Skyclarys 50 mg tvrdé kapsuly – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Skyclarys 50 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 50 mg omaveloxolónu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Nepriehľadná tvrdá kapsula s nápisom „RTA 408“ vytlačeným bielym atramentom na svetlozelenom tele kapsuly a „50“ vytlačeným bielym atramentom na modrom viečku kapsuly. Kapsuly (veľkosti 0) sú dlhé 21,7 ±0,3 mm a vonkajší priemer viečka je 7,64 ±0,06 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Skyclarys je indikovaný dospelým a dospievajúcim vo veku od 16 rokov na liečbu Friedreichovej ataxie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu omaveloxolónom majú začať a sledovať lekári skúsení v liečbe pacientov s Friedreichovou ataxiou.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 150 mg omaveloxolónu (3 tvrdé kapsuly po 50 mg) raz denne.

Ak pacient liek vyvracia, liek sa nemá nahradiť ďalšou dávkou.

V prípade vynechania dávky sa má ďalšia dávka užiť nasledujúci deň ako zvyčajne. Nemá sa užiť dvojnásobná dávka, aby sa nahradila vynechaná dávka.

Úpravy dávky pri súbežnej liečbe

Odporúčané dávkovanie pri súbežnom užívaní omaveloxolónu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi alebo induktormi cytochrómu P450 (CYP) 3A4 sú opísané v tabuľke 1 (pozri časti 4.4 a 4.5).

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávkovania omaveloxolónu pri súbežnom užívaní inhibítorov CYP3A4

Staršie osoby

Nie je potrebná úprava dávky na základe veku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) nie je potrebná žiadna úprava dávky.

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) sa má dávka znížiť na 100 mg raz denne a majú sa dôkladne monitorovať nežiaduce reakcie. Ak sa objavia nežiaduce reakcie, má sa zvážiť zníženie dávky na 50 mg raz denne.

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa nemá liek používať (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Vplyv stredne závažnej a závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku omaveloxolónu sa neskúmal (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Skyclarysu u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek je určený na perorálne použitie.

Omaveloxolón sa má užívať nalačno najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle (pozri časti 4.5 a 5.2).

Kapsuly Skyclarysu sa majú prehltnúť celé.

U pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celé kapsuly, sa môžu kapsuly Skyclarysu otvoriť a celý obsah sa môže nasypať na 2 polievkové lyžice jablkového pyré. Pacienti musia celú zmes lieku a jedla skonzumovať ihneď, nalačno, najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle. Zmes sa nesmie uchovávať na ďalšie použitie (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zvýšenie hladín aminotransferáz

Liečba omaveloxolónom v klinických skúšaniach s pacientmi s Friedreichovou ataxiou bola spájaná so zvýšením hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) (pozri časť 4.8). Zvýšenie hladiny aminotransferáz počas liečby o ≥ 3 × hornej hranice referenčného intervalu (ULN) bolo hlásené u 29,4 % pacientov, pričom maximálne hodnoty sa u väčšiny pacientov vyskytli počas prvých 12 týždňov liečby. Po začiatočnom náraste nasledovala tendencia k normalizácii.

Hladiny ALT, AST a bilirubínu sa majú monitorovať pred začatím liečby omaveloxolónom, každý mesiac počas prvých 3 mesiacov liečby a potom pravidelne podľa klinickej indikácie. Ak sa hladina ALT alebo AST zvýši na > 5 × ULN, podávanie omaveloxolónu sa má okamžite ukončiť a čo najskôr sa majú zopakovať vyšetrenia funkcie pečene. Ak sa laboratórne abnormality stabilizujú alebo ustúpia, omaveloxolón sa môže znovu začať podávať. Ak sa hladina ALT alebo AST zvýši na > 3 × ULN a hladina bilirubínu sa zvýši na > 2 × ULN, podávanie omaveloxolónu sa má okamžite ukončiť a majú sa zopakovať vyšetrenia funkcie pečene. Vyšetrenia majú pokračovať podľa potreby. Keď sa laboratórne abnormality stabilizujú alebo ustúpia, Skyclarys sa môže znovu začať podávať s vhodnou frekvenciou monitorovania funkcie pečene.

Liekové interakcie

Omaveloxolón sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 5.2). Súbežné užívanie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 môže významne zvýšiť systémovú expozíciu omaveloxolónu (pozri časť 4.5). Ak je súbežné užívanie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 nevyhnutné, má sa zvážiť zníženie dávky omaveloxolónu a monitorovanie (pozri časť 4.2).

Súbežné užívanie omaveloxolónu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 môže významne znížiť expozíciu omaveloxolónu (pozri časť 4.5), čo môže znížiť účinnosť omaveloxolónu. Pacientov liečených omaveloxolónom je potrebné upozorniť, aby počas užívania omaveloxolónu súbežne neužívali induktory CYP3A4. Ak je to možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky (pozri časti 4.2 a 4.5).

Abnormality lipidov

Liečba omaveloxolónom je spájaná so zvýšením hladiny cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteínov (LDL) a znížením hladiny cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteínov (HDL). Pred začatím liečby omaveloxolónom sa majú vyhodnotiť lipidové parametre a počas liečby sa majú pravidelne monitorovať. Abnormality lipidov sa majú liečiť podľa štandardných klinických usmernení.

Zvýšenie hladiny natriuretického peptidu typu B (B-type natriuretic peptide, BNP)

Liečba omaveloxolónom je spájaná so zvýšením hladiny BNP, ale bez súčasného zvýšenia krvného tlaku alebo súvisiacich udalostí preťaženia tekutinami alebo kongestívneho srdcového zlyhávania. V štúdii 1 sa celkovo u 13,7 % pacientov liečených Skyclarysom zaznamenalo zvýšenie BNP od začiatku štúdie a hladina BNP nad ULN (100 pg/ml) v porovnaní s 3,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Incidencia zvýšenia hladiny BNP nad 200 pg/ml bola u pacientov liečených Skyclarysom 3,9 %. Nie je zrejmé, či zvýšenie hladiny BNP v štúdii 1 súvisí so Skyclarysom alebo so srdcovým ochorením spojeným s Friedreichovou ataxiou.

V štúdii so súvisiacou zlúčeninou u diabetikov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD) sa u pacientov s CKD v IV. štádiu zaznamenal nadmerný výskyt srdcového zlyhávania v dôsledku preťaženia tekutinami. U pacientov, ktorí mali CKD v IV. štádiu, ale nie u pacientov, ktorí mali CKD v štádiu 3b, sa ako rizikové faktory srdcového zlyhávania identifikovali východisková hladina BNP > 200 pg/ml a predchádzajúca hospitalizácia kvôli kongestívnemu srdcovému zlyhávaniu.

U pacientov s Friedreichovou ataxiou sú kardiomyopatia a diabetes mellitus časté. BNP sa má monitorovať pred liečbou a pravidelne počas liečby. Pacientov je potrebné upozorniť na prejavy a príznaky kongestívneho srdcového zlyhávania súvisiaceho s preťažením tekutinami, ako sú náhly prírastok telesnej hmotnosti (≥ 1,4 kg za 1 deň alebo ≥ 2,3 kg za 1 týždeň), periférny edém a dýchavičnosť. Ak sa objavia prejavy a príznaky preťaženia tekutinami, má sa monitorovať BNP (alebo NT-proBNP) a postupovať podľa štandardných klinických usmernení. Liečba Skyclarysom sa má počas liečby preťaženia tekutinami prerušiť. Ak sa preťaženie tekutinami nedá vhodne liečiť, liečba Skyclarysom sa má ukončiť. U pacientov, ktorí boli nedávno hospitalizovaní kvôli preťaženiu tekutinami v dôsledku základnej kardiomyopatie, diabetického CKD v IV. štádiu alebo iných etiológií, sa dôrazne odporúča častejšie monitorovanie na základe klinického posúdenia.

Úbytok telesnej hmotnosti

Liečba Skyclarysom je spájaná s miernym úbytkom telesnej hmotnosti. Odporučte pacientom, aby pravidelne sledovali svoju telesnú hmotnosť. Ak sa vyskytne nevysvetliteľný alebo klinicky významný úbytok telesnej hmotnosti, pacienta ďalej vyšetrite.

Reakcie z precitlivenosti

Skyclarys je spojený s rizikom rozvoja reakcií z precitlivenosti vrátane žihľavky a vyrážky (pozri časť 4.8).

V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní 51 pacientov liečených Skyclarysom v dávke 150 mg/deň počas 48 týždňov bola frekvencia udalostí spojených s precitlivenosťou veľmi častá (≥ 1/10). Všetky udalosti boli nezávažné a všetky udalosti hlásené u pacientov, ktorým sa podával omaveloxolón, boli miernej závažnosti. Priemerný čas do nástupu príznakov v skupine s omaveloxolónom bol 135 dní (najmenej: 3 dni, najviac: 360 dní, medián: 95 dní). Reakcie z precitlivenosti vrátane žihľavky a vyrážky boli tiež hlásené po uvedení lieku na trh a v ďalších klinických skúšaniach. Po uvedení lieku na trh bol hlásený jeden závažný prípad precitlivenosti na liek, všetky udalosti hlásené v ďalších klinických skúšaniach boli miernej až strednej závažnosti. Ak sa vyskytne reakcia z precitlivenosti, majú sa v prípade potreby prijať vhodné opatrenia. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch precitlivenosti.

Skyclarys obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Omaveloxolón je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 alebo induktorov CYP3A4 ovplyvní farmakokinetiku omaveloxolónu.

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku omaveloxolónu

Silné a stredne silné inhibítory CYP3A4

V klinickej štúdii sa pri súbežnom podávaní Skyclarysu s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, zvýšila plocha pod krivkou (AUC_0-inf) približne 4-násobne a maximálna plazmatická koncentrácia (c_max) približne 3-násobne. V klinickej štúdii so zdravými osobami sa pri súbežnom podávaní verapamilu (120 mg raz denne) zvýšila AUC 1,24-násobne a c_max 1,28-násobne. Verapamil je známy stredne silný inhibítor CYP3A4 a inhibítor transportéra P-gp. Ak je súbežné používanie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 nevyhnutné, má sa zvážiť zníženie dávky Skyclarysu a monitorovanie (pozri časti 4.2 a 4.4). Medzi príklady niektorých silných a stredne silných inhibítorov CYP3A4 patria klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, ciprofloxacín, cyklosporín, flukonazol a fluvoxamín.

Keďže grapefruit a grapefruitová šťava sú inhibítormi CYP3A4, pacientov treba upozorniť, aby ich nekonzumovali počas užívania Skyclarysu (pozri časť 4.4).

Silné a stredne silné induktory CYP3A4

V klinickej štúdii sa pri súbežnom podávaní omaveloxolónu s efavirenzom, stredne silným induktorom CYP3A4, znížila plocha pod krivkou (AUC_0-inf) a maximálna plazmatická koncentrácia (c_max) približne o 49 % a 38 %, v uvedenom poradí. Vzhľadom na možnú stratu účinnosti je nutné pacientov liečených Skyclarysom upozorniť, aby počas užívania Skyclarysu neužívali silné alebo stredne silné induktory CYP3A4 a ak je to možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky. Medzi príklady silných alebo stredne silných induktorov CYP3A4 patria karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, primidón, rifampicín, ľubovník bodkovaný a efavirenz.

Vplyv omaveloxolónu na iné lieky

V klinických štúdiách s omaveloxolónom v dávke 150 mg sa u zdravých osôb hodnotilo nasledovné:

Substráty CYP3A4

AUC midazolamu, substrátu CYP3A4, sa znížila približne o 45 %, keď sa podával súbežne s omaveloxolónom, čo naznačuje, že omaveloxolón je slabý induktor CYP3A4 a môže znížiť expozíciu substrátom CYP3A4. Súbežné užívanie so Skyclarysom môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie. Odporučte pacientkam, aby súbežne nepoužívali kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (napr. tablety, náplasti, krúžky), implantáty a tablety obsahujúce len gestagény (pozri časť 4.6).

Substráty CYP2C8

AUC repaglinidu, substrátu CYP2C8, sa znížila približne o 35 %, keď sa podával súbežne s omaveloxolónom, čo naznačuje, že omaveloxolón je slabý induktor CYP2C8 a môže znížiť expozíciu substrátom CYP2C8.

Substráty CYP2C19

AUC omeprazolu, substrátu CYP2C19, sa znížila približne o 34 %, keď sa podával súbežne s omaveloxolónom, čo naznačuje, že omaveloxolón je slabý induktor CYP2C19 a môže znížiť expozíciu substrátom CYP2C19.

Substráty BCRP

AUC rosuvastatínu, substrátu BCRP a OATP1B1, sa znížila približne o 30 %, keď sa podával súbežne s omaveloxolónom, čo naznačuje, že omaveloxolón je slabý induktor BCRP a môže znížiť expozíciu substrátom BCRP.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití omaveloxolónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Skyclarys sa nesmie užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu. Pacientky musia pred začatím liečby Skyclarysom, počas liečby a 28 dní po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu.

Skyclarys môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5). Odporučte pacientkam, aby súbežne nepoužívali kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (napr. tablety, náplasti, krúžky). Odporučte ženám, ktoré používajú hormonálnu antikoncepciu, aby počas súbežného užívania a 28 dní po ukončení užívania Skyclarysu používali alternatívnu metódu antikoncepcie (napr. nehormonálne vnútromaternicové teliesko) alebo ďalšie nehormonálne antikoncepčné prostriedky (napr. prezervatívy).

Dojčenie

V klinickej štúdii zameranej na laktáciu sa preukázalo, že omaveloxolón sa vylučuje do ľudského materského mlieka, a po perorálnom podaní jednorazovej dávky 150 mg omaveloxolónu bola stanovená minimálna (< 2 %) priemerná relatívna dávka pre dojča 0,37 % (pozri časť 5.2). Plazmatická koncentrácia omaveloxolónu u dojčených detí nie je známa.

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s dojčenými deťmi a riziko omaveloxolónu u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Pri rozhodovaní je potrebné zohľadniť prínosy dojčenia pre vývoj a zdravie dieťaťa spolu s klinickou potrebou matky užívať omaveloxolón a akékoľvek potenciálne nežiaduce účinky omaveloxolónu alebo základného ochorenia matky na dojčené dieťa.

Omaveloxolón je prítomný v mlieku laktujúcich samíc potkanov a u potomstva viedol k účinkom súvisiacim s liečbou (pozri časť 5.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch Skyclarysu na plodnosť u ľudí. Údaje zo štúdií na zvieratách nenaznačujú zníženie plodnosti samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Omaveloxolón môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní omaveloxolónu sa môže vyskytnúť únava (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie pozorované pri Skyclaryse patria zvýšená hladina ALT (37,3 %), bolesť hlavy (37,3 %), úbytok telesnej hmotnosti (34,0 %), nauzea (33,3 %), zvýšená hladina AST (21,6 %), únava (21,6 %), hnačka (19,6 %), orofaryngálna bolesť (17,6 %), vracanie (15,7 %), bolesť chrbta (13,7 %), svalové kŕče (13,7 %), chrípka (13,7 %) a znížená chuť do jedla (11,8 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 2 sú podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní u 51 pacientov liečených Skyclarysom v dávke 150 mg/deň počas 48 týždňov (medián expozície 0,92 pacientoroka). Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Vybrané nežiaduce reakcie sú bližšie opísané v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie

^a Prípady boli hlásené po uvedení lieku na trh s neznámou frekvenciou.

^b Na základe laboratórnych vyšetrení s hodnotami > 200 pg/ml.

^c Na základe telesnej hmotnosti zistenej na klinike s ≥ 5 % úbytkom telesnej hmotnosti pri liečbe. ALT = alanínaminotransferáza, AST = aspartátaminotransferáza, BNP = natriuretický peptid typu B, GGT = gamaglutamyltransferáza.

Bezpečnostný profil pozorovaný v otvorenom predĺžení štúdie bol v súlade s bezpečnostným profilom pozorovaným v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Spomedzi pacientov liečených Skyclarysom v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa nauzea vyskytla u 33,3 % pacientov, hnačka u 19,6 % pacientov, vracanie u 15,7 % pacientov, bolesť hornej časti brucha u 9,8 % pacientov a bolesť brucha u 7,8 % pacientov. Všetky udalosti boli vyhodnotené ako mierne alebo stredne závažné, pričom 75,8 % udalostí sa vyskytlo počas prvých 12 týždňov liečby.

Zvýšenie hladín aminotransferáz

U pacientov liečených Skyclarysom v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii boli nežiaduce reakcie týkajúce sa zvýšenia hladín aminotransferáz nasledujúce: zvýšená hladina ALT u 37,3 % pacientov, zvýšená hladina AST u 21,6 % pacientov a zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT) u 5,9 % pacientov. K prerušeniu liečby z dôvodu zvýšenia hladín aminotransferáz došlo u 11,8 % všetkých pacientov liečených Skyclarysom. Podľa protokolu sa kvôli zvýšeniu aminotransferáz liečba ukončila u jedného pacienta (2 %).

U pacientov liečených Skyclarysom bola incidencia zvýšenia hladiny ALT alebo AST ≥ 3× ULN počas liečby 29,4 %, pričom u 15,7 % sa vyskytlo zvýšenie ≥ 5× ULN. Zvýšenia ≥ 3× ULN boli vo všeobecnosti prechodné a reverzibilné, pričom u 80 % týchto pacientov sa maximálne hodnoty vyskytli počas prvých 12 týždňov liečby. Žiadny z týchto pacientov nemal pri návšteve po ukončení liečby hladiny ALT alebo AST ≥ 3× ULN. Pri pokračujúcej liečbe alebo po prerušení liečby priemerné hodnoty vo všeobecnosti klesali smerom k východiskovým hodnotám. U žiadneho pacienta sa nezaznamenalo súbežné zvýšenie hladiny celkového bilirubínu > 1,5× ULN.

Zvýšenie hladiny BNP

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa u pacientov liečených

Celkovo sa u 13,7 % pacientov liečených Skyclarysom zaznamenalo zvýšenie BNP od začiatku štúdie a hladina BNP nad ULN (100 pg/ml) v porovnaní s 3,8 % pacientov, ktorí dostávali placebo; 3,9 % pacientov malo počas

Abnormality lipidov

Spomedzi pacientov liečených Skyclarysom v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bola hypertriacylglycerolémia hlásená u 3,9 % pacientov, zvýšenie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou u 3,9 % pacientov a hypercholesterolémia u 2,0 % pacientov. V 48. týždni sa priemerná hladina LDL v skupine liečenej Skyclarysom zvýšila približne o 25 mg/dl a priemerná hladina HDL sa znížila približne o 5 mg/dl. Po vysadení Skyclarysu sa priemerné hladiny LDL a HDL vrátili na východiskovú hodnotu.

Úbytok telesnej hmotnosti

Spomedzi pacientov liečených Skyclarysom v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bol úbytok telesnej hmotnosti hlásený u 2,0 % pacientov liečených Skyclarysom a u 1,9 % pacientov liečených placebom. V žiadnej z liečebných skupín neboli hlásené závažné nežiaduce reakcie ani ukončenie liečby z dôvodu zníženej chuti do jedla alebo úbytku telesnej hmotnosti.

Úbytok telesnej hmotnosti sa pozoroval po 24. týždni. Priemerný úbytok telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote po 48 týždňoch liečby v skupine so Skyclarysom bol 1,35 kg (SD 3,585 kg) a priemerný prírastok telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v skupine s placebom bol 1,17 kg (SD 4,108 kg). Spomedzi všetkých pacientov s východiskovým BMI < 25 kg/m² v oboch liečebných skupinách (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37) sa úbytok telesnej hmotnosti o najmenej 5 % oproti východiskovej hodnote zaznamenal u 32,4 % pacientov liečených Skyclarysom v porovnaní s 2,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

Pediatrická populácia

Na základe hodnotenia Skyclarysu v randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaniach bol bezpečnostný profil Skyclarysu u pediatrických pacientov vo veku 16 rokov až menej ako 18 rokov (n = 24) konzistentný s bezpečnostným profilom u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pre Skyclarys neexistuje žiadne špecifické antidotum. Pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, dôsledne monitorujte a poskytnite im vhodnú podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX25

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus, ktorým omaveloxolón vyvoláva svoj terapeutický účinok u pacientov s Friedreichovou ataxiou, nie je známy. Preukázalo sa, že omaveloxolón in vitro a in vivo aktivuje u ľudí a zvierat dráhu jadrového faktora 2 príbuzného jadrovému erytroidnému faktoru 2 (nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2, Nrf2). Dráha Nrf2 sa podieľa na bunkovej odpovedi na oxidačný stres. Existujú významné dôkazy, že hladiny a aktivita Nrf2 sú v bunkách pacientov s Friedreichovou ataxiou potlačené.

Farmakodynamické účinky

Omaveloxolón sa viaže na proteín 1 asociovaný s Kelch-like ECH (Kelch-like ECH-associated protein 1, Keap1), čo je proteín, ktorý reguluje aktivitu Nrf2. Väzba na Keap1 umožňuje jadrovú translokáciu Nrf2 a transkripciu jeho cieľových génov. Vo fibroblastoch izolovaných od pacientov s Friedreichovou ataxiou sa preukázalo, že omaveloxolón obnovuje hladiny proteínu Nrf2 a zvyšuje aktivitu Nrf2. Preukázalo sa tiež, že omaveloxolón v týchto bunkách, ako aj v neurónoch z myších modelov Friedreichovej ataxie, zlepšuje mitochondriálnu dysfunkciu a obnovuje redoxnú rovnováhu. U pacientov liečených omaveloxolónom sa zaznamenali dôkazy farmakodynamickej aktivity so zmenami produktov cieľových génov Nrf2, sérového feritínu a GGT v závislosti od dávky, a to v rozmedzí od 20 mg do 300 mg. U pacientov, ktorí dostávali omaveloxolón v dávke 160 mg, sa vo všeobecnosti zaznamenal najväčší nárast týchto sérových markerov oproti východiskovej hodnote.

Vplyv omaveloxolónu na QT interval

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom a liečivom kontrolovanej trojcestnej skríženej štúdii TQTc u zdravých osôb, omaveloxolón a jeho hlavné metabolity (M17 a M22) samostatne alebo v kombinácii nespôsobili klinicky významné predĺženie intervalu QTc, pretože horná hranica odhadu 90 % obojstranného intervalu spoľahlivosti (IS) bola pod regulačnou prahovou hodnotou rizika 10 ms. Priemerná hodnota c_max omaveloxolónu v štúdii bola 319,4 ng/ml, čo je 4,5-násobok predpokladanej priemernej hodnoty c_max v ustálenom stave (71,5 ng/ml) u pacientov s Friedreichovou ataxiou, a zahŕňa scenár najhoršej klinickej expozície, pri ktorom dochádza k 4,5-násobnému zvýšeniu c_max pri podaní omaveloxolónu s jedlom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť Skyclarysu sa hodnotili ako liečba Friedreichovej ataxie v dvoch častiach randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie (štúdia 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) a v otvorenom predĺžení štúdie 1.

Druhá časť štúdie 1

Druhá časť štúdie 1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrová štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti Skyclarysu u pacientov s Friedreichovou ataxiou počas 48 týždňov liečby. Celkovo sa 103 pacientov vrátane 24 dospievajúcich randomizovalo (1 : 1) na Skyclarys 150 mg/deň (N = 51) alebo placebo (N = 52). Zo štúdie 1 boli vyradení pacienti, ktorí mali pred vstupom do štúdie hladiny BNP > 200 pg/ml alebo mali v anamnéze klinicky významné ľavostranné ochorenie srdca a/alebo klinicky významné ochorenie srdca, s výnimkou miernej až stredne závažnej kardiomyopatie spojenej s Friedreichovou ataxiou. Okrem toho boli zo štúdie 1 vyradení pacienti, ktorí mali v anamnéze klinicky významné ochorenie pečene (napr. fibrózu, cirhózu, hepatitídu) alebo klinicky relevantné odchýlky v laboratórnych vyšetreniach pri skríningu vrátane hladiny ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN, hladiny bilirubínu > 1,2-násobok ULN, hladiny alkalickej fosfatázy > 2-násobok ULN alebo hladiny albumínu < dolná hranica referenčného intervalu (lower limit of normal, LLN). Randomizácia sa stratifikovala podľa stavu pes cavus. Populácia s pes cavus bola definovaná ako populácia so stratou laterálnej opory, ktorá sa stanovila vtedy, ak bolo možné vidieť pod klenbou pacienta svetlo z baterky, keď bol pacient bosý a na nohu prenášal váhu. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena skóre modifikovanej stupnice Friedreichovej ataxie (Friedreich’s Ataxia Rating Scale, mFARS) v porovnaní s placebom v 48. týždni u pacientov bez pes cavus (t. j. úplný súbor analýzy [Full Analysis Set, FAS]; n = 82). mFARS je klinický hodnotiaci nástroj na posúdenie fungovania pacienta, ktorý pozostáva zo 4 oblastí na hodnotenie bulbárnej funkcie, koordinácie horných končatín, koordinácie dolných končatín a stability vo vzpriamenej polohe. Maximálne skóre mFARS je 99, pričom nižšie skóre mFARS znamená menšie telesné postihnutie. V súbore FAS bolo 53,7 % mužov. Priemerný vek pri vstupe do štúdie bol 23,9 roka a priemerný vek nástupu Friedreichovej ataxie bol 15,5 roka. Východiskové skóre mFARS bolo 39,83 bodu a skóre hodnotenia činností každodenného života pri Friedreichovej ataxii (Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living, FA-ADL) bolo 10,29 bodu. Priemerná dĺžka opakovania GAA1 bola 714,8. Pri vstupe do štúdie bolo 92,7 % pacientov schopných chodiť, 37,8 % malo v anamnéze kardiomyopatiu a 2,4 % malo v anamnéze diabetes mellitus.

Liečba Skyclarysom významne zlepšila skóre mFARS s rozdielom priemeru najmenších štvorcov

• 2,41 (štandardná chyba 0,955) oproti placebu (p = 0,0138) (tabuľka 3). Všetky oblasti hodnotenia mFARS, vrátane schopnosti prehĺtať (bulbárna funkcia), koordinácie horných končatín, koordinácie dolných končatín a stability vo vzpriamenej polohe, boli v prospech Skyclarysu oproti placebu.

Tabuľka 3 Druhá časť štúdie 1: výsledky mFARS (FAS)

Skratky: FAS = úplný súbor analýzy, LS = najmenšie štvorce, mFARS = modifikovaná stupnica Friedreichovej ataxie. Poznámka: skóre mFARS sa môže pohybovať od 0 do 99 bodov. V každej časti mFARS je minimálne skóre 0. Maximálne skóre pre každú časť je nasledovné: 11 bodov pre bulbárnu funkciu, 36 bodov pre koordináciu horných končatín, 16 bodov pre koordináciu dolných končatín a 36 bodov pre stabilitu vo vzpriamenej polohe.

V randomizovanej populácii (N = 103), ktorá zahŕňala všetkých pacientov bez ohľadu na stav pes cavus, Skyclarys zlepšil skóre mFARS v porovnaní s placebom s rozdielom priemeru najmenších štvorcov -1,94 (štandardná chyba 0,894) (nominálna hodnota p = 0,0331).

V prieskumných analýzach podskupín bodové odhady zmien mFARS konzistentne zvýhodňovali Skyclarys oproti placebu, a to v podskupinách na základe východiskového veku, stavu schopnosti chodiť a dĺžke opakovania GAA1 (tabuľka 4).

Tabuľka 4 Druhá časť štúdie 1: Zmena mFARS v 48. týždni v podskupinách (FAS)

Skratky: IS = interval spoľahlivosti, FAS = úplný súbor analýzy, dĺžka opakovania GAA1 = dĺžka trinukleotidových opakovaní v alele GAA1 zloženej z 1 guanínu a 2 adenínov, mFARS = modifikovaná stupnica hodnotenia Friedreichovej ataxie.

^a Rozdiel priemeru najmenších štvorcov je Skyclarys – placebo.

Aj keď štúdia 1 nebola dostatočne silná na zistenie rozdielu v kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľoch, t. j. celkovom dojme pacienta zo zmeny (Patient Global Impression of Change, PGIC) a klinickom celkovom dojme zo zmeny (Clinical Global Impression of Change, CGIC), skóre PGIC a CGIC v 48. týždni sa v populácii primárnej analýzy u pacientov liečených Skyclarysom v porovnaní s placebom numericky zlepšili (rozdiel priemeru najmenších štvorcov [Least Squares, LS] pre PGIC = -0,43, rozdiel priemeru LS pre CGIC = -0,13). Okrem toho liečba pacientov Skyclarysom viedla k numerickému zlepšeniu skóre FA-ADL v porovnaní s placebom, s rozdielom priemeru LS -1,30 bodu (štandardná chyba = 0,629).

Štúdia 2

Na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a znášanlivosti omaveloxolónu sa uskutočnilo otvorené predĺženie štúdie. Do štúdie boli zaradení spôsobilí pacienti, ktorí dokončili Štúdiu 1 alebo randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu s rozsahom dávok u pacientov s Friedreichovou ataxiou, a to bez ohľadu na predchádzajúcu predpísanú liečbu. Celkovo bolo do štúdie zaradených 149 pacientov, ktorí boli sledovaní počas až 360 týždňov (približne 6,9 roka), pričom väčšina z nich zostala v štúdii najmenej 240 týždňov (približne 4,6 roka).

V post hoc analýze, v ktorej sa využívalo propensity skóre, zameranej na dlhodobú otvorenú liečbu Skyclarysom, mali pacienti liečení Skyclarysom počas až 4,6 roka nižšie skóre mFARS v porovnaní so zodpovedajúcou skupinou s neliečeným ochorením. Vzhľadom na obmedzenia údajov zozbieraných mimo kontrolovanej štúdie, ktoré môžu byť zmätočné, sa má táto prieskumná analýza interpretovať opatrne.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Skyclarysom v pediatrickej populácii vo veku od 2 rokov do 16 rokov pri liečbe Friedreichovej ataxie (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Omaveloxolón sa po perorálnom podaní nalačno zdravým osobám absorboval s maximálnymi koncentráciami v plazme zvyčajne 7 až 14 hodín po podaní dávky. Pacienti s Friedreichovou ataxiou vykazovali 2,3-násobne rýchlejšiu absorpciu omaveloxolónu ako zdravé osoby nalačno.

Súbežné podanie jedla s vysokým obsahom tuku viedlo k malému (1,15-násobnému) zvýšeniu plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času 0 extrapolovanej do nekonečna (AUC_0-inf), ale spôsobilo 4,5-násobné zvýšenie c_max v porovnaní s podmienkami nalačno. Odporúča sa, aby sa Skyclarys užíval bez jedla.

Keď sa obsah kapsuly nasypal na jablkové pyré alebo keď sa podal vo forme intaktnej kapsuly, c_max a AUC_0-inf omaveloxolónu boli podobné. Medián času do dosiahnutia c_max (t_max) omaveloxolónu sa skrátil z približne 10 hodín na 6 hodín, keď sa omaveloxolón nasypal na jablkové pyré (pozri časť 4.2).

Absolútna alebo relatívna biologická dostupnosť omaveloxolónu nebola stanovená.

Linearita/nelinearita

U zdravých osôb nalačno sa celková plazmatická expozícia omaveloxolónu (AUC) zvyšovala v závislosti od dávky a úmerne k dávke, ale c_max sa zvyšovala menej ako úmerne k dávke.

Distribúcia

97 % omaveloxolónu v plazme sa viaže na proteíny. Omaveloxolón vykazuje nízku až strednú membránovú permeabilitu. Priemerný zdanlivý distribučný objem je 7 361 l (105 l/kg).

Vylučovanie do materského mlieka

Vylučovanie omaveloxolónu do materského mlieka sa skúmalo v skupine 12 zdravých dojčiacich žien po perorálnom podaní jednorazovej dávky 150 mg. Výsledky naznačujú, že deti dojčené materským mliekom môžu byť vystavené malej frakcii dávky pre dospelých, pričom geometrický priemer dennej dávky pre dojča je 0,0076 mg/kg/deň, čo predstavuje geometrický priemer relatívnej dávky pre dojča 0,37 %.

Laktácia nemala vplyv na farmakokinetický profil omaveloxolónu u dojčiacich žien. V tejto skupine bola väzba omaveloxolónu na plazmatické proteíny 98,4 %.

Biotransformácia

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [¹⁴C]-omaveloxolónu zdravým mužom sa zistilo, že omaveloxolón sa eliminuje metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 na sériu 30 metabolitov, z ktorých sa kvantifikovalo a identifikovalo 7 metabolitov. Metabolity M22 a M17 boli hlavné plazmatické metabolity, pričom M22 predstavoval 18,6 % a M17 10,9 % celkovej plazmatickej rádioaktivity. Ostatné metabolity boli menej významné, každý z nich predstavoval menej ako 10 % celkovej expozície plazmatickej rádioaktivite. Žiadny z metabolitov nemá významnú farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky rádioaktívne značeného omaveloxolónu zdravým mužom sa približne 92,5 % rádioaktivity v dávke zachytilo v priebehu 528 hodín: 92,4 % v stolici a 0,1 % v moči. Väčšina (90,7 %) podanej dávky sa zachytila v stolici do 96 hodín po podaní.

Priemerný zdanlivý plazmatický klírens omaveloxolónu je 109 l/h a priemerný zdanlivý terminálny plazmatický polčas je 58 hodín (32 – 94 hodín).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Vplyv veku, pohlavia a telesnej hmotnosti na farmakokinetiku omaveloxolónu Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že neexistuje žiadny klinicky významný vplyv veku (16 – 71 rokov), pohlavia alebo telesnej hmotnosti na farmakokinetiku omaveloxolónu a nie je potrebná úprava dávky na základe týchto faktorov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Populačná farmakokinetická analýza potvrdila, že hodnoty odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie ≥ 63 ml/min/1,73 m² nemali významný vplyv na farmakokinetiku omaveloxolónu. Vplyv stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku omaveloxolónu nie je známy.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U osôb so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B a C) bol klírens omaveloxolónu znížený, čo viedlo k vyššej plazmatickej expozícii omaveloxolónu. U osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa prejavilo až 65 % zvýšenie AUC a 83 % zvýšenie c_max v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. U osôb so závažnou poruchou funkcie pečene sa AUC omaveloxolónu zvýšila o 117 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Údaje u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene sú však obmedzené. U osôb s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) nedošlo k žiadnej zmene AUC a iba k 29 % zvýšeniu c_max. Odporúčané dávkovanie pre pacientov s poruchou funkcie pečene je opísané v časti 4.2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Toxicita po opakovanom podávaní

U potkanov bolo podávanie omaveloxolónu spojené s ireverzibilným poškodením obličiek (multifokálna degenerácia renálnych tubulov/regenerácia sprevádzaná proteinúriou) pri klinicky relevantných dávkach po 28 dňoch dennej perorálnej expozície až do 6 mesiacov. Okrem toho sa u potkanov a opíc už po 28 dňoch podávania pozorovala reverzibilná hyperplázia gastrointestinálneho traktu (predžalúdok, pažerák, hrtan), a to až do 6 mesiacov u potkanov a 9 mesiacov u opíc. U jedného samca potkana zo skupiny s vysokou dávkou po 6 mesiacoch podávania bola hyperplázia skvamózneho epitelu spojená so skvamocelulárnym karcinómom postihujúcim žľaznatú aj nežľaznatú časť žalúdka.

Genotoxicita

Na základe panelu testov mutagenity in vitro a in vivo sa omaveloxolón považuje za látku s nízkym genotoxickým potenciálom.

Karcinogenita

Omaveloxolón nebol v 6-mesačnej štúdii u samcov a samíc transgénnych rasH2 myší karcinogénny pri 14,6-násobku a 54,5-násobku systémovej expozície u ľudí na základe AUC pri podávaní maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí (maximum recommended human dose, MRHD). Dlhodobá štúdia karcinogenity omaveloxolónu trvajúca 85 týždňov u samíc a 87 týždňov u samcov potkanov odhalila neoplastické nálezy v pečeni (žlčovody: cholangióm a cholangiokarcinóm), mliečnej žľaze (adenokarcinóm a sarkóm), semenníku (adenóm Leydigových buniek) a konečníku (papilómy skvamóznych buniek) pri dávkach ≥ 1 mg/kg, čo zodpovedá úrovni expozície menej ako 1-násobku klinickej plazmatickej expozície pri MRHD. Relevancia pre človeka nie je v súčasnosti známa.

Plodnosť a skorý embryonálny vývoj

Omaveloxolón podávaný v perorálnych dávkach 1, 3 a 10 mg/kg/deň samcom potkanov 28 dní pred párením a počas celého obdobia párenia a samiciam potkanov od 14 dní pred párením, počas celého obdobia párenia a do 7. dňa gravidity nezmenil plodnosť samcov ani samíc. Avšak pri dávke zodpovedajúcej približne 6-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí (MRHD) na základe systémovej expozície došlo pred implantáciou a po ňej k strate embryí, resorpcii a zníženiu počtu životaschopných embryí. Pri približne 2-násobku MRHD na základe systémovej expozície sa nevyskytli žiadne účinky na straty pred implantáciou a po ňej.

Vývoj embrya a plodu

V štúdii embryofetálnej toxicity na potkanoch sa pri perorálnej dávke zodpovedajúcej približne 6-násobku MRHD na základe systémovej expozície nezistila žiadna toxicita pre matku ani embryofetálne abnormality u potkanov. Pri dávkach, ktoré dosahovali úroveň expozície 19-násobne vyššiu ako MRHD, sa však u potkanov zaznamenali straty po implantácii, resorpcia, ako aj zníženie počtu životaschopných plodov, veľkosti vrhu a telesnej hmotnosti plodu. Pri hodnotení embrya a plodu u králikov sa preukázala toxicita pre matku, ktorá bola pri úrovni dávky zodpovedajúcej expozícii nižšej (0,7-násobne) ako MRHD spojená s predčasnými pôrodmi a potratmi, ako aj s nízkou telesnou hmotnosťou plodu; v tej istej štúdii sa však pri približne 1,4-násobku MRHD na základe systémovej expozície nepozorovali žiadne malformácie plodu.

Prenatálny a postnatálny vývoj

V prenatálnom a postnatálnom hodnotení u potkanov bolo podávanie omaveloxolónu počas obdobia organogenézy až po laktáciu v dávkach 1, 3 a 10 mg/kg/deň spojené so zvýšeným percentom vrhov s mŕtvo narodenými mláďatami, zníženým prežívaním prvej generácie mláďat a zníženou priemernou telesnou hmotnosťou mláďat. Pri dávke približne 6-násobku MRHD na základe systémovej expozície sa u samíc F1 pozorovala znížená reprodukčná funkcia (znížený priemerný počet žltých teliesok a miest zahniezdenia) a u samcov F1 oneskorené pohlavné dozrievanie. Pri dávke približne 2-násobku MRHD na základe systémovej expozície sa nezaznamenali žiadne nežiaduce reakcie. U mláďat sa pozorovalo zvýšenie koncentrácií omaveloxolónu v plazme v závislosti od dávky, a to v dôsledku vylučovania omaveloxolónu do mlieka. Účinky boli priamo spojené s expozíciou omaveloxolónu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

predželatínovaný kukuričný škrob

mikrokryštalická celulóza

sodná soľ kroskarmelózy

stearát horečnatý

koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal kapsuly

hypromelóza

oxid titaničitý (E 171)

brilantná modrá FCF (E 133)

žltý oxid železitý (E 172)

Potlač

šelak (E 904)

oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom s tesniacou fóliou.

Veľkosť balenia: 90 kapsúl.

Veľkosť balenia: 270 (3 balenia po 90) kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/23/1786/001

EU/1/23/1786/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. február 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.