Siofor 850 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Siofor 850

850 mg, filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 850 mg metformíniumchlo­ridu, ekvivalentné 662,9 mg metformínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou na obidvoch stranách. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus 2. Typu hlavne u obéznych pacientov, ak sa nedosiahne uspokojivá regulácia glykémie diétou a cvičením.

U dospelých môže byť Siofor použitý buď v monoterapii alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.

U detí od 10 rokov a u dospievajúcich môže byť Siofor použitý buď v monoterapii alebo

v kombinácii s inzulínom.

Použitie metformíniumchlo­ridu ako lieku prvej voľby u obéznych pacientov s diabetom 2. typu po zlyhaní diéty preukázalo zníženie výskytu diabetických komplikácií (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí s normálnou funkciou obličiek (GFR > 90 ml/min)

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami

Zvyčajná začiatočná dávka je jedna filmom obalená tableta 2– alebo 3-krát denne podávaná počas jedla alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch je potrebné dávku upraviť na základe meraní hladiny glukózy v krvi. Pomalé zvýšenie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť.

Maximálna odporúčaná dávka metformíniumhloridu je 3g denne rozdelená na 3 dávky.

Ak je určený prechod z iných perorálnych antidiabetík, ukončite liečbu iným liekom a začnite liečbu metformíniumchlo­ridom v dávke popísanej vyššie.

Kombinácia s inzulínom

Metformíniumchlorid a inzulín môžu byť použité v kombinovanej terapii za účelom dosiahnutia lepšej regulácie glukózy v krvi. Metformíniumchlorid je podávaný vo zvyčajnej začiatočnej dávke jedna filmom obalená tableta 2 alebo 3-krát denne, zatiaľ čo dávka inzulínu je upravená na základe meraní hladín glukózy v krvi.

Starší ľudia

Z dôvodu možnej zníženej renálnej funkcie u starších ľudí je potrebné upraviť dávkovanie metformíniumchlo­ridu na základe funkcie obličiek. Je potrebné pravidelné posúdenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4.).

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby metformínom a minimálne raz ročne po jej začatí je potrebné vyhodnotiť GFR. U pacientov so zvýšeným rizikom ďalšej progresie poruchy funkcie obličiek a u starších osôb je potrebné funkciu obličiek hodnotiť častejšie, napr. každých 3–6 mesiacov.

Pediatrická populácia

Monoterapia a kombinácia s inzulínom- Siofor môžu užívať deti od 10 rokov a dospievajúci.

• – Zvyčajná začiatočná dávka je jedna filmom obalená tableta jedenkrát denne počas jedla alebo po jedle.

4. 3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza), diabetická prekóma.

• – Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min.)

• – Akútne stavy s možnosťou zmeny renálnej funkcie ako sú:

• dehydratácia,
• závažná infekcia,
• šok.

• – Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok (pozri časť 4.4).

• – Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu ako sú:

• kardiálne alebo respiračné zlyhanie,
• nedávny infarkt myokardu,
• šok.

• – Hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Lekári musia upozorniť pacientov na riziko a na príznaky laktátovej acidózy.

Funkcia obličiek

Pretože metformín sa vylučuje obličkami, GRF je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2.:

• – minimálne jedenkrát ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek,

• – minimálne dvakrát až štyrikrát ročne u pacientov s hladinami sérového kreatinínu na dolnej hranici normálu a u starších ľudí.

Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Znížená funkcia obličiek je u starších ľudí častá a asymptomatická. Zvláštna pozornosť je potrebná v situáciách, pri ktorých môže dôjsť k poruche renálnej funkcie, napríklad na začiatku antihypertenzívnej terapie, diuretickej terapie alebo na začiatku terapie nesteroidovými protizápalovými liekmi (NSAID).

Podanie jódovej kontrastnej látky

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Chirurgický zákrok

Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a pri zistení, že je stabilná.

Ďalšie opatrenia:

• – Všetci pacienti majú pokračovať v diéte s pravidelne rozdeleným denným príjmom sacharidov. Obézni pacienti majú pokračovať v nízko-energetickej diéte.

• – Majú byť vykonávané pravidelné zvyčajné laboratórne testy pre monitorovanie diabetu.

• – Samotný metformín nespôsobuje hypoglykémiu, ale je potrebná opatrnosť, ak sa používa v kombinácii s inzulínom alebo inými perorálnymi antidiabetikami (napr. sulfonylmočovinou alebo meglitinidmi).

Pediatrická populácia

Diagnóza diabetes mellitus 2. typu musí byť potvrdená pred začiatkom liečby metformínom.

Počas jednoročných kontrolovaných klinických skúšok nebol pozorovaný žiadny vplyv metformínu na rast a dospievanie, avšak nie sú dostupné žiadne dlhodobé údaje. Preto sa odporúča dôsledné sledovanie týchto účinkov metformínu u detí liečených metformínom, najmä dospievajúcich de­tí.

Deti vo veku medzi 10 a 12 rokov

Len 15 jedincov vo veku medzi 10 a 12 rokov bolo zahrnutých do kontrolovaných klinických štúdií s deťmi a dospievajúcimi. Hoci účinnosť a bezpečnosť metformínu u týchto detí sa nelíšila od účinnosti a bezpečnosti u starších detí a dospievajúcich, odporúča sa zvláštna opatrnosť pri predpisovaní metformínu deťom vo veku medzi 10 a 12 rokov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča

Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poruchy funkcie pečene.

Je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholu alebo liekom s obsahom alkoholu.

Jódové kontrastné látky

Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Kombinácia, pri ktorej sa vyžaduje opatrnosť pri používaní.

• – Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy,napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík.

Ak sa začína používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

-Lieky s vlastnou hyperglykemickou aktivitou (napr. glukokortikoidy (systémové a lokálne podanie)) a sympatomimetiká:

Môže sa požadovať častejšie sledovanie hladiny glukózy v krvi, hlavne na začiatku liečby. Ak je to potrebné, má byť upravené dávkovanie metformínu počas liečby iným liekom a po jej ukončení.

– Lieky prepravované pomocou organických katiónov Transporter-2 (OCT2), napr. ranolazín alebo cimetidín:

Plazmatická hladina metformínu (1000 mg dvakrát denne) sa zvýšila 1,4-a 1,8-násobne u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, keď bol podávaný s ranolazínom 500 mg a 1000 mg dvakrát denne v uvedenom poradí.

Štúdia vykonaná u siedmych normálnych zdravých dobrovoľníkov ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dvakrát denne, zvýšil systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50% a Cmax o 81%. Preto by sa malo zvážiť starostlivé monitorovanie glykémie, úprava dávky v odporúčanom dávkovaní a zmeny v liečbe diabetu, ak sú podávané katiónové lieky, ktoré sú vylučované renálnou tubulárnou sekréciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nekontrolovaný diabetes počas gravidity (gestačný alebo trvalý) je spojený so zvýšeným rizikom kongenitálnych abnormalít a perinatálnej mortality.

Obmedzené množstvo údajov o užívaní metformínu u gravidných žien nenaznačuje zvýšené riziko vrodených chýb.

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky vzhľadom na graviditu, embryonálny alebo fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.

Keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity sa odporúča, aby diabetes nebol liečený metformínom, ale inzulínom na udržanie hladín glukózy v krvi, čo najbližšie k normálu s cieľom znížiť riziko poškodenia plodu.

Dojčenie

Metformín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Nepreukázali sa žiadne účinky metformínu u dojčených detí/ novorodencov liečených matiek. Avšak, k dispozícii sú len obmedzené údaje a počas liečby metformínom sa dojčenie neodporúča. Pri rozhodnutí, či prerušiť dojčenie je treba vziať do úvahy prínos dojčenia a potenciálne riziko nežiaducich účinkov na dieťa.

Fertilita

Plodnosť samcov alebo samíc potkanov nebola ovplyvnená metformínom, keď sa podával v dávkach až 600 mg / kg / deň, čo je približne trojnásobok maximálnej odporúčanej dennej dávky pre človeka na základe porovnania plochy povrchu tela.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu, a preto Siofor nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Napriek tomu majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie, ak sa metformín užíva v kombinácii s inými antidiabetikami (napr. deriváty sulfonylmočoviny, inzulín alebo meglitinidy).

4.8 Nežiaduce účinky

Pri liečbe metformínom sa môžu vyskytnúť nasledovné nežiaduce účinky:

Frekvencie výskytu sú definované nasledovne:

(> 1/10)

(> 1/100 až < 1/10)

(> 1/1,000 až < 1/100)

(> 1/10,000 až <1 /1,000)

Veľmi zriedkavé: (< 1/10,000)

Neznáme: (nedajú sa stanoviť z dostupných údajov)

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi zriedkavé:

• – Laktátová acidóza (0,03 prípadov / 1 000 paciento­rokov; pozri časť 4.4.).

• – Bola pozorovaná znížená absorpcia vitamínu B12 spolu s poklesom sérových hladín u pacientov dlhodobo liečených metformínom. Túto etiológiu sa odporúča zvážiť u pacientov

s megaloblastickou anémiou.

Poruchy nervového systému

Časté: Zmena chuti.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: Gastrointestinálne poruchy ako je nauzea, vracanie, hnačka, abdominálna bolesť a strata chuti do jedla.

Tieto nežiaduce účinky sa najčastejšie vyskytujú na začiatku terapie a vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Na zabránenie ich vzniku sa odporúča užívať metformín v 2 alebo 3 denných dávkach počas jedla alebo po jedle. Pomalé zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: Ojedinelé správy o abnormálnych výsledkov pečeňových testov alebo hepatitída, ktoré sa po ukončení liečby metformínom upravili.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: Kožné reakcie ako erytém, svrbenie, žihľavka.

Pediatrická populácia

V publikovaných a post marketingových údajoch a v kontrolovaných klinických štúdiách boli nežiaduce účinky u limitovanej pediatrickej populácie vo veku medzi 10. a 16. rokom liečenej počas jedného roka podobné v charaktere a závažnosti ako u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Pri dávkach do 85 g metformíniumchlo­ridu sa hypoglykémia nepozorovala, aj keď laktátová acidóza sa za takýchto okolností vyskytla. Výrazné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky naliehavý stav a musí sa liečiť v nemocnici. Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Perorálne antidiabetikum

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, Antidiabetiká s výnimkou inzulínov

ATC kód: A10BA02

Mechanizmus účinku

Metformín môže pôsobiť prostredníctvom 3 mechanizmov:

• 1. Redukciou tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;

• 2. Zvýšením citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy;

• 3. Oneskorením intestinálnej absorpcie glukózy.

Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu pôsobením na glykogén-syntetázu.

Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých v súčasnosti známych typov membránových transportérov glukózy (GLUTs) .

Farmakodynamické účinky

Metformín je biguanid s antihypergly­kemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

U ľudí, nezávisle od jeho vplyvu na glykémiu, má metformín priaznivé účinky na lipidový metabolizmus. Toto bolo preukázané pri terapeutických dávkach v kontrolovaných, stredne-dlhých alebo dlhodobých klinických skúškach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov.

V klinických štúdiách bolo užívanie metformínu spojené so stabilnou hmotnosťou tela alebo s jej miernym znížením.

Klinická účinnosť a bezpečnosť:

Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej regulácie glukózy v krvi dospelých pacientov s diabetom 2. typu.

Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metformíniumchlo­ridom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií súvisiacich s diabetom v skupine liečenej metformíniumchlo­ridom (29,8 prípadov/,1000 pa­cientorokov) oproti skupine liečenej diétou samotnou (43,3 prípadov/1,000 pa­cientorokov), p = 0,0023 a oproti skupinám s kombinovanou terapiou sulfonylmočovinou a inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov/1,000 pa­cientorokov), p = 0,0034;

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika mortality súvisiacej s diabetom: metformíniumchlorid 7,5 prípadov/1,000 pa­cientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov/1,000 pa­cientorokov, p = 0,017;

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality; metformíniumchlorid 13,5 prípadov/1000 pacientorokov oproti diéte samotnej 20,6 prípadov/1,000 pa­cientorokov (p = 0,011) a oproti skupinám s kombinovanou terapiou sulfonylmočovinou a inzulínom v monoterapii 18,9 prípadov/1,000 pa­cientorokov (p = 0,021);

• – signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformíniumchlorid 11 prípadov/1,000 pa­cientorokov, diéta samotná 18 prípadov/1,000 pa­cientorokov (p = 0,01).

Pre metformíniumchlorid použitý ako liek druhej voľby, v kombinácii so sulfonylmočovinou, nebol preukázaný prínos s ohľadom na klinický výsledok.

U diabetu 1. typu bola použitá kombinácia metformíniumchlo­ridu a inzulínu u vybraných pacientov, ale klinický prínos tejto kombinácie nebol formálne potvrdený.

Pediatrická populácia

Kontrolované klinické skúšanie na limitovanom počte pediatrickej populácie vo veku 10 – 16 rokov liečených počas jedného roka, preukázali podobné glykemické výsledky, aké boli pozorované u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní dávky metformíniumchlo­ridu sa Tmax dosiahne za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg alebo 850 mg tablety metformíniumchlo­ridu je približne 50 – 60 % u zdravých jedincov. Po perorálnom podaní dávky bola v stolici zistená 20 – 30 % neabsorbovaná frakcia.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a nekompletná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna.

Pri odporúčaných dávkach metformíniumchlo­ridu a schéme jeho dávkovania sa dosiahnu ustálené koncentrácie v plazme za 24 až 48 hodín a sú zvyčajne nižšie ako 1 pg/ml. V kontrolovaných klinických štúdiách maximálne plazmatické hladiny metformínu (Cmax) nepresahovali 4 pg/ml dokonca ani pri maximálnych dávkach.

Potrava znižuje rozsah a mierne spomaľuje absorpciu metformínu. Po perorálnom podaní dávky 850 mg metformíniumchlo­ridu bola pozorovaná o 40 % nižšia maximálna koncentrácia v plazme, 25 % pokles AUC (plocha pod krivkou) a 35-minútové predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v plazme. Klinická relevancia týchto zistení nie je známa.

Distribúcia

Väzba na proteíny v plazme je zanedbateľná. Metformíniumchlorid prechádza do erytrocytov. Maximálna hladina v krvi je nižšia ako maximálna hladina v plazme a maximum sa dosiahne približne v rovnakom čase. Erytrocyty s najväčšou pravdepodobnosťou predstavujú sekundárny kompartment distribúcie. Priemerný distribučný objem (Vd) sa pohyboval medzi 63 – 276 l.

Biotransformácia

Metformín sa v nezmenenej forme vylučuje močom. Žiadne metabolity sa u ľudí nezistili.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min., čo svedčí o vylučovaní metformínu glomerulárnou filtráciou a tubulárnou exkréciou. Po perorálnej dávke je zrejmý terminálny polčas eliminácie približne 6,5 hodiny.

Keď je renálna funkcia zhoršená, renálny klírens klesá priamo úmerne s klírensom kreatinínu, preto sa polčas eliminácie predĺži, čo vedie k zvýšeným hladinám metformínu v plazme.

Pediatrická populácia

Štúdia s jednorazovou dávkou: Po podaní jednej dávky 500 mg metformíniumchlo­ridu preukazovali pediatrickí pacienti podobný farmakokinetický profil, aký bol pozorovaný u zdravých dospelých. Štúdia s opakovanou dávkou: Údaje sú obmedzené na jednu štúdiu. Po opakovanom podaní dávky 500 mg metformíniumchlo­ridu dvakrát denne počas 7 dní u pediatrickej populácie bola maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a systémová expozícia (AUC0-t) znížená približne o 33 % a o 40 % v uvedenom poradí, v porovnaní s dospelými diabetikmi, ktorí dostávali opakované dávky 2 × 500 mg počas 14 dní. Keďže dávka bola individuálne titrovaná v závislosti na kontrole glykémie, údaje majú iba obmedzený klinický význam.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

hypromelóza povidón K 25 magnézium­stearát (Ph. Eur) (rastlinný)

Obal tablety:

hypromelóza

makrogol 6000 oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z priehľadného, tvrdého PVC potiahnutý s hliníkovou fóliou.

Balenie s 30, 60, 120 filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Berlin-Chemie AG

Glienicker Weg 125

12489 Berlín

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0326/14-S

• 9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie: 17.december 1996