5) Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené súbežným užívaním simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom,e­rytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), nefazodónom), ako aj gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom (pozri časť 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené súbežným užívaním iných fibrátov, alebo súbežným užívaním amiodarónu alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Riziko je tiež zvýšené súbežným užívaním diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom 80 mg (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Z vyššie uvedených dôvodov týkajúcich sa inhibítorov CYP3A4, je použitie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby musí byť liečba simvastatínom dočasne prerušená. Okrem toho je treba venovať zvýšenú opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silným inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Pri užívaní simvastatínu sa treba vyhnúť konzumovaniu grapefruitové­ho džúsu.

Dávka simvastatínu nesmie prekročiť 10 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežne liečbu s cyklosporínom, danazolom alebo gemfibrozilom. Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa treba vyhnúť, pokiaľ pravdepodobný prínos nepreváži zvýšené riziko tejto liekovej kombinácie. Prínos kombinovaného užívania simvastatínu 10 mg denne s inými fibrátmi (okrem fenofibrátu), cyklosporínom alebo danazolom treba starostlivo zvážiť oproti možným rizikám týchto kombinácií. (Pozri časti 4.2 a 4.5)

Opatrnosť je potrebná pri podávaní fenofibrátu so simvastatínom, pretože obe liečivá môžu spôsobiť myopatiu keď sa podávajú samostatne.

Simvastatín v dávkach vyšších ako 20 mg denne sa nemá podávať súbežne s amiodarónom alebo verapamilom , pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 40 mg denne s diltiazemom alebo amlodipínom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné podávanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň), bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdo­myolýzy, pričom každé z liečiv môže spôsobovať myopatiu, keď sa podáva samostatne.

Lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu nikotínovú/la­ropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú. Nie je známe, čije zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú.

Akje kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí dostávali simvastatín k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na viac ako 3-násobok HHN). Keď bolo podávanie simvastatínu u týchto pacientov prerušené alebo ukončené, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg sa má urobiť dodatočný test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť.

Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich lipidy, bolo po terapii simvastatínom hlásené mierne zvýšenie sérových transamináz (menej ako trojnásobok HHN). Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí terapie simvastatínom, boli často prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie liečby.

Zníženie funkcie transportných proteínov

Zníženie funkcie pečeňových OATP transportných proteínov môže zvyšovať systémovú expozíciu simvastatínu a zvyšovať riziko myopatie a rabdomyolýzy. Zníženie ich funkcie sa môže vyskytovať ako dôsledok inhibície interagujúcimi liekmi (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nosičmi genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, ktorí sú nosičmi alely génu SLCO1B1 (c.521T>C) kódujúcej menej aktívny OATP1B1 proteín, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je všeobecne bez genetického testovania asi 1 %. Na základe výsledkov štúdie SEARCH majú homozygotní nosiči alely C (tiež nazývaní CC), ktorí sú liečení 80 mg simvastatínu, v priebehu jedného roka liečby riziko vzniku myopatie 15 %, zatiaľ čo u heterozygotných nosičov alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičov najčastejšieho genotypu (TT) je zodpovedajúce riziko 0,3 % (pozri časť.5.2). Tam kde je to možné, má byť v rámci posúdenia individuálneho prínosu a rizika liečby pred predpísaním simvastatínu v dávke 80 mg zvážené genetické vyšetrenie na prítomnosť alely C a u nosičov genotypu CC sa má predpísaniu vysokej dávky predísť. Neprítomnosť tohto génu pri genetickom vyšetrení však nevylučuje, že sa myopatia môže vyskytnúť.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu ochorenia statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10–17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10–17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané. V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim dievčatám sa majú počas liečby simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním > 48 týždňov a dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali menarché.

Pomocné látky

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu keď sa podávajú samostatne. Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania s fibrátmi. Okrem toho, farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetic­ké údaje.

Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdo­myolýzy (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie spojené so zvýšeným rizikom myopatie/rabdo­myolýzy

| | užíva simvastatín. |

Účinky iných liečiv na simvastatín

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu CYP3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas terapie simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit, B-hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Preto je súbežné podávanie s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikované. Ak sa nedá liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom vyhnúť, liečba simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

V súvislosti so súbežným podaním simvastatínu a flukonazolu boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Riziko myopatie/rabdo­myolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu, obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4). U pacientov, ktorí dostávajú súbežne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus účinku nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. K zvýšeniu hodnoty AUC kyseliny simvastatínovej dochádza pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9 násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodarón

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní amiodarónu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Blokátory kalciového kanála

• Verapamil

Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mgje zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseliny simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súčasnú liečbu amiodarónom a verapamilom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

• Diltiazem

Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súbežnom podávaní diltiazemu nezvýšilo (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie s diltiazemom 2,7-násobné zvýšenie v expozícii kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú konkomitantnú liečbu diltiazemom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

• Amlodipín

Pacienti liečení amlodipínom súbežne so simvastatínom 80 mg mali zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súbežnom podávaní amlodipínu nezvýšilo. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdo­myolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednotlivej dávky 2 g kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním so simvastatínom v dávke 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a Cmax plazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi vrátane simvastatínu. Pri užívaní simvastatínu boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby simvastatínom. Akje kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.4).

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Kolchicín

Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek. Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

Rifampicín

Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholes­terolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombíno­vom čase.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

SIMVACARD je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy, bola však incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba budúcich matiek simvastatínom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a štandardné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou. Preto sa SIMVACARD nesmie podávať ženám, ktoré sú tehotné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba SIMVACARDOM má byť prerušená počas trvania gravidity, alebo kým sa gravidita nevylúči. (pozri časť 4.3)

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú u človeka do materského mlieka. Pretože sa do materského mlieka u človeka vylučuje mnoho liekov a kvôli možným vážnym nežiaducim reakciám, ženy užívajúce SIMVACARD nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvastatín nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh sú rozdelené na základe stanovenia ich incidencie vo veľkých, dlhotrvajúcich, placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce účinky, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené účinky boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú kategorizované ako “zriedkavé”.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov liečených simvastatínom v dávke 40mg/deň (n = 10 269) alebo placebom (n = 10 267) bezpečnostné profily boli porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5-ročného obdobia trvania štúdie. Počet prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov liečených simvastatínom 40 mg bola < 0,1 %. Zvýšenie transamináz (> ako 3-násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n = 21) pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n = 9) pacientov užívajúcich placebo.

Nežiaduce účinky sú podľa frekvencie výskytu rozdelené do nasledujúcich kategórií: Veľmi časté (> 1/10), Časté (> 1/100 až < 1/10), Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zriedkavé: anémia

Psychické poruchy:

Veľmi zriedkavé: nespavosť.

Neznáme: depresia.

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé: bolesť hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia

Veľmi zriedkavé: porucha pamäti.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Neznáme: intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Zriedkavé: obstipácia, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé: hepatitída/žltačka

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Zriedkavé: vyrážka, pruritus, alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé: myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče

V klinickej štúdii sa u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %).

Neznáme: tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou. Nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Neznáme: erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Zriedkavé: asténia

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými s nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária, fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotran­sferázy, aspartátamino­transferázy, y-glutamyltranspep­tidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri časť 4.4).

V súvislosti s niektorými statínmi boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

• Poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr
• Strata pamäti
• Sexuálna dysfunkcia
• Diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Deti a dospievajúci (vo veku 10–17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (n = 175) bol bezpečnostný a tolerančný profil skupiny liečenej simvastatínom vo všeobecnosti podobný profilu skupiny liečenej placebom. Dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po jednom roku liečby. (Pozri časti 4.2 a 4.4.)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu P—hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3 hydroxy – 3 metylglutaryl CoA reduktázu).Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL-cholesterolu (LDL-C). LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-cholesterol (HDL-C) a znižuje plazmatické hladiny triacylglycerolov (TG). Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca koronárna choroba srdca V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetes mellitus. V tejto štúdii 10 269 pacientov užívalo simvastatín 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové hladiny LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané placebo; p = 0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolútne zníženie rizika 1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť. Simvastatín tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahrnujúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku KCHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatín znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho bajpasu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p = 0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p < 0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p < 0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p = 0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov, vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovasku­lárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 mmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok terapie simvastatínom na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS a východiskovým celkovým cholesterolom 212 –309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito-slepej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s anginou pectoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n = 2 221) alebo placebom (n= 2 223) počas mediánu trvania 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko smrti o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika 3,5 %). Simvastatín znížil tiež riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovas­kulárnej mortalite.

Primárna hypercholeste­rolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholes­terolémiou, boli zaznamenané priemerné zníženia LDL-C o 30% pri podávaní dávky 10 mg/deň, 38% pri podávaní dávky 20 mg/deň, 41% pri podávaní dávky 40 mg/deň a 47% pri podávaní dávky 80 mg/deň. V štúdiách u pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián znížení triacylglycerolov bol 28 % pri dávke

40 mg/deň a 33 % pri dávke 80 mg/deň (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenia HDL-C boli 13 % pri dávke 40 mg/deň a 16 % pri dávke 80 mg/deň (placebo: 3 %).

Klinické štúdie u detí a dospievajúcich (vo veku 10–17 rokov)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 –17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (heFH) randomizovaných do skupiny liečenej simvastatín alebo placebo po dobu 24 týždňov (základná štúdia). Zaradenie do štúdie vyžadovalo hladinu LDL-C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávkovanie simvastatínu (raz denne večer) bolo počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky pokračovania po 48. týždňoch boli porovnateľné s výsledkami základnej štúdie. Po 24 týždňoch liečby bola v skupine liečenej simvastatínom 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 –289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (so zvyšovaním dávky z 10 a 20mg na 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné hladiny LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hodnoty hladín HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť terapie simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú P—hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

Absorpcia

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha významnému first-pass efektu v pečeni. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Dostupnosť P—hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnom podaní simvastatínu je nižšia ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 –2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu simvastatínu.

Farmakokinetikcké štúdie po jednorazovej a opakovaných dávkach potvrdili, , že po podaní viacerých dávok nedochádza ku kumulácii simvastatínu.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na plazmatické bielkoviny je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú P—hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnom podaní dávky rádioaktívne označeného simvastatínu u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu – P— hydroxykyseliny, bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

Simvastatín je aktívne vychytávaný do hepatocytov transportérom OATP1B1.

Špeciálne populácie

Nosiči génu SLCO1B1, alely c.521T>C, majú nižšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavného aktívneho metabolitu kyseliny simvastatínovej je 120 % u heterozygotných nosičov alely C (CT) a 221 % u homozygotných nosičov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú najčastejšie sa vyskytujúci genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu výskytu 18 %. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície simvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a hodnotenia karcinogenicity, neodhalili žiadne iné riziká pre človeka, než aké môžu byť spôsobené farmakologickým účinkom liečiva. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie, a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

SIMVACARD 10, SIMVACARD 20, SIMVACARD 40:

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, laktóza, predželatínovaný kukuričný škrob, butylhydroxyanizol, magnéziumstearát, mastenec

Obalová vrstva: hypromelóza, hyprolóza, oxid titaničitý (E 171), mastenec.

6.2 Inkompatibilita

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C v pôvodnom vnútornom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia:

SIMVACARD 10: 28 × 10mg

SIMVACARD 20: 28 × 20 mg

84 × 20 mg

SIMVACARD 40: 28 × 40 mg

84 × 40 mg

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s.

U Kabelovny 130 10237 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

SIMVACARD 10: 31/0349/00-S

SIMVACARD 20: 31/0350/00-S

SIMVACARD 40: 31/0351/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10.11.2000

Dátum posledného predĺženia: 28.11.2006