Sobycombi 5 mg/5 mg tablety - súhrnné informácie

Sobycombi 5 mg/5 mg tablety

Sobycombi 5 mg/10 mg tablety

Sobycombi 10 mg/5 mg tablety

Sobycombi 10 mg/10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Sobycombi 5 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 5 mg bisoprololium­fumarátu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Sobycombi 5 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 5 mg bisoprololium­fumarátu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Sobycombi 10 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 10 mg bisoprololium­fumarátu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Sobycombi 10 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 10 mg bisoprololium­fumarátu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

5 mg/5 mg tablety: Biele okrúhle obojstranne vypuklé tablety so skosenými hranami (priemer: 6,97,1 mm, hrúbka: 3,0–5,0 mm).

5 mg/10 mg tablety: Biele okrúhle mierne obojstranne vypuklé tablety so skosenými hranami a s vyrazeným CS na jednej strane (priemer: 10,0–10,2 mm, hrúbka: 3,4–5,0 mm).

10 mg/5 mg tablety: Biele oválne obojstranne vypuklé tablety s deliacou ryhou na jednej strane (dĺžka: 13,0–13,3 mm, šírka: 8 mm, hrúbka: 3,4–5,0 mm). Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

10 mg/10 mg tablety: Biele okrúhle mierne obojstranne vypuklé tablety so skosenými hranami a

s deliacou ryhou na jednej strane (priemer: 10,0–10,2 mm, hrúbka: 3,4–5,0 mm). Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sobycombi je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie a/alebo stabilnej ischemickej choroby srdca pacientom, ktorí sú už kontrolovaní s bisoprololom a amlodipínom, podávanými súbežne v rovnakých dávkových hladinách, aké sú v kombinácii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Sobycombi je jedna tableta denne.

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná ako začiatočná terapia.

Pred zmenou liečby na Sobycombi majú byť pacienti kontrolovaní stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívanými v rovnakom čase. Dávka Sobycombi má byť stanovená podľa dávok jednotlivých zložiek kombinácie v čase zmeny.

Ak je z akéhokoľvek dôvodu požadovaná zmena dávkovania ktorejkoľvek účinnej látky nachádzajúcej sa vo fixnej kombinácii (napr. novo diagnostikované súvisiace ochorenie, zmena zdravotného stavu pacienta alebo z dôvodu liekových interakcií), majú sa na určenie dávkovania použiť opäť samostatné liečivá.

Náhle prerušenie liečby sa neodporúča, keďže môže viesť k akútnemu zhoršeniu zdravotného stavu pacienta.

Starší pacienti

Nie je požadovaná úprava dávkovania.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je úprava dávky potrebná.

Amlodipín sa nedá odstrániť dialýzou. Dialyzovaným pacientom sa amlodipín má podávať zvlášť opatrne (pozri časť 4.4).

Pri závažnej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) denná dávka bisoprololu nesmie prekročiť 10 mg.

Porucha funkcie pečene

Odporúčané dávkovanie nebolo stanovené u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Farmakokinetika amlodipínu nebola študovaná pri ťažkej poruche funkcie pečene. Pri ťažkej poruche funkcie pečene denná dávka bisoprololu nesmie prekročiť 10 mg.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Sobycombi sa u detí vo veku do 18 rokov doteraz nestanovovala.

Použitie Sobycombi sa neodporúča u pacientov vo veku do 18 rokov.

Spôsob podávania

Sobycombi tablety sa majú užívať ráno s jedlom alebo bez jedla. Majú sa prehltnúť a zapiť tekutinou a nesmú sa hrýzť.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s bisoprololom:

• – akútne srdcové zlyhanie alebo počas epizód dekompenzácie srdcového zlyhania, ktoré vyžaduje i.v. inotropnú terapiu,

• – kardiogénny šok,

• – AV blok druhého alebo tretieho stupňa (bez kardiostimulátora),

• – syndróm chorého sínusu („sick sinus“ syndróm),

• – sinoatriálna blokáda,

• – symptomatická bradykardia,

• – symptomatická hypotenzia,

• – ťažká bronchiálna astma,

• – ťažké formy periférneho artériového okluzívneho ochorenia alebo ťažké formy Raynaudovho

syndrómu,

• – neliečený feochromocytóm (pozri časť 4.4),

• – metabolická acidóza.

Súvisiace s amlodipínom:

• – ťažká hypotenzia,

• – šok (vrátane kardiogénneho šoku),

• – obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. pokročilý stupeň aortálnej stenózy),

• – hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

Súvisiace so Sobycombi:

• – Precitlivenosť na bisoprolol, amlodipín, dihydropyridínové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Predovšetkým u pacientov s ischemickou chorobou srdca nesmie byť liečba so Sobycombi, kvôli zložke bisoprololu, náhle prerušená, pokiaľ to nie je jasne indikované, pretože náhle prerušenie liečby môže viesť k prechodnému zhoršeniu stavu srdca.

Začatie a ukončovanie liečby so Sobycombi si vyžaduje, pokiaľ ide o bisoprolol, pravidelné monitorovanie.

Sobycombi sa musí užívať s opatrnosťou, vzhľadom na zložku bisoprololu, pri:

• – bronchospazme (bronchiálnej astme, obštrukčných chorobách dýchacích ciest).

• – diabete mellitus s veľkými výkyvmi hodnôt glukózy v krvi; symptómy hypoglykémie môžu byť maskované.

• – prísnom hladovaní.

• – prebiehajúcej desenzibilizačnej liečbe. Podobne ako iné betablokátory, bisoprolol môže zvýšiť senzitivitu na alergény a taktiež závažnosť anafylaktických reakcií. Liečba adrenalínom nemusí mať vždy očakávaný terapeutický prínos.

• – AV blokáde I. stupňa.

• – Prinzmetallovej angíne.

• – periférnej arteriálnej okluzívnej chorobe. K zhoršeniu symptómov môže dôjsť najmä na začiatku liečby.

• – celkovej anestézii.

Kombinácia bisoprololu s blokátormi kalciových kanálov typu verapamil alebo diltiazem, s antiarytmikami I. triedy a s centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami sa vo všeobecnosti neodporúča; ďalšie informácie nájdete v časti 4.5.

Pacienti podstupujúci celkovú anestéziu

U pacientov, ktorí sa chystajú podstúpiť operáciu pod celkovou anestéziou, betablokáda redukuje výskyt arytmií a myokardiálnych ischémií pri zavedení anestézie a intubácii a v pooperačnom období.

V súčasnosti sa odporúča perioperatívne udržanie betablokády. Anestéziológ musí byť oboznámený o betablokáde z dôvodu možnej interakcie s inými liekmi, ktorá môže vyústiť do bradyarytmie, oslabenia reflexnej tachykardie a zníženia reakčnej schopnosti kompenzovať stratu krvi. Ak je potrebné liečbu betablokátorom pred operáciou prerušiť, táto liečba sa má postupne znižovať a ukončiť približne 48 hodín pred anestéziou.

Pacienti s bronchiálnou astmou alebo inými chronickými obštrukčnými pľúcnymi chorobami Hoci kardioselektívne (Pi) betablokátory môžu mať nižší účinok na pľúcne funkcie ako neselektívne betablokátory, tak ako všetky betablokátory, sa nemajú podávať pacientom s obštrukčnou chorobou dýchacích ciest, ak pre ich použitie nie sú závažné klinické dôvody. Ak takéto dôvody existujú, bisoprolol sa má používať s opatrnosťou. U pacientov s obštrukčnou chorobou dýchacích ciest sa má liečba bisoprololom začínať najnižšou možnou dávkou a u pacientov sa má starostlivo sledovať výskyt nových symptómov (napr. dyspnoe, intolerancia fyzickej námahy, kašeľ). Pri bronchiálnej astme alebo iných chronických obštrukčných pľúcnych chorobách, ktoré môžu spôsobovať symptómy, je potrebné súbežne podávať bronchodilatačnú liečbu. U pacientov s astmou sa môže príležitostne vyskytnúť zvýšenie odporu dýchacích ciest, preto môže byť nutné zvýšenie dávky P2-mimetík.

Pacienti so psoriázou

Pacientom so psoriázou alebo s anamnézou psoriázy je možné podať betablokátory (napr. bisoprolol) len po starostlivom zvážení pomeru prínosu a rizika liečby.

Pacienti s feochromocytómom

Pacientom s feochromocytómom sa bisoprolol môže podať až po blokáde alfa-receptorov.

Tyreotoxikóza

Počas liečby bisoprololom môžu byť maskované symptómy tyreotoxikózy.

Hypertenzná kríza

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Pacienti so srdcovým zlyhaním

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou vzhľadom na zložku amlodipín.

V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom. Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, majú byť používané s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, pretože môžu zvyšovať riziko výskytu kardiovaskulárnej príhody v budúcnosti a mortalitu.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby ako aj pri zvyšovaní dávky treba postupovať s opatrnosťou. Pomalá titrácia dávky a starostlivé sledovanie môžu byť potrebné u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Použitie pri renálnom zlyhávaní

U takýchto pacientov sa môžu používať normálne dávky amlodipínu. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú v súlade so stupňom renálneho poškodenia. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s bisoprololom:

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú

Blokátory kalciových kanálov typu verapamil a v menšom rozsahu typu diltiazem: negatívny vplyv na kontraktilitu a atrioventrikulárne vedenie. Intravenózne podávanie verapamilu u pacientov s liečbou beta-blokátormi môže viesť k ťažkej hypotenzii a atrioventrikulárnej blokáde.

Centrálne pôsobiace antihypertenzíva ako sú klonidín a iné (napr. metyldopa, moxonidín, rilmenidín): súbežným užívaním centrálne pôsobiacich antihypertenzív sa môže zhoršiť srdcové zlyhanie v dôsledku zníženia centrálneho sympatického tonusu (spomalenie frekvencie srdcovej činnosti a zníženie srdcového minútového objemu, vazodilatácia). Náhle ukončenie liečby, najmä ak predchádza ukončeniu liečby betablokátormi, môže spôsobiť zvýšenie rizika „spätnej hypertenzie“.

Kombinácie, pri ktorých je nutná zvýšená opatrnosť

Blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, ako sú felodipín a amlodipín: súbežným podávaním môže dôjsť k zvýšeniu rizika hypotenzie a nie je možné vylúčiť zvýšené riziko ďalšieho zhoršovania funkcie ventrikulárnej pumpy u pacientov so zlyhaním srdca.

Antiarytmiká I. triedy (napr. chinidín, dizopyramid; lidokaín, fenytoín; flekainid, propafenón): môže dôjsť k zosilneniu účinku na dobu atrioventriku­lárneho vedenia a k zvýšeniu negatívneho inotropného účinku.

Antiarytmiká III. triedy (napr. amiodarón): môže dôjsť k zosilneniu účinku na čas atrioventriku­lárneho vedenia.

Lokálne betablokátory (napr. očné kvapky určené na liečbu glaukómu) môžu zvýšiť systémové účinky bisoprololu.

Parasympatomi­metiká: súbežné užívanie môže viesť k predĺženiu času atrioventriku­lárneho vedenia a k zvýšeniu rizika bradykardie.

Inzulín a perorálne antidiabetiká: zosilnenie účinku znižujúceho hladinu cukru v krvi. Blokáda P-adrenoreceptorov môže maskovať symptómy hypoglykémie.

Anestetiká: potlačenie reflexnej tachykardie a zvýšenie rizika hypotenzie (ďalšie informácie o celkovej anestézii nájdete v časti 4.4).

Srdcové glykozidy: zníženie frekvencie srdca, predĺženie času atrioventriku­lárneho vedenia.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): NSAID môžu znížiť hypotenzný účinok bisoprololu.

P-sympatomimetiká (napr. izoprenalín, dobutamín): kombinácia s bisoprololom môže vzájomne znížiť účinky oboch liekov.

Sympatomimetiká, ktoré aktivujú P- aj a-adrenoreceptory (napr. noradrenalín, adrenalín): kombináciou s bisoprololom môže dôjsť k prejavu účinkov týchto liekov na zúženie krvných ciev prostredníctvom a-adrenoreceptorov, vedúcich k zvýšeniu krvného tlaku. Takéto interakcie sú pravdepodobnejšie v prípade neselektívnych P-blokátorov.

Súbežné užívanie s antihyperten­zívami, ako aj s inými liekmi, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. tricyklické antidepresíva, barbituráty, fenotiazíny), môže zvýšiť riziko hypotenzie.

Kombinácie, ktoré sa majú zvážiť

Meflochín: zvýšené riziko bradykardie.

Inhibítory monoaminooxidázy (okrem MAO-B inhibítorov): zvýšený hypotenzný účinok betablokátorov, ale aj zvýšenie rizika hypertenznej krízy.

Interakcie súvisiace s amlodipínom:

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4: Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamilom alebo diltiazemom) môže zapríčiniť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu, ktoré vedie k zvýšenému riziku hypotenzie. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže prejaviť u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

Induktory CYP3A4: K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné užívanie s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi CYP3A4 používať s opatrnosťou.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie tlaku krvi sa sčítavajú s účinkami iných antihypertenzív znižujúcich tlak krvi.

Takrolimus

Hrozí riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, akje podávaný s amlodipínom, ale farmakokinetika tejto interakcie nie je úplne objasnená. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, pri podávaní amplodipínu u pacientov liečených takrolimom je potrebné sledovať hladiny takrolimu v krvi a akje to potrebné, upraviť dávky takrolimu.

Klaritromycín

Klaritromycín je inhibítorom CYP3A4. U pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom hrozí zvýšené riziko hypotenzie. Akje amlodipín podávaný súbežne s klaritromycínom, odporúča sa pozorné sledovanie pacientov.

Cyklosporín

S cyklosporínom a amlodipínom sa nevykovali žiadne liekové interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ani v inej populácii s výnimkou pacientov s transplantáciou obličky, kedy sa pozorovali premenlivé zvýšenia minimálnej koncentrácie (priemer 0 % – 40 %) cyklosporínu. U pacientov s transplantáciou obličky, ktorí užívajú amlodipín, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu a ak je to nevyhnutné, majú sa vykonať zníženia dávky cyklosporínu.

Simvastatín: Súbežné podávanie viacnásobných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu viedlo k 77 % zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. Dávka simvastatínu sa má obmedziť na 20 mg denne u pacientov liečených amlodipínom.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie Sobycombi počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak nie je bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Bisoprolol má farmakologické účinky, ktoré môžu spôsobiť škodlivé účinky na graviditu a/alebo plod/novorodenca. Betablokátory vo všeobecnosti znižujú placentárnu perfúziu, čo sa dáva do súvislosti s retardáciou rastu, intrauterinnou smrťou, potratom alebo predčasným pôrodom. U plodu a novorodenca sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. hypoglykémia a bradykardia). Ak je potrebná liečba betablokátormi, preferujú sa Pi-selektívne blokátory adrenoreceptorov.

Bisoprolol sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Akje liečba bisoprololom nevyhnutná, má sa monitorovať uteroplacentárny prietok krvi a rast plodu. V prípade nežiaducich účinkov na graviditu alebo na plod je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu. Novorodenec sa musí starostlivo monitorovať. Príznaky hypoglykémie a bradykardie sa zvyčajne vyskytujú počas prvých 3 dní.

Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Použitie počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak niet bezpečnejšej alternatívy a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.

Dojčenie Dojčenie sa počas podávania Sobycombi neodporúča. Nie je známe, či sa bisoprolol alebo amlodipín vylučujú do materského mlieka.

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii u potkanov boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sobycombi môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V štúdii u pacientov s koronárnou chorobou srdca bisoprolol nezhoršil schopnosť viesť vozidlá. Avšak, keďže sú prítomné individuálne rozdiely v reakciách na liečivo, môže sa vyskytnúť zhoršenie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Toto je potrebné zvážiť najmä pri zmene liečby, ako aj pri súčasnom požití alkoholu.

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená. Odporúča sa opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

• – Veľmi časté (> 1/10),

• – Časté (> 1/100 až < 1/10),

• – Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100),

• – Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000),

• – Veľmi zriedkavé (< 1/10 000),

• – Neznáme (nie je možné stanoviť z dostupných údajov).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Pri predávkovaní (napr. denná dávka 15 mg namiesto 7,5 mg) bola hlásená AV blokáda tretieho stupňa, bradykardia a závraty. Najčastejšie príznaky, ktoré možno očakávať pri predávkovaní betablokátorom, sú bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus, akútna kardiálna insuficiencia a hypoglykémia. Dosiaľ bolo hlásených len niekoľko prípadov predávkovania bisoprololom (maximum: 2 000 mg) u pacientov trpiacich hypertenziou a/alebo koronárnou chorobou srdca s prejavom bradykardie a/alebo hypotenziou; všetci pacienti sa uzdravili. V senzitivite na jednu vysokú dávku bisoprololu sú veľké individuálne odchýlky a pacienti so srdcovým zlyhaním sú pravdepodobne veľmi citliví.

Dostupné údaje naznačujú, že veľké predávkovanie amlodipínom môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba

Ak dôjde k predávkovaniu, liečba Sobycombi sa má prerušiť a má sa poskytnúť podporná symptomatická liečba. Na základe farmakologických účinkov a odporúčaní pre iné betablokátory je potrebné v prípade klinických prejavov zvážiť nasledujúce všeobecné opatrenia.

Bradykardia: podať intravenózne atropín. Akje odpoveď neadekvátna, opatrne možno podať izoprenalín alebo iný liek s pozitívnym chronotropným účinkom. Za určitých okolností môže byť potrebná transvenózna implantácia kardiostimulátora.

Hypotenzia: podať intravenózne tekutiny a vazopresory. Užitočné sa javí intravenózne podanie glukagónu. Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínom vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitorovania funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v obehu a diurézy. Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť účinky blokády kalciových kanálov.

AV blokáda (druhého alebo tretieho stupňa): pacientov je potrebné starostlivo monitorovať, podať izoprenalín v infúzii alebo transvenózne zaviesť kardiostimulátor.

Akútne zhoršenie srdcového zlyhania: podať i.v. diuretiká, inotropné látky, vazodilatačné li­eky.

Bronchospazmus: podať bronchodilatačnú liečbu ako napr. izoprenalín, P2-sympatikomimetiká a/alebo aminofylín.

Hypoglykémia: podať i.v. glukózu.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie aktívneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní amlodipínu 10 mg znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Limitované údaje naznačujú, že bisoprolol je ťažko dialyzovateľný. Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Betablokátory; Selektívne betablokátory a iné antihypertenzíva, ATC kód: C07FB07.

Bisoprolol

Bisoprolol je vysoko Pi selektívny blokátor adrenoreceptorov, bez vnútornej sympatomimetickej a klinicky relevantnej membránu stabilizujúcej aktivity. Má len nízku afinitu k P2-receptorom hladkých svalov priedušiek a ciev, ako aj k P2-receptorom spojených s reguláciou metabolizmu. Preto u bisoprololu vo všeobecnosti neočakávame ovplyvnenie odporu dýchacích ciest a ovplyvnenie metabolických účinkov sprostredkovaných P2-receptormi. Jeho P1-selektivita siaha až za terapeutické rozmedzie dávok.

Pri akútnom podaní u pacientov s koronárnou chorobou srdca bez chronického srdcového zlyhania, bisoprolol znižuje frekvenciu srdca a vývrhový objem, a tým znižuje minútový objem srdca a spotrebu kyslíka. Pri chronickom podávaní sa úvodná zvýšená periférna rezistencia znižuje.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný účinok na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu od symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

• 1. Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• 2. Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania tabliet nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Farmakodynamické účinky kombinovaného prípravku

Táto kombinácia umožňuje zvýšenie antihypertenznej účinnosti komplementárnym mechanizmom účinku dvoch aktívnych zložiek: vazoselektívny účinok blokátora kalciového kanála amlodipínu (zníženie periférnej rezistencie) a kardioselektívny účinok betablokátora bisoprololu (zníženie srdcového výdaja).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia, distribúcia

Bisoprolol

Bisoprolol sa po perorálnom podaní absorbuje a má biologickú dostupnosť približne 90 %.

Distribučný objem je 3,5 l/kg. Väzba bisoprololu na plazmatické bielkoviny je približne 30 %.

Amlodipín

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Odhaduje sa, že absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %.

Distribučný objem je približne 21 l/kg. Výsledky štúdií in vitro ukazujú, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je naviazané na plazmatické bielkoviny. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená súčasným príjmom potravy.

Biotransformácia, eliminácia

Bisoprolol

Bisoprolol sa z organizmu vylučuje dvoma cestami. 50 % sa metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity, ktoré sa potom vylučujú obličkami. Zvyšných 50 % sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Úplný klírens je približne 15 l/h. Polčas v plazme v trvaní 10–12 hodín poskytuje 24 hodinový účinok pri dávkovaní jedenkrát denne.

Amlodipín

Konečný eliminačný plazmatický polčas je asi 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu jedenkrát denne. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom približne 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Linearita/neli­nearita

Kinetika bisoprololu je lineárna a nezávislá od veku.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a obličiek

Keďže eliminácia bisoprololu prebieha v obličkách a v pečeni v rovnakej miere, nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličkovou nedostatočnosťou.

K dispozícii sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) približne o 40 – 60 %.

Použitie u starších pacientov

Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu sa znižovať, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bisoprolol

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Ako iné betablokátory, bisoprolol bol pri vysokých dávkach toxický pre matku (znížený príjem jedla a znížená telesná hmotnosť) a embryo/plod (zvýšená incidencia rezorpcií, znížená pôrodná hmotnosť potomka, retardácia fyzického vývoja), ale nebol teratogénny.

Amlodipín

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Porucha fertility

Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m2 povrchu). V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbe­silátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m2 povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

• *Prerátané na pacienta s telesnou hmotnosťou 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)

koloidný oxid kremičitý, bezvodý

magnéziumstearát (E572)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu fólia): 28, 30, 56, 60, 84 a 90 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sobycombi 5 mg/5 mg tablety: 58/0251/14-S

Sobycombi 5 mg/10 mg tablety: 58/0252/14-S

Sobycombi 10 mg/5 mg tablety: 58/0253/14-S

Sobycombi 10 mg/10 mg tablety: 58/0254/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.7.2014