Siofor 1000 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Siofor 1000

1000 mg filmom obalené tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg metformíniumchlo­ridu, čo zodpovedá 780 mg metformínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, bikonvexné, podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s deliacim zárezom na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus typu 2, predovšetkým u obéznych pacientov, keď sa predpísanou diétou a cvičením samotným nedosiahne adekvátna kontrola glykémie.

• U dospelých sa Siofor 1000 môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.
• U detí vo veku od 10 rokov a u dospievajúcich sa môže Siofor 1000 používať v monoterapii alebo v kombinácii s inzulínom.

Zistilo sa, že použitie metformíniumchlo­ridu ako lieku prvej voľby u dospelých obéznych pacientov s diabetom typu 2 po zlyhaní diéty znižuje výskyt diabetických komplikácií (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR > 90 ml/min)

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchlo­ridu 2 alebo 3 krát denne počas jedla alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch má byť dávka upravená podľa hodnôt glukózy v krvi. Pomalé zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

U pacientov liečených vysokou dávkou metformíniumchlo­ridu (2 až 3 g/ deň) je možné nahradiť dve filmom obalené tablety s 500 mg metformíniumchlo­ridu jednou filmom obalenou tabletou Siofor 1000.

Maximálna odporúčaná dávka metformíniumchlo­ridu je 3 g denne rozdelená na 3 dávky.

Keď sa uvažuje o zmene z iného perorálneho antidiabetika: ukončite liečbu iným liekom a začnite s podávaním metformíniumchlo­ridu v uvedených dávkach.

Kombinácia s inzulínom

Metformíniumchlorid a inzulín sa môžu používať v kombinovanej terapii, aby sa dosiahla lepšia kontrola glukózy v krvi. Metformíniumchlorid sa podáva vo zvyčajných začiatočných dávkach 500 mg alebo 850 mg 2 alebo 3 krát denne, kým dávka inzulínu sa upraví na základe nameraných hodnôt glukózy v krvi.

Starší ľudia

Vzhľadom na možnosť zníženia renálnej funkcie u starších ľudí sa má dávkovanie metformíniumchlo­ridu upraviť podľa renálnej funkcie. Potrebná je pravidelná kontrola funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každé 3–6 mesiacov.

Pediatrická populácia

• Siofor 1000 sa môže používať u detí vo veku od 10 rokov a u dospievajúcich.
• Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchlo­ridu jedenkrát denne, užívaná počas jedla alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť podľa hodnôt glukózy v krvi. Pomalé zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu. Maximálna odporučená dávka metformíniumchlo­ridu je 2 g denne rozdelená do 2 alebo 3 dávok.

Spôsob podávania

Forma deliteľnej tablety umožňuje, že filmom obalené tablety sa môžu rozdeliť tak, ako iné tablety, dvomi rukami alebo tlakom palca na tabletu položenú väčšou deliacou ryhou smerom dolu na tvrdý, hladký povrch.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).

• – Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min). – Akútne stavy s možnou zmenou renálnej funkcie ako je: dehydratácia, závažná infekcia, šok.

• – Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu ako je: srdcové alebo respiračné zlyhanie, nedávno prekonaný infarkt myokardu, šok.

• – Hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kompenzovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Lekár musí informovať pacientov o riziku a príznakoch laktátovej acidózy.

Funkcia obličiek

Keďže sa metformín vylučuje obličkami, GRF je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2.:

• – najmenej raz ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek,

• – najmenej dva až štyrikrát ročne u pacientov s hladinou klírens kreatinínu na spodnej hranici normálu a u starších pacientov.

Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Zníženie funkcie obličiek u starších pacientov je časté a asymptomatické. Osobitná opatrnosť je potrebná v situáciách, kde môže dôjsť k zhoršeniu renálnej funkcie, napríklad na začiatku antihypertenzívnej terapie alebo diuretickej terapie a na začiatku terapie nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAID).

Podanie jódovej kontrastnej látky

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Chirurgický zákrok

Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Iné opatrenia

• Všetci pacienti majú pokračovať v ich diéte s pravidelne rozdeleným denným príjmom uhľohydrátov. Pacienti s nadváhou majú pokračovať v ich nízkoenergetic­kej diéte.
• Pravidelne sa majú vykonávať zvyčajné laboratórne vyšetrenia na monitorovanie diabetu.
• Samotný metformín nespôsobuje hypoglykémiu, ale opatrnosť sa odporúča pri používaní

v kombinácii s inzulínom alebo inými perorálnymi antidiabetikami (napr. sulfonylmočovina alebo meglitinidy).

Pediatrická populácia

Diagnóza diabetu mellitus typu 2 má byť potvrdená pred začatím liečby metformínom.

Počas jednoročných kontrolovaných klinických štúdií sa nezaznamenal žiadny účinok metformínu na rast a dospievanie, avšak nie sú k dispozícii žiadne údaje z dlhodobých pozorovaní. Preto sa odporúča pozorné sledovanie účinku metformínu na tieto parametre u detí, najmä u detí v predpubertál­nom veku.

Deti vo veku medzi 10. a 12. rokom

Do kontrolovaných klinických štúdií u detí a dospievajúcich bolo zaradených iba 15 subjektov vo veku od 10 – 12 rokov. Aj keď sa účinnosť a bezpečnosť metformíniu u týchto detí nelíšila od účinnosti a bezpečnosti u starších detí a dospievajúcich, pri predpisovaní lieku deťom vo veku od 10 –12 rokov sa odporúča zvýšená opatrnosť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné užívanie, ktoré sa neodporúča

• - Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poruchy funkcie pečene.

Pacient sa má vyhýbať požívaniu alkoholu a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol.

• - Jódové kontrastné látky

Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Intravaskulárne podanie kontrastných látok s obsahom jódu môže viesť k renálnemu zlyhaniu s následnou akumuláciou metformínu a zvýšením rizika laktátovej acidózy.

Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaní

• - Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy,napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík.

Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek

• - Lieky, ktoré majú vlastnú hyperglykemickú aktivitu ako glukokortikoidy (systémové a lokálne podanie) a sympatomimetiká :

Môže byť potrebné častejšie monitorovanie hladiny glukózy v krvi, hlavne na začiatku terapie. Ak je to potrebné, treba upraviť dávkovanie metformínu počas terapie inými liekmi a po jej ukončení.

4

• - Lieky transportované organickými katiónovými transportérmi-2 (OKT 2), t.j. ranolazín alebo cimetidín:

Metformín v plazme (pri dávke 1000 mg dvakrát denne) sa zvyšuje 1,4 a 1,8 krát u pacientov s diabetom mellitus typu 2, ktorí užívajú súčasne ranolazín 500 mg a 1000 mg dvakrát denne v uvedenom poradí..

Štúdia so siedmimi zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že cimetidín v dávke 400 mg dvakrát denne zvýšil systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50 % a Cmax o 81 %.

Preto sa v prípade, ak sú súčasne podávané kationové lieky, ktoré sú eliminované v obličkách tubulárnou sekréciou, odporúča dôsledné monitorovanie kontroly glykémie, úprava dávky v rámci odporúčaného dávkovania a uváženie zmeny v liečbe diabetu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity je nekontrolovaný diabetes (tehotenský alebo trvalý) spojený so zvýšeným rizikom vrodených abnormalít a perinatálnej úmrtnosti.

Obmedzené množstvo údajov o užívaní metformínu u tehotných žien nenaznačuje zvýšené riziko vrodených abnormalít. Štúdie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky na graviditu, vývoj embrya alebo plodu, pôrod alebo postnatálny vývoj.

V období, keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, sa diabetes neodporúča liečiť metformínom, ale na udržiavanie hladiny glukózy v krvi, ktorá je čo najbližšia normálnej hladine, sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu.

Dojčenie

Metformín sa vylučuje do materského mlieka. U dojčených novorodencov/doj­čiat matiek liečených metformínom neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky. Avšak, pretože sú dostupné iba obmedzené údaje, počas liečby metformínom sa dojčenie neodporúča. Treba rozhodnúť, či sa preruší laktácia, pričom treba vziať do úvahy prínos dojčenia a možné riziko nežiaducich účinkov pre dieťa.

Fertilita

Podávanie metformínu potkanom v dávkach vyšších ako 600 mg/kg/deň, ktoré sú približne trikrát vyššie ako je maximálna odporúčaná denná dávka pre ľudí na základe plochy povrchu tela, nemalo žiaden vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu, a preto nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Avšak, pacienti majú byť upozornení na riziko vzniku hypoglykémie, keď sa metformín užíva v kombinácii s inými antidiabetikami (napr. sulfonylmočoviny, inzulín alebo meglitinidy).

4.8 Nežiaduce účinky

Pri liečbe metformínom sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce účinky. Častosť výskytu je definovaná nasledovne:

Veľmi časté: > 1/10

Časté: > 1/100 < 1/10

Menej časté: > 1/1 000 < 1/100

Zriedkavé: > 1/10 000 < 1/1 000

Veľmi zriedkavé: < 1/10 000

Neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov)

Poruchy metabolizmu a výživy:

Veľmi zriedkavé:

• – Laktátová acidóza (pozri časť 4.4)

• – Zníženie absorpcie vitamínu B12 so znížením hladiny v sére počas dlhodobého užívania metformínu. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu u pacientov s megaloblastickou anémiou.

Poruchy nervového systému:

Časté:

– Poruchy chuti.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Veľmi časté:

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé:

• – Ojedinelé hlásenia abnormálnych výsledkov testov pečeňových funkcií alebo hepatitída, ktorá sa vyliečila po vysadení metformínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi zriedkavé:

• – Kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.

Pediatrická populácia

V publikovaných údajoch, v údajoch získaných po uvedení lieku na trh a v kontrolovaných klinických štúdiách u limitovaného počtu pediatrických súborov vo veku 10–16 rokov liečených počas 1 roka, boli hlásené nežiaduce účinky podobného typu a závažnosti ako tie, ktoré boli hlásené u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Hypoglykémia sa nepozorovala pri dávkach do 85 g metformíniumchlo­ridu, hoci za týchto podmienok sa vyskytla laktátová acidóza. Vysoké predávkovanie metformínom alebo sprievodné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý stav a musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejším spôsobom odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky znižujúce glukózu v krvi okrem inzulínu, biguanidy

ATC kód: A10BA02

Mechanizmus účinku

Metformín môže účinkovať 3 mechanizmami:

• (1) redukcia tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;

• (2) zvyšovanie citlivosti k inzulínu vo svaloch, zlepšovanie vychytávania a utilizácie glukózy na periférii;

• (3) spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT), ktoré sú v súčasnosti známe.

Farmakodynamický účinok

Metformín je biguanid s antihypergly­kemickým účinkom, znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu

6

glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, preto nevzniká hypoglykémia. U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivý účinok na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach, v stredne dlhých a dlhodobých kontrolovaných klinických štúdiách: metformín znižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladinu triglyceridov.

• V klinických štúdiách bolo užívanie metformínu spojené so stabilnou hmotnosťou tela alebo s jej miernym znížením.

Klinická účinnosť a bezpečnosť:

• V prospektívnej randomizovanej štúdii (UKPDS) sa zistil dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej regulácie glukózy v krvi u dospelých pacientov s diabetom typu 2.

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v metformínium­chloridovej skupine (29,8 prípadov/ 1000 pacientorokov) verzus diéta samotná (43,3 prípadov/ 1000 paciento­rokov), p = 0,0023, verzus skupiny v kombinácii so sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/ 1000 paciento­rokov), p = 0,0034;

• – signifikantná redukcia absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformíniumchlorid

• 7.5 prípadov/ 1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov/ 1000 pacientorokov, p = 0,017;

• – signifikantná redukcia absolútneho rizika celkovej mortality: metformíniumchlorid

• 13.5 prípadov/ 1000 pacientorokov verzus diéta samotná 20,6 prípadov/ 1000 pacientorokov (p = 0,011) verzus skupiny v kombinácii so sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom 18,9 prípadov/ 1000 pacientorokov, (p = 0,021);

• – signifikantná redukcia absolútneho rizika infarktu myokardu: metformíniumchlorid

11 prípadov/ 1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov/ 1000 pacientorokov (p = 0,01).

Pre metformíniumchlorid použitý v druhej terapeutickej línii v kombinácii so sulfonylmočovinou sa nedokázala klinicky významná výhoda.

U diabetu typu 1 sa u vybraných pacientov použila kombinácia metformíniumchlo­ridu a inzulínu, ale klinický prospech tejto kombinácie sa formálne nedokázal.

Pediatrická populácia

Kontrolované klinické štúdie na limitovanej detskej populácii vo veku 10 – 16 rokov liečenej 1 rok preukázali podobnú zmenu v kontrole glykémie ako u dospelých pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej dávke metformíniumchlo­ridu je Tmax 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť tabliet s 500 mg a 850 mg metformíniumchlo­ridu je približne 50 – 60 % u zdravých subjektov. Po perorálnej dávke neabsorbovaná frakcia zachytená v stolici bola 20 – 30 %.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.

Pri odporúčaných dávkach metformíniumchlo­ridu a dávkovacej schéme sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme v rozmedzí 24 až 48 hodín a je všeobecne nižšia ako 1 pg/ml.

• V kontrolovaných klinických štúdiách maximálna koncentrácia metformínu v plazme (Cmax) neprekračovala 4 pg/ml, dokonca ani pri maximálnych dávkach.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

hypromelóza

povidón K 25

magnéziumstearát (Ph. Eur.) (rastlinný)

Obal tablety:

hypromelóza

makrogol 6000 oxid titaničitý (E 171)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkový blister.

Balenie s 10, 30, 60, 90 alebo 120 filmom obalenými tabletami. Nemocničné balenie so 600 (20 × 30) filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Laboratori Guidotti S.p.A.

Via Livornese, 897

56122 La Vettola (Pisa)

Taliansko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0145/05-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24.júl.2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15.máj.2013