Simvastatin-ratiopharm 10 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Simvastatin-ratiopharm 10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.

3.   LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Svetloružová filmom obalená tableta oválneho tvaru s deliacou ryhou na jednej strane a na druhej strane je hladká.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Hypercholeste­rolémia

Liečba primárnej hypercholeste­rolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako doplnok k diéte, keď odpoveď na diétu a ďalšiu nefarmakologickú liečbu (napr. telesné cvičenie, redukciu hmotnosti) je nedostatočná.

Prevencia kardiovaskulárnych ochorení

Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetes mellitus buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov a k ďalšej kardioprotektívnej liečbe (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovacie rozpätie je 5 – 80 mg denne, podané perorálne v jednej dávke večer. Úprava dávky, ak je potrebná, sa nemá vykonať v intervale kratšom ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň podávanej ako jedna dávka večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholeste­rolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebný cieľ pri užívaní nižších dávok a keď sa očakáva, že prínosy prevážia možné riziká (pozri časť 4.4).

Hypercholeste­rolémia

Pacient má byť na štandardnej nízkocholeste­rolovej diéte a má pokračovať v tejto diéte počas liečby liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg. Zvyčajná úvodná dávka je 10 – 20 mg/deň, podávaná v jednej dávke večer. Pacienti, ktorí vyžadujú veľkú redukciu LDL-C (viac ako 45 %), môžu začať dávkou 20 –40 mg/deň, podávanou v jednej dávke večer. Úprava dávky, ak je to potrebné, sa má vykonať tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Na základe výsledkov kontrolovaných klinických štúdií je odporúčaná dávka simvastatínu 40 mg/deň večer alebo 80 mg/deň v 3 rozdelených dávkach, v dvoch po 20 mg a večer v dávke 40 mg. Simvastatin-ratiopharm 10 mg sa má u týchto pacientov použiť ako doplnok k ďalším liečebným postupom znižujúcim tuky (napr. LDL aferéza), alebo ak takéto liečebné postupy nie sú dostupné.

Kardiovaskulárna prevencia

U pacientov s vysokým rizikom koronárnej srdcovej choroby (KSCH s hyperlipidémiou alebo bez nej) je zvyčajná dávka simvastatínu 20 až 40 mg/deň, podaná v jednej dávke večer. Medikamentóznu liečbu možno začať súbežne s diétou a telesným cvičením. Úprava dávkovania, ak je to potrebné, sa má vykonať tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná liečba

Simvastatín je účinný v monoterapii alebo v kombinácii so sekvestrantami žlčových kyselín. Má sa podávať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí užívajú cyklosporín, danazol, gemfibrozil alebo iné fibráty (s výnimkou fenofibrátu) súbežne s liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg, dávka simvastatínu nemá prekročiť 10 mg/deň.

U pacientov užívajúcich amiodarón alebo verapamil súbežne s liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg nemá dávka simvastatínu prekročiť 20 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne s liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg užívajú diltiazem alebo amlodipín, nemá dávka simvastatínu prekročiť 40 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné populácie

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebné upravovať dávkovanie.

U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatínu < 30 ml/min) sa má dávka nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa považuje za nevyhnutnú, má sa podávať s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov

Nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Pediatrická populácia

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

U detí a dospievajúcich (u chlapcov v štádiu II a vyššom podľa Tannera a u dievčat, ktoré sú aspoň jeden rok po prvej menštruácii, vo veku 10 – 17 rokov) s heterozygotnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie je odporúčaná zvyčajná úvodná dávka 10 mg jedenkrát denne večer. Deti a dospievajúci majú pred začatím liečby simvastatínom dodržiavať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol; v tejto diéte sa má pokračovať počas liečby simvastatínom.

Odporúčané dávkovacie rozpätie je 10 – 40 mg/deň, pričom 40 mg/deň je maximálna odporúčaná dávka. Dávkovanie sa má individualizovať podľa odporúčaného cieľa liečby, ako je uvedený v pediatrických odporúčaniach pre liečbu (pozri časti 4.4 a 5.1). Úprava dávkovania sa má robiť v intervaloch 4 týždňov alebo dlhších.

Skúsenosti so simvastatínom u detí v predpubertálnom veku sú obmedzené.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenie sérových transamináz,
• gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6),
• súbežné podávanie silných CYP3A4 inhibítorov (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibítorov HIV proteázy (napr. nelfinaviru), erytromycínu, klaritromycínu, telitromycínu

a nefazodónu) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdo­myolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, občas spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa bolesťami svalov, citlivosťou alebo slabosťou s kreatínkinázou (creatine kinase, CK) zvýšenou desaťnásobne nad hornú hranicu referenčného rozpätia (upper limit ofnormal, ULN). Myopatia sa niekedy prejavuje ako rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho v dôsledku myoglobinúrie. Veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie sa zvyšuje pri vysokých hladinách aktivity inhibítora HMG-CoA reduktázy v plazme.

Tak ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdo­myolýzy závisí od dávky. Na základe údajov z databázy klinických štúdií, v rámci ktorých bolo 41 413 pacientov liečených simvastatínom a 24 747 pacientov (približne 60 %) z nich bolo zaradených do štúdií s mediánom následného sledovania trvajúcim minimálne 4 roky, bol výskyt myopatie približne 0,03 % pri dávke 20 mg/deň, 0,08 % pri dávke 40 mg/deň a 0,61 % pri dávke 80 mg/deň. V týchto štúdiách boli pacienti pozorne monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s infarktom myokardu v anamnéze liečení simvastatínom v dávke 80 mg/deň (medián následného sledovania bol 6,7 roka), bol výskyt myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov užívajúcich dávku 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Výskyt myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bol približne 0,1 % (pozri časť 4.8).

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Meranie hladín kreatínkinázy

Hladiny kreatínkinázy (CK) sa nemajú merať po namáhavom telesnom cvičení alebo v iných prípadoch, kedy sa dá zvýšenie hladiny CK predpokladať, pretože toto sťažuje interpretáciu výsledkov. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5-násobok ULN), majú sa jej hladiny znovu merať o 5 až 7 dní, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, ktorí začínajú liečbu simvastatínom, alebo ktorým sa má zvýšiť dávka simvastatínu, majú byť poučení o riziku vzniku myopatie a treba im povedať, že majú ihneď hlásiť každú nevysvetlenú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku rabdomyolýzy. Na stanovenie referenčnej východiskovej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• starší pacienti (vek > 65 rokov),
• ženské pohlavie,
• porucha funkcie obličiek,
• nekontrolovaná hypotyreóza,
• dedičné poruchy svalstva v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
• svalová toxicita súvisiaca s liečbou statínom alebo fibrátom v predošlej anamnéze,
• abúzus alkoholu.

• V týchto prípadoch sa má riziko liečby zvážiť vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak u pacienta v minulosti vznikla porucha svalov počas liečby fibrátom alebo statínom, liečba ďalším liekom z tejto skupiny sa má začať s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa nesmie začať.

Znížená funkcia transportných proteínov

Zníženie funkcie transportných proteínov OATP v pečeni môže zvýšiť systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšiť riziko myopatie a rabdomyolýzy. Zníženie ich funkcie sa môže objaviť ako dôsledok inhibície interagujúcich liečiv (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c.521T > C.

U pacientov, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 (c.521T > C), kódujúceho menej aktívny proteín OATP1B1, sa vyskytuje zvýšená systémová expozícia simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je vo všeobecnosti, bez genetického testovania, približne 1 %. Na základe výsledkov štúdie SEARCH sa u homozygotných nositeľov alely C (nazývaní tiež CC), ktorí sa liečia 80 mg simvastatínu, počas jedného roka liečby vyskytuje 15 % riziko vzniku myopatie, zatiaľ čo u heterozygotných nositeľov alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nositeľov najčastejšieho genotypu (TT) je zodpovedajúce riziko 0,3 % (pozri časť 5.2). Ak je to možné, sa má pred predpísaním simvastatínu v dávke 80 mg v rámci posúdenia individuálneho prínosu a rizika liečby zvážiť genetické vyšetrenie na prítomnosť alely C a u nositeľov genotypu CC sa má predpisovaniu vysokej dávky vyhnúť. Absencia tohto génu pri genotypizácii však nevylučuje, že ešte stále môže dôjsť k myopatii.

Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom u pacienta objaví bolesť svalov, slabosť alebo kŕče, treba mu zmerať hladiny CK. Ak sa zistí, že aj napriek neprítomnosti namáhavého telesného cvičenia sú tieto hladiny signifikantne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa má ukončiť. Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, môže sa zvážiť prerušenie liečby, aj keď sú hladiny CK < 5-násobok ULN.

• V prípade podozrenia, že myopatia má inú príčinu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy vymiznú a hladiny CK sa vrátia do normálu, môže sa zvážiť opätovné začatie liečby statínom alebo začať liečba alternatívnym statínom, s najnižšími dávkami a za prísneho monitorovania.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozoroval vyšší výskyt myopatie. Odporúčajú sa pravidelné merania hladiny CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde vzniku myopatie.

Liečba simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred plánovanou väčšou operáciou a keď má nasledovať nejaký väčší lekársky alebo chirurgický zákrok.

Opatrenia na zníženie rizika vzniku myopatie spôsobenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako sú itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), nefazodón), tiež s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom (pozri časť 4.2).

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené aj pri súbežnom užívaní iných fibrátov alebo pri súbežnom užívaní amiodarónu, alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Riziko je zvýšené pri súbežnom užívaní diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom v dávke 80 mg (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy, môže byť zvýšené pri súbežnom užívaní kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

• V dôsledku toho, zohľadňujúc CYP3A4 inhibítory, je užívanie simvastatínu súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, liečba simvastatínom sa musí prerušiť počas trvania liečby. Potrebná je aj opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému požitiu grapefruitovej šťavy a simvastatínu.

• V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť liečby vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 40 mg a kyselinu nikotínovú/la­ropiprant v dávke 2 000 mg/40 mg. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným súbežne

s hypolipidemickými dávkami (> 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu v dávke 80 mg s hypolipidemickými dávkami (> 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným súbežne s hypolipidemickými dávkami (> 1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) alebo liekov obsahujúcich niacín.

Kyselina fusidová

Simvastatin sa nesmie podávať súbežne so systémovými formami kyseliny fusidovej alebo v rámci 7 dní od ukončenia liečby kyselinou fusidovou. V prípade pacientov, u ktorých je systémové užívanie kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, sa má liečba statínmi prerušiť po celú dobu trvania liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, ktorým bola podávaná kombinácia kyseliny fusidovej a statínov, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený o potrebe vyhľadať lekársku pomoc ihneď, ako sa u neho objavia príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečbu statínom je možné znovu obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebné dlhodobé systémové podávanie kyseliny fusidovej, napríklad pri liečbe závažných infekcií, sa má zvážiť potreba súbežného podávania simvastatínu s kyselinou fusidovou len prípad od prípadu a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 –6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách sa u niekoľkých dospelých pacientov užívajúcich simvastatín vyskytlo pretrvávajúce zvýšenie (na > 3-násobok ULN) hladín sérových transamináz. Pri prerušení alebo ukončení liečby simvastatínom u týchto pacientov sa hladiny transamináz zvyčajne pomaly vrátili na hladiny pred liečbou.

Pred začatím liečby sa odporúča vykonať funkčné vyšetrenia pečene a potom vždy, keď je to z klinického hľadiska indikované. U pacientov, ktorých dávka má byť vytitrovaná na 80 mg, sa má vykonať ďalšie vyšetrenie pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a potom pravidelne (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Zvláštnu pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých nastalo zvýšenie hladín sérových transamináz, a u týchto pacientov je nutné vyšetrenie okamžite zopakovať a potom ho vykonávať častejšie. Ak sa hladiny transamináz progresívne zvyšujú, najmä ak sa zvýšia na 3-násobok ULN a pretrvávajú, liečba simvastatínom sa má prerušiť.

Liek majú s opatrnosťou užívať pacienti, ktorí konzumujú značné množstvá alkoholu.

Tak ako pri iných hypolipidemikách bolo aj po liečbe simvastatínom hlásené stredne závažné (< 3-násobok ULN) zvýšenie hladín sérových transamináz. Tieto zmeny sa objavili skoro po začatí liečby simvastatínom, často boli prechodné, neboli sprevádzané so žiadnymi symptómami a liečbu nebolo potrebné prerušiť.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Pediatrická populácia

Použitie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov, ktorí dostávali placebo. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané. V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim ženám sa majú počas liečby simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním > 48 týždňov a dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u detí v predpubertálnom veku a dievčat pred prvou menštruáciou.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje malé množstvo butylhydroxyanizolu (E320). Môže vyvolať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s hypolipidemikami, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa podávajú samostatne

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania s fibrátmi. Okrem toho farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje. Zriedkavé prípady myopatie/rabdo­myolýzy sa dávali do súvislosti so súbežným podávaním simvastatínu a hypolipidemickými dávkami (> 1 g/deň) niacínu (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte; pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie spojené so zvýšeným rizikom vzniku myopatie/rabdo­myolýzy

Účinky iných liekov na simvastatín

Interakcie týkajúce sa inhibítorov CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu CYP3 A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit B-hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikovaná. Ak sa nedá vyhnúť liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, liečba simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

Hlásené boli zriedkavé prípady rabdomyolýzy súvisiace so súbežným podávaním simvastatínu a flukonazolu (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Riziko vzniku myopatie/rabdo­myolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu, obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4). U pacientov, ktorí dostávajú súbežne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodarón

Pri súbežnom podávaní amiodarónu s vyššími dávkami simvastatínu je zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

Blokátory kalciového kanála

• Verapamil
• Diltiazem
• Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom v dávke 80 mg mali zvýšené riziko vzniku myopatie. Riziko vzniku myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 40 mg sa pri súbežnom podávaní amlodipínu nezvýšilo. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Dávka simvastatínu preto nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s hypolipidemickými dávkami (>1 g/deň) niacínu (kyseliny nikotínovej) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdo­myolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednorazovej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním v dávke 2 g so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a Cmax plazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselinafusidová

Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamika alebo farmakokinetika alebo obe) zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorým bola podávaná táto kombinácia, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov).

Pokiaľ je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, počas liečby kyselinou fusidovou sa má liečba simvastatínom prerušiť. Pozri tiež časť 4.4.

Grapefruitová šťava

Grapefruitová šťava inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitovej šťavy a simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitovej šťavy ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Konzumácii grapefruitovej šťavy sa preto treba počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Kolchicín

U pacientov s renálnou insuficienciou boli pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu hlásené prípady vzniku myopatie a rabdomyolýzy. Odporúča sa pozorné klinické sledovanie pacientov, ktorí užívajú túto kombináciu.

Rifampicín

Keďže rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečbu tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) kyseliny simvastatínovej znížená o 93 % pri súbežnom podávaní rifampicínu.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov

s hypercholes­terolémiou, simvastatín v dávke 20 – 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím liečby simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombíno­vom čase.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Simvastatin-ratiopharm 10 mg je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U gravidných žien sa nerobili žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom. Zriedkavo boli prijaté hlásenia o kongenitálnych anomáliách počas intrauterinnej expozície inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Analýzou približne 200 prospektívne sledovaných gravidít, ktoré boli exponované počas prvého trimestra simvastatínu alebo iným podobným inhibítorom HMG-CoA reduktázy, sa zistilo, že incidencia kongenitálnych anomálií bola porovnateľná s bežnou populáciou. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný, aby sa vylúčil 2,5-násobný alebo vyšší nárast kongenitálnych anomálií oproti bežnej incidencii.

I keď nie sú dôkazy, že incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientov užívajúcich simvastatín alebo iný podobný inhibítor HMG-CoA reduktázy sa líši od incidencie sledovanej v bežnej populácii, liečba matky simvastatínom môže redukovať fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie liečby hypolipidemikami má v gravidite malý vplyv na dlhotrvajúce riziko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou. Z týchto dôvodov nesmú simvastatín užívať gravidné ženy, ženy, ktoré chcú otehotnieť, a pri podozrení, že ženy sú gravidné. Liečba liekom Simvastatin-ratiopharm 10 mg sa musí prerušiť počas trvania gravidity alebo ak nebolo stanovené, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje do mlieka a so zreteľom na možnosť vážnych nežiaducich reakcií ženy užívajúce Simvastatin-ratiopharm 10 mg nesmú dojčiť svoje dieťa (pozri časť 4.3).

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvastatin-ratiopharm 10 mg nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu počas jazdy alebo pri obsluhovaní strojov treba počítať s tým, že v období po uvedení lieku na trh bol hlásený zriedkavý výskyt závratov.

4.8   Nežiaduce účinky

Frekvencia nasledujúcich nežiaducich udalostí, ktoré boli hlásené počas klinických štúdií a/alebo v období po uvedení lieku na trh, je kategorizovaná na základe stanovenia ich incidencie v rozsiahlych, dlhotrvajúcich, placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane HPS a 4S s 20 536 a 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenané len vážne nežiaduce účinky, ako myalgia, zvýšenie sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nežiaduce účinky uvedené nižšie. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako pri placebe a boli hlásené podobné spontánne prípady, takéto nežiaduce účinky boli kategorizované ako „zriedkavé”.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), zahŕňajúcej 20 536 pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg/deň (n = 10 269) alebo dostávajúcich placebo (n = 10 267), boli profily bezpečnosti porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom v dávke 40 mg denne a pacientmi, ktorí dostávali placebo priemerne počas 5 rokov štúdie. Početnosť prerušenia so zreteľom na vedľajšie účinky bola porovnateľná (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov dostávajúcich placebo). Incidencia myopatie bola < 0,1 % u pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg. Zvýšené hladiny transamináz (> 3-násobok ULN potvrdené opakovaným testom) sa vyskytli u 0,21 % (n = 21) pacientov, liečených simvastatínom v dávke 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n = 9) pacientov dostávajúcich placebo.

Zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie nežiaducich účinkov sú zoradené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: anémia

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: anafylaxia

Psychické poruchy

Veľmi zriedkavé: nespavosť

Neznáme: depresia

Poruchy nervového systému Zriedkavé: bolesť hlavy, parestézie, závraty, periférna neuropatia

Veľmi zriedkavé: porucha pamäti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Neznáme: intersticiálna choroba pľúc (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Zriedkavé: zápcha, bolesti brucha, plynatosť, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé: hepatitída/žltačka

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: vyrážka, svrbenie, alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym zlyhaním obličiek alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče

Neznáme: tendinopatia, niekedy komplikovaná herniou, nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť 4.4)

• V klinickej štúdii sa myopatia vyskytovala často u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % vs. 0,02 %).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Neznáme: erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Zriedkavé: asténia

Zriedkavo bol hlásený zdanlivý hypersenzitívny syndróm, ktorý mal niektorý z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie FW, artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, návaly tepla, dyspnoe a nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zriedkavé: zvýšenie hladín sérových transamináz (alanínaminotran­sferázy, aspartátamino­transferázy, y-glutamyltranspep­tidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy; zvýšenie sérových hladín CK (pozri časť 4.4).

Skupinové účinky

• poruchy spánku vrátane nočných môr
• strata pamäti
• sexuálna dysfunkcia
• diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci (vo veku 10 – 17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10 – 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (n = 175) bol profil bezpečnosti a znášanlivosti liečby v skupine liečenej simvastatínom vo všeobecnosti podobný profilu skupiny, ktorá dostávala placebo. Dlhodobé účinky na fyzické, intelektuálne a pohlavné dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po jednom roku liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa uzdravili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje špecifická liečba. V týchto prípadoch sa má použiť symptomatická a podporná liečba.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA01

Po perorálnom podaní sa simvastatín, ktorý je inaktívnym laktónom, hydrolyzuje v pečeni na príslušnú beta-hydroxykyselinu, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3 hydroxy-3 metylglutaryl CoA reduktáza). Tento enzým katalyzuje konverziu HMG-CoA na mevalonát, ktorý je včasným a množstvo limitujúcim krokom v biosyntéze cholesterolu.

Simvastatín preukazuje schopnosť redukovať obe normálne i elevované koncentrácie LDL-C. LDL tvoria proteíny veľmi nízkej denzity (VLDL) a katabolizuje sa predominantne vysokou afinitou LDL receptorov. Mechanizmus, ktorým simvastatín znižuje LDL, môže zahŕňať oboje – redukciu koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) a indukciu LDL receptorov, čo vedie k obmedzenej produkcii a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom výrazne klesne aj apolipoproteín B. Navyše simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a redukuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov celkového cholesterolu k HDL-C a LDL k HDL-C.

Riziko koronárnej srdcovej choroby (KSCH) alebo existujúca koronárna srdcová choroba

V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa účinok liečby simvastatínom stanovoval u 20 536 pacientov (vek 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez nej a s koronárnym ochorením srdca, inej okluzívnej arteriálnej choroby alebo s diabetes mellitus. V tejto štúdii sa 10 269 pacientov liečilo tabletami simvastatínu v dávke 40 mg/deň a 10 267 pacientov dostávalo placebo v priemernom trvaní 5 rokov. Na základnej línii 6 793 pacientov (33 %) malo LDL-C hladiny pod 116 mg/dl, 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8 880 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie ako 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom v dávke 40 mg/deň porovnaná s placebom signifikantne znížila riziko celkovej mortality (1 328 [12,9 %] u pacientov liečených simvastatínom verzus 1 507 [14,7 %] pacientov, ktorým sa podávalo placebo; p = 0,0003), a to 18% redukciou početnosti úmrtí na koronárne ochorenie (587 [5,7 %] verzus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; zníženie absolútneho rizika o 1,2 %). Redukcia úmrtí na nevaskulárne ochorenia nedosiahla štatistickú signifikanciu. Simvastatín teda znižuje riziko väčšiny koronárnych príhod (zložený koncový ukazovateľ zahŕňal nefatálny IM alebo úmrtie na KSCH) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatín redukoval potrebu podstúpenia koronárneho revaskularizačného zákroku (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu alebo perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) a periférneho alebo iného nekoronárneho revaskularizačného zákroku o 30 % (p < 0,0001), respektíve 16 % (p = 0,0006). Simvastatín redukoval riziko mozgovej mŕtvice o 25 % (p < 0,0001), zodpovedajúce 30% redukcii ischemickej mŕtvice (p < 0,0001).

Zároveň v podskupine pacientov s diabetom simvastatín redukoval riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií, zahŕňajúcich periférne revaskularizačné zákroky (chirurgické alebo angioplastiku), amputácie dolných končatín alebo vredy končatín o 21 % (n = 0,0293). Proporcionálna redukcia početnosti udalostí bola podobná v každej podskupine študovaných pacientov, vrátane pacientov bez koronárneho ochorenia, ktorí však mali cerebrovaskulárne ochorenie alebo ochorenie periférnych artérií, mužov a žien, vekovo pod alebo nad 70 rokov v čase vstúpenia do štúdie, v prítomnosti alebo neprítomnosti hypertenzie a zvlášť tých s LDL cholesterolom pod 3,0 mmol/l na začiatku.

• V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa efekt liečby simvastatínom na celkovú mortalitu sledoval u 4 444 pacientov vo veku 35 až 70 rokov s KSCH a s východiskovým celkovým cholesterolom 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii sa pacienti s angínou pektoris alebo predchádzajúcim infarktom myokardu (MI) liečili diétou, štandardnou starostlivosťou a buď simvastatínom v dávke 20 – 40 mg/deň (n = 2 221) alebo dostávali placebo (n = 2 223) s mediánom trvania 5,4 roka. Simvastatín redukoval riziko úmrtia o 30 % (redukcia absolútneho rizika o 3,3 %). Riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie sa redukovalo o 42 % (redukcia absolútneho rizika o 3,5 %). Simvastatín znížil aj riziko závažnejších koronárnych príhod (úmrtie na KSCH plus MI overené v nemocnici a tiché nefatálne MI) o 34 %. Navyše simvastatín signifikantne znížil riziko fatálnej a nefatálnej cerebrovaskulárnej príhody (mŕtvica

a tranzientná ischemická ataka) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovas­kulárnej mortalite.

Primárna hypercholeste­rolémia a kombinovaná hyperlipidémia

• V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu v dávke 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholes­terolémiou boli priemerné redukcie LDL-cholesterolu 30, 38, 41 a 47 %.

• V štúdiách s pacientmi s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou, pri užívaní simvastatínu v dávke 40 mg a 80 mg, medián redukcie triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo 2 %), priemerné zvýšenie HDL-C bolo 13, respektíve 16 % (placebo 3 %).

Klinické štúdie u detí a dospievajúcich (vo veku 10 – 17 rokov)

• V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po prvej menštruácii) vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL-C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL-C

> 189 mg/dl. Dávka simvastatínu (raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín v dávke 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so simvastatínom v dávke 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 –334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné hladiny LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť liečby simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa ihneď hydrolyzuje in vivo na príslušné beta-hydroxykyseliny, silné inhibítory HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza prebieha predovšetkým v pečeni, hodnota hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Farmakokinetické vlastnosti boli skúmané u dospelých. Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich nie sú dostupné.

Absorpcia

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha extenzívnemu vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od hepatálneho krvného prietoku. Pečeň je prvým miestom účinku aktívnej formy. Zistilo sa, že dostupnosť beta-hydroxykyseliny pre systémovú cirkuláciu po orálnom podaní je menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súbežný príjem potravy neovplyvňuje absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivej a viacnásobnej dávky preukázala, že po viacnásobnej dávke nenastala akumulácia lieku.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na bielkovinu je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrát CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú beta-hydroxykyseliny a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po orálnom podaní rádioaktívneho simvastatínu človeku sa 13 % rádioaktivity vylúčilo do moču a 60 % do stolice počas 96 hodín. Množstvo zachytené v stolici predstavuje ekvivalent absorbovaného liečiva vylúčeného do žlče a neabsorbované liečivo.

Po intravenóznom podaní metabolitu beta-hydroxykyseliny bol jeho polčas priemerne 1,9 hodiny. Priemerne asi iba 0,3 % i.v. dávky sa vylúčilo do moču ako inhibítory.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách, zohľadňujúc farmakodynamiku, toxicitu po opakovanom podávaní, genotoxicitu a karcinogénny potenciál, neexistujú ďalšie riziká pre pacientov, ktoré možno pripísať farmakologickým mechanizmom. Pri maximálnych tolerovaných dávkach pri potkanoch i králikoch simvastatín nespôsoboval žiadne malformácie a nemal vplyv na fertilitu, reprodukčné funkcie alebo neonatálny vývin.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza predželatínovaný kukuričný škrob monohydrát kyseliny citrónovej kyselina askorbová butylhydroxyanizol (E320) stearan horečnatý Opadry 33G24690 ružová: hypromelóza monohydrát laktózy makrogol PEG 3350 triacetín

oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PE/PVDC/­hliník), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

20 tabliet

28 tabliet

30 tabliet

• 49 × 1 tableta (blister jednotlivo)

• 50 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0104/02-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6. júna 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. októbra 2007