Sodium oxybate Kalceks 500 mg/ml perorálny roztok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Sodium oxybate Kalceks 500 mg/ml perorálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 500 mg oxybátu sodného.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá dávka 2,25 g obsahuje 0,41 g sodíka (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny roztok.

Číry až mierne opaleskujúci bezfarebný až žltkastý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba narkolepsie s kataplexiou u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a udržiavať pod vedením lekára so skúsenosťou s liečbou porúch spánku.

Dávkovanie

Odporúčaná začiatočná dávka je 4,5 g oxybátu sodného denne rozdelená do dvoch rovnakých dávok 2,25 g/dávka. Dávka sa má titrovať na účinnú na základe účinnosti a znášanlivosti (pozri časť 4.4) až na maximálnu dávku 9 g/deň, rozdelenú do dvoch rovnakých dávok po 4,5 g/dávka. Dávka sa nastavuje zvýšením alebo znížením o 1,5 g/deň (t.j. o 0,75 g/dávka). Medzi jednotlivými zvyšovaniami dávky sa odporúča interval minimálne jeden až dva týždne. Z dôvodu možného výskytu závažných príznakov pri dávkach 18 g/deň alebo vyšších (pozri časť 4.4) sa nemá dávka 9 g/deň prekročiť.

Jednorazové dávky 4,5 g sa nemajú podávať bez predchádzajúcej titrácie pacienta do tejto hladiny dávky.

Vysadenie liečby

Účinky z vysadenia oxybátu sodného neboli v kontrolovaných klinických štúdiách systematicky hodnotené (pozri časť 4.4).

Ak pacient preruší užívanie tohto lieku na viac ako 14 po sebe nasledujúcich dní, titrácia sa má znovu začať od najnižšej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Starší pacienti musia byť pri užívaní oxybátu sodného starostlivo monitorovaní z hľadiska zhoršenia motorickej a/alebo kognitívnej funkcie (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

U všetkých pacientov s poškodením funkcie pečene sa má začiatočná dávka znížiť na polovicu a starostlivo monitorovať reakciu na zvyšovanie dávok (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U všetkých pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má vziať do úvahy odporúčanie na zníženie príjmu sodíka (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť oxybátu sodného u detí a dospievajúcich vo veku 0-18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Oxybát sodný sa užíva perorálne pred uľahnutím na lôžko a druhá dávka s odstupom 2,5 až 4 hodín. Odporúča sa pripraviť obe dávky oxybátu sodného v rovnakom čase pred odchodom do postele. Sodium oxybate Kalceks sa na použitie dodáva s kalibrovanou dávkovacou pipetou a s dvoma 90 ml dávkovacími pohármi s detským bezpečnostným uzáverom. Každá odmeraná dávka lieku Sodium oxybate Kalceks sa musí pred požitím pripraviť do dávkovacieho pohára a zriediť so 60 ml vody. Keďže jedlo významne znižuje biologickú dostupnosť oxybátu sodného, pacienti majú jesť najmenej niekoľko hodín (2-3) pred užitím prvej dávky lieku pred spaním. Pacienti majú vždy dodržiavať rovnaký čas odstupu užitia dávky lieku od jedla. Dávky lieku sa majú použiť do 24 hodín po príprave (pozri časť 6.3), inak sa majú zlikvidovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s veľkou depresívnou poruchou.

Pacienti s deficienciou sukcinátsemialdehyddehydrogenázy.

Pacienti liečení opiátmi alebo barbiturátmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sodium oxybate Kalceks má potenciál spôsobiť útlm dýchania.

Respiračná a CNS depresia

Oxybát sodný má tiež potenciál vyvolať útlm dýchania. U zdravého dobrovoľníka bolo po jednorazovom užití 4,5 g nalačno (dvojnásobok odporučenej začiatočnej dávky) pozorované apnoe a útlm dýchania. Lekár sa má pacientov pýtať na prípadné prejavy útlmu centrálneho nervového systému (CNS) alebo dýchania. Osobitná opatrnosť sa má venovať pacientom s existujúcou poruchou dýchania. Pacienti s BMI ≥40 kg/m² sa majú pri užívaní oxybátu sodného starostlivo sledovať z dôvodu vyššieho rizika spánkového apnoe.

Približne 80 % pacientov, ktorí dostávali oxybát sodný počas klinických štúdií, zotrvalo v užívaní CNS stimulancia. Nie je známe, či to ovplyvnilo dýchanie v noci. Pred zvýšením dávky oxybátu sodného (pozri časť 4.2) majú predpisujúci lekári zohľadniť, že až u 50 % pacientov s narkolepsiou sa vyskytuje spánkové apnoe.

• Benzodiazepíny

Vzhľadom na možnosť zvýšeného rizika respiračnej depresie sa treba vyhnúť súbežnému užívaniu benzodiazepínov a oxybátu sodného.

• Alkohol a lieky s tlmivým účinkom na CNS

Kombinované používanie alkoholu alebo akýchkoľvek liekov s tlmivým účinkom na CNS s oxybátom sodným môže mať za následok zosilnenie tlmivých účinkov oxybátu sodného na CNS, rovnako ako aj zvýšené riziko respiračnej depresie. Preto je potrebné upozorniť pacientov, aby spolu s oxybátom sodným nepožívali alkohol.

• Gama-hydroxybutyrát (GHB) inhibítory dehydrogenázy

Opatrnosť je potrebná u pacientov liečených súbežne valproátom alebo inými inhibítormi GHB dehydrogenázy, pretože pri podávaní oxybátu sodného súbežne s valproátom sa pozorovali farmakokinetické a farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5). Ak je súbežné používanie odôvodnené, je potrebné zvážiť úpravu dávky. Navyše sa má starostlivo sledovať odpoveď pacienta na liečbu a jej znášanlivosť a podľa toho sa má upraviť dávka.

• Topiramát

Existuje klinický nález (klinické nálezy) kómy a zvýšenej plazmatickej koncentrácie GHB po súbežnom podaní oxybátu sodného s topiramátom. Preto treba pacientov varovať, aby neužívali topiramát spolu s oxybátom sodným (pozri časť 4.5).

Potenciál zneužívania a závislosti

Oxybát sodný, čo je sodná soľ GHB, je liečivo s tlmivým účinkom na CNS s dobre známym potenciálom zneužívania. Pred liečbou majú lekári u pacientov zhodnotiť anamnézu alebo náchylnosť na zneužívanie liekov. Pacientov treba pravidelne sledovať a v prípade podozrenia na zneužívanie sa má liečba oxybátom sodným vysadiť.

Boli zaznamenané prípady závislosti po nepovolenom užití GHB v častých opakovaných dávkach (18 až 250 g/deň) prevyšujúcich rozsah terapeutických dávok. I keď neexistuje jednoznačný dôkaz vzniku závislosti u pacientov užívajúcich oxybát sodný v terapeutických dávkach, túto možnosť nemožno vylúčiť.

Pacienti s porfýriou

Oxybát sodný sa považuje za nebezpečný u pacientov s porfýriou, pretože sa ukázal porfýriogénnym u zvierat alebo v in vitro systémoch.

Neuropsychiatrické príhody

Počas liečby oxybátom sodným sa môže u pacientov vyskytnúť zmätenosť. Ak k tomu dôjde, majú sa úplne vyšetriť a podľa individuálneho stavu sa majú zvážiť vhodné opatrenia. Iné neuropsychiatrické príhody zahŕňajú úzkosť, psychózu, paranoju, halucinácie a agitovanosť. Vznik porúch myslenia vrátane myšlienok na páchanie násilia (vrátane ubližovania iným) a/alebo abnormalít správania u pacientov liečených oxybátom sodným si vyžaduje starostlivé a okamžité zhodnotenie.

Vznik depresie u pacientov liečených oxybátom sodným si vyžaduje starostlivé a okamžité zhodnotenie. Pacienti s depresívnou poruchou v predchádzajúcej anamnéze a/alebo pokusom o samovraždu sa pri užívaní oxybátu sodného majú mimoriadne starostlivo monitorovať z dôvodu vzniku depresívnych symptómov. Pri epizóde veľkej depresie je používanie oxybátu sodného kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ak má pacient počas liečby oxybátom sodným inkontinenciu moču alebo stolice, predpisujúci lekár má zvážiť vykonanie vyšetrení na vylúčenie základnej etiológie tejto poruchy.

U pacientov liečených oxybátom sodným v klinických štúdiách sa opísala námesačnosť. Nie je jasné, či niektoré alebo všetky z týchto epizód zodpovedajú pravému somnambulizmu (parasomnia vyskytujúca sa počas non-REM spánku) alebo akejkoľvek inej špecifickej zdravotnej poruche. U každého pacienta s námesačnosťou sa má zohľadniť riziko poranenia alebo sebapoškodenia. Preto sa majú epizódy námesačnosti úplne vyšetriť a zvážiť vhodné opatrenia.

Príjem sodíka

Tento liek obsahuje 0,41 g sodíka v jednej dávke 2,25 g. To zodpovedá 20 % odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka podľa WHO.

Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 80 % odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka podľa WHO.

Sodium oxybate Kalceks sa považuje za liek s vysokým obsahom sodíka. Toto sa má brať do úvahy najmä u osôb s diétou s nízkym obsahom soli.

Pri liečbe pacientov so srdcovým zlyhaním, hypertenziou alebo zníženou funkciou obličiek sa má starostlivo zvážiť odporúčanie na zníženie príjmu sodíka (pozri časti 4.2 a 4.9).

Starší pacienti

U starších pacientov sú iba veľmi obmedzené skúsenosti s oxybátom sodným. Starší pacienti sa preto majú pri užívaní oxybátu sodného starostlivo monitorovať z dôvodu zhoršenia motorickej a/alebo kognitívnej funkcie.

Pacienti s epilepsiou

U pacientov liečených oxybátom sodným boli pozorované záchvaty. U pacientov s epilepsiou nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť oxybátu sodného, preto sa jeho použitie neodporúča.

Rebound fenomén a syndróm z vysadenia

Účinky vysadenia oxybátu sodného sa v kontrolovaných klinických štúdiách systematicky nehodnotili. U niektorých pacientov sa môže po ukončení liečby oxybátom sodným kataplexia vrátiť s vyššou frekvenciou, môže to však byť aj v dôsledku normálnej variability tejto choroby. Aj keď skúsenosti z klinických štúdií s oxybátom sodným u pacientov s narkolepsiou/kataplexiou pri terapeutických dávkach nevykazujú jednoznačne dôkaz syndrómu z vysadenia, v zriedkavých prípadoch sa po vysadení GHB pozorovali udalosti, ako je nespavosť, bolesť hlavy, úzkosť, závrat, porucha spánku, somnolencia, halucinácie a psychotické poruchy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinované použitie alkoholu s oxybátom sodným môže viesť k zosilneniu tlmivých účinkov oxybátu sodného na centrálny nervový systém (CNS). Je potrebné upozorniť pacientov, aby v kombinácii s oxybátom sodným nepožívali žiadne alkoholické nápoje.

Oxybát sodný sa nemá používať v kombinácii so sedatívnymi hypnotikami alebo inými liekmi s tlmivým účinkom na CNS.

Sedatívne hypnotiká

Liekové interakčné štúdie u zdravých dospelých s oxybátom sodným (jednorazová dávka 2,25 g) a lorazepamom (jednorazová dávka 2 mg) a zolpidemiumtartarátom (jednorazová dávka 5 mg) nepreukázali žiadne farmakokinetické interakcie. Po súbežnom podávaní oxybátu sodného (2,25 g) a lorazepamu (2 mg) sa pozorovala zvýšená ospalosť. Farmakodynamická interakcia so zolpidemom sa nehodnotila. Keď sa kombinujú vyššie dávky až do 9 g/deň oxybátu sodného s vyššími dávkami hypnotík (v rámci odporúčaného rozsahu dávok), nie je možné vylúčiť farmakodynamické interakcie sprevádzané symptómami depresie CNS a/alebo depresiou dýchania (pozri časť 4.3).

Tramadol

Lieková interakčná štúdia u zdravých dospelých s oxybátom sodným (jednorazová dávka 2,25 g) a tramadolom (jednorazová dávka 100 mg) nepreukázala žiadnu farmakokinetickú/ farmakodynamickú interakciu. Keď sa kombinujú vyššie dávky až do 9 g/deň oxybátu sodného s vyššími dávkami opioidov (v rámci odporúčaného rozsahu dávok), nie je možné vylúčiť farmakodynamické interakcie sprevádzané symptómami depresie CNS a/alebo depresiou dýchania (pozri časť 4.3).

Antidepresíva

Liekové interakčné štúdie u zdravých dospelých nepreukázali žiadne farmakokinetické interakcie medzi oxybátom sodným (jednorazová dávka 2,25 g) a antidepresívami protriptylínhydrochloridom

(jednorazová dávka 10 mg) a duloxetínom (60 mg v rovnovážnom stave). Pri porovnávaní jednorazových dávok samotného oxybátu sodného (2,25 g) a oxybátu sodného (2,25 g) v kombinácii s duloxetínom (60 mg v rovnovážnom stave) sa nepozoroval žiadny ďalší vplyv na ospalosť. Antidepresíva sa používali na liečbu kataplexie. Možný prídavný efekt antidepresív a oxybátu sodného nemožno vylúčiť. Pomer nežiaducich reakcií sa zvýšil, keď sa oxybát sodný podával súbežne s tricyklickými antidepresívami.

Modafinil

Lieková interakčná štúdia u zdravých dospelých nepreukázala žiadne farmakokinetické interakcie medzi oxybátom sodným (jednorazová dávka 4,5 g) a modafinilom (jednorazová dávka 200 mg). Približne 80 % pacientov v klinických štúdiách s narkolepsiou sa oxybát sodný podával súbežne s liekmi stimulujúcimi CNS. Nie je známe, či to ovplyvnilo dýchanie v noci.

Omeprazol

Súbežné podávanie omeprazolu nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku oxybátu sodného. Nie je preto potrebná úprava dávky oxybátu sodného, ak sa podáva súbežne s inhibítormi protónovej pumpy.

Ibuprofén

Liekové interakčné štúdie u zdravých dospelých nepreukázali žiadne farmakokinetické interakcie medzi oxybátom sodným a ibuprofénom.

Diklofenak

Liekové interakčné štúdie u zdravých dospelých nepreukázali žiadne farmakokinetické interakcie medzi oxybátom sodným a diklofenakom. Súbežné podávanie oxybátu sodného a diklofenaku u zdravých dobrovoľníkov zmiernilo nedostatok pozornosti spôsobený podávaním oxybátu sodného v monoterapii meraný psychometrickými testami.

Inhibítory GHB dehydrogenázy

Keďže sa oxybát sodný metabolizuje GHB dehydrogenázou, existuje potenciálne riziko interakcie s liekmi, ktoré stimulujú alebo inhibujú tento enzým (napr. valproát, fenytoín alebo etosuximid) (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie oxybátu sodného (6 g denne) s valproátom (1250 mg denne) malo za následok zvýšenie systémovej expozície oxybátu sodného približne o 25 % a nespôsobilo žiadnu významnú zmenu C_max. Žiadny vplyv na farmakokinetiku valproátu sa nepozoroval. Výsledné farmakodynamické účinky, vrátane zvýšenej poruchy kognitívnej funkcie a ospalosti, boli silnejšie pri súbežnom podávaní ako pri jednotlivých liekoch podávaných samostatne. Ak je súbežné podávanie odôvodnené, je potrebné starostlivo sledovať odpoveď pacienta na liečbu a jej znášanlivosť, a v prípade potreby podľa toho upraviť dávky.

Topiramát

Nie je možné vylúčiť možné farmakodynamické a farmakokinetické interakcie, keď sa oxybát sodný používa súbežne s topiramátom, pretože u pacienta (pacientov) sa pri súbežnom používaní oxybátu sodného a topiramátu zaznamenal klinický nález (klinické nálezy) kómy a zvýšené plazmatické koncentrácie GHB (pozri časť 4.4).

Štúdie in vitro so zlúčenými ľudskými pečeňovými mikrozómami naznačujú, že oxybát sodný významne neinhibuje aktivity ľudských izoenzýmov (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiaden dôkaz teratogenity, ale v štúdiách na potkanoch aj králikoch sa pozorovala embryoletalita (pozri časť 5.3).

Údaje od obmedzeného počtu gravidných žien vystavených účinku v prvom trimestri naznačujú možné zvýšené riziko spontánnych potratov. Dosiaľ nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Obmedzené údaje od gravidných pacientok v druhom a treťom trimestri nenaznačujú žiadnu malformatívnu ani fetálnu/neonatálnu toxicitu oxybátu sodného.

Oxybát sodný sa v tehotenstve neodporúča.

Dojčenie

Oxybát sodný a/alebo jeho metabolity sa vylučujú do materského mlieka. U dojčených detí matiek vystavených účinku lieku sa pozorovali zmeny v spánkovom režime, ktoré môžu zodpovedať účinkom oxybátu sodného na nervový systém. Oxybát sodný sa počas dojčenia nemá užívať.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vplyve oxybátu sodného na fertilitu. Štúdie u samcov a samíc potkanov s dávkami GHB až do 1000 mg/kg/deň nepreukázali žiadny dôkaz o nežiaducich účinkoch na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Oxybát sodný má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Minimálne 6 hodín po užití oxybátu sodného nesmú pacienti vykonávať činnosti, ktoré si vyžadujú úplnú duševnú bdelosť alebo motorickú koordináciu, ako je obsluha strojov alebo vedenie vozidiel. Keď pacienti po prvýkrát začínajú užívať oxybát sodný, majú byť mimoriadne opatrní pri vedení vozidla, obsluhe ťažkých strojov alebo výkone akýchkoľvek iných úloh, ktoré môžu byť nebezpečné alebo si vyžadujú úplnú duševnú bdelosť, pokiaľ nebudú vedieť, či tento liek nebude mať na nich určitý pretrvávajúci účinok na nasledujúci deň.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnný bezpečnostný profil

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú závrat, nauzea a bolesť hlavy, všetky sa vyskytujú u 10 % až 20 % pacientov. Najzávažnejšie nežiaduce reakcie sú samovražedné pokusy, psychózy, depresia dýchania a kŕče.

Bezpečnosť a účinnosť oxybátu sodného v liečbe príznakov narkolepsie bola stanovená v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami u pacientov s narkolepsiou s kataplexiou, s výnimkou jednej štúdie, kedy kataplexia nebola k zaradeniu vyžadovaná. Na posúdenie indikácie oxybátu sodného pre fibromyalgiu sa uskutočnili dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie s paralelnými skupinami, dve štúdie fázy 3 a jedna fázy 2. Okrem toho sa u zdravých jedincov uskutočnili randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, skrížené interakčné štúdie s ibuprofénom, diklofenakom a valproátom, ktoré sú zhrnuté v časti 4.5.

Okrem nežiaducich reakcií hlásených počas klinických štúdií sa zaznamenali nežiaduce reakcie aj po uvedení lieku na trh. Nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť frekvenciu ich výskytu v liečenej populácii.

Prehľad nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA.

Odhad frekvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy

Časté: nazofaryngitída, sinusitida

Poruchy imunitného systému

Menej časté: precitlivenosť

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: anorexia, znížená chuť do jedla

Neznáme: dehydratácia, zvýšená chuť do jedla

Psychické poruchy

Časté: depresia, kataplexia, úzkosť, abnormálne sny, stav zmätenosti, dezorientácia, nočné mory, somnambulizmus, porucha spánku, insomnia, insomnia v priebehu noci, nervozita

Menej časté: pokus o samovraždu, psychóza, paranoja, halucinácie, abnormálne myslenie, agitovanosť, počiatočná insomnia

Neznáme: samovražedné myšlienky, vražedné myšlienky, agresivita, euforická nálada, poruchy príjmu potravy súvisiace so spánkom, záchvat paniky, mánia/bipolárna porucha, prelud, bruxizmus, podráždenosť a zvýšené libido

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: závrat, bolesť hlavy

Časté: spánková obrna, somnolencia, tras, poruchy rovnováhy, porucha pozornosti, hypestézia, parestézia, sedácia, dysgeúzia

Menej časté: myoklónia, amnézia, syndróm nepokojných nôh

Neznáme: kŕč, strata vedomia, dyskinéza

Poruchy oka

Časté: rozmazané videnie

Porucha ucha a labyrintu

Časté: vertigo

Neznáme: tinitus

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté: palpitácie

Poruchy ciev

Časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: dyspnoe, chrápanie, nazálna kongescia

Neznáme: respiračná depresia, spánkové apnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: nauzea (frekvencia nauzey je vyššia u žien ako u mužov)

Časté: vracanie, hnačka, bolesť v hornej časti brucha

Menej časté: inkontinencia stolice

Neznáme: sucho v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: hyperhidróza, vyrážka

Neznáme: urtikária, angioedém, seborea

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: artralgia, svalové spazmy, bolesť chrbta

Poruchy obličiek a močových ciest

Časté: nočné pomočovanie, inkontinencia moču

Neznáme: polakizúria/nutkanie na močenie, noktúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia, únava, pocit opitosti, periférny opuch

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšený krvný tlak, znížená telesná hmotnosť

Úrazy, otravy, komplikácie liečebného postupu

Časté: pád

Popis vybraných nežiaducich reakcií

U niektorých pacientov sa môže po ukončení liečby oxybátom sodným vrátiť kataplexia s vyššou frekvenciou, môže to však byť aj v dôsledku normálnej variability tejto choroby. Aj keď skúsenosti z klinických štúdií s oxybátom sodným u pacientov s narkolepsiou/kataplexiou pri terapeutických dávkach neukazujú jednoznačne dôkaz syndrómu z vysadenia, v zriedkavých prípadoch sa po vysadení GHB pozorovali nežiaduce reakcie, ako je nespavosť, bolesť hlavy, úzkosť, závrat, porucha spánku, somnolencia, halucinácie a psychotické poruchy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Informácie o prejavoch a príznakoch spojených s predávkovaním oxybátom sodným sú obmedzené. Väčšina údajov pochádza z nepovoleného používania GHB. Oxybát sodný je sodná soľ GHB. Príhody súvisiace so syndrómom z vysadenia sa pozorovali mimo terapeutického rozmedzia.

Symptómy

Pacienti vykazovali rôzny stupeň útlmu vedomia, ktorý môže rýchlo kolísať medzi zmätenosťou, agitovaným bojovným stavom s ataxiou a kómou. Môže sa zaznamenať vracanie (dokonca s poruchou vedomia), nadmerné potenie, bolesť hlavy a porucha psychomotorických zručností. Bolo opísané rozmazané videnie. Pri vyšších dávkach sa pozorovalo prehĺbenie kómy. Boli opísané myoklónia a tonicko-klonické kŕče. Existujú hlásenia o porušenej frekvencii a hĺbke dýchania a život ohrozujúcom útlme dýchania, ktorý si vyžaduje intubáciu a ventiláciu. Bolo pozorované Cheyne-Stokesovo dýchanie a apnoe. Bezvedomie môže sprevádzať bradykardia a hypotermia, ako aj svalová hypotónia, zatiaľ čo šľachové reflexy zostávajú intaktné. Bradykardia reaguje na intravenózne podanie atropínu. V súvislosti so súbežným používaním infúzie NaCl boli hlásené prípady hypernatrémie s metabolickou alkalózou.

Liečba

Ak je podozrenie na ďalšie požité látky, môže sa zvážiť výplach žalúdka. Keďže sa pri porušenom vedomí môže vyskytnúť vracanie, má sa zabezpečiť vhodná poloha (poloha ležmo na ľavom boku) a zaistenie dýchacích ciest intubáciou. Hoci u pacientov v hlbokej kóme môže chýbať reflex vracania, aj pacienti v bezvedomí sa môžu brániť intubácii a má sa zvážiť rýchla sekvenčná indukcia (bez použitia sedatíva).

Po podaní flumazenilu nemožno predpokladať žiadny zvrat v centrálnych tlmivých účinkoch oxybátu sodného. Nie je k dispozícii postačujúci dôkaz pre odporúčanie použitia naloxónu v liečbe predávkovania GHB. Použitie hemodialýzy a ďalších foriem mimotelového odstránenia lieku pri predávkovaní oxybátom sodným sa neštudovalo. Vzhľadom na rýchly metabolizmus oxybátu sodného nie sú však tieto opatrenia odôvodnené.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX04

Oxybát sodný je liek s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém, ktorý znižuje nadmernú ospalosť v priebehu dňa a kataplexiu u pacientov s narkolepsiou a modifikuje spánkovú architektúru redukciou fragmentácie nočného spánku. Presný mechanizmus, ktorým oxybát sodný účinkuje na kataplexiu, nie je známy, avšak predpokladá sa, že oxybát sodný pôsobí podporou spánku s pomalými (delta) vlnami a konsolidáciou nočného spánku. Oxybát sodný podaný pred nočným spánkom zvyšuje spánok štádia 3 a 4 a zvyšuje spánkovú latenciu, zatiaľ čo znižuje frekvenciu nástupu spánkových periód REM (SOREMP). Na účinku lieku sa môžu tiež podieľať ďalšie mechanizmy, ktoré dosiaľ neboli objasnené. Viac ako 80 % pacientov v databáze klinických štúdií zotrvalo na súbežnom užívaní stimulancií.

Účinnosť oxybátu sodného v liečbe príznakov narkolepsie bola stanovená v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami (štúdie 1, 2, 3 a 4) u pacientov s narkolepsiou s kataplexiou s výnimkou štúdie 2, kedy kataplexia nebola k zaradeniu vyžadovaná. Súčasné užívanie stimulancií bolo povolené vo všetkých štúdiách (s výnimkou fázy aktívnej liečby pri štúdii 2); antidepresíva boli vysadené pred nasadením aktívnej liečby vo všetkých štúdiách okrem štúdie 2. V každej štúdii bola denná dávka rozdelená do dvoch rovnakých dávok. Prvá dávka sa užila každý večer pred spaním a druhá dávka sa užila o 2,5 až 4 hodiny neskôr.

Tabuľka 1 Súhrn klinických štúdií uskutočnených s oxybátom sodným v liečbe narkolepsie

EDS – nadmerná denná spavosť; ESS – Epworthská spánková škála; MWT – Test udržania bdelosti; Naps – počet nechcených denných usnutí; CGIc – Celkový klinický dojem zmeny; FOSQ – funkčné výsledky spánkového dotazníka

Do štúdie 1 bolo zaradených 246 pacientov s narkolepsiou. Štúdia 1 obsahovala periódu titrácie v dĺžke 1 týždňa. Primárnym parametrom účinnosti boli zmeny v nadmernej dennej spavosti, merané Epworthskou spánkovou škálou (ESS) a zmena celkovej závažnosti príznakov narkolepsie u pacienta, hodnotená skúšajúcim pomocou škály Celkového klinického dojmu zmeny (CGI-c).

Tabuľka 2 Súhrn výsledkov ESS v štúdii 1

Tabuľka 3 Súhrn výsledkov CGI-c v štúdii 1

* Údaje CGI-c boli analyzované s definovaním respondentov ako pacientov, ktorí vykázali veľmi výrazné alebo výrazné zlepšenie.

Štúdia 2 porovnávala účinok perorálne užívaného oxybátu sodného, modafinilu a oxybátu sodného + modafinilu s placebom v liečbe dennej ospalosti pri narkolepsii. Počas 8 týždňov trvajúcej dvojito zaslepenej periódy užívali pacienti modafinil v ich obvyklej dávke alebo placebo. Oxybát sodný alebo placebo užívali v dávke 6 g/deň prvé 4 týždne a v dávke 9 g/deň počas ostatných 4 týždňov.

Primárnym parametrom účinnosti bola nadmerná denná spavosť meraná objektívnou odpoveďou v MWT.

Tabuľka 4 Súhrn výsledkov MWT v štúdii 2

Do štúdie 3 bolo zaradených 136 pacientov s narkolepsiou so strednou až ťažkou kataplexiou (medián 21 kataplektických záchvatov za týždeň) v počiatočnom stave. Primárnym parametrom účinnosti v tejto štúdii bola frekvencia záchvatov kataplexie.

Tabuľka 5 Súhrn výsledkov v štúdii 3

Do štúdie 4 bolo zaradených 55 pacientov s narkolepsiou, ktorí užívali oxybát sodný v otvorenom usporiadaní počas 7 až 44 mesiacov. Pacienti boli randomizovaní k pokračovaniu v liečbe oxybátom sodným v ich obvyklej dávke alebo k použití placeba. Štúdia 4 bola usporiadaná špecificky ku zhodnoteniu kontinuálnej účinnosti oxybátu sodného po dlhodobej liečbe. Primárnym parametrom účinnosti bola v tejto štúdii frekvencia záchvatov kataplexie.

Tabuľka 6 Súhrn výsledkov v štúdii 4

V štúdii 4 bola odpoveď numericky podobná u pacientov liečených dávkou 6 až 9 g/deň, ale nebol pozorovaný žiaden efekt pri dávkach nižších ako 6 g/deň.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxybát sodný sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje; absorpcia je oneskorená a znížená jedlom s vysokým obsahom tukov. Vylučuje sa hlavne metabolizmom s polčasom 0,5 až 1 hodina. Farmakokinetika je nelineárna s plochou pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) v porovnaní s časovou krivkou, ktorá sa zvýši 3,8-násobne pri zdvojnásobení dávky zo 4,5 g na 9 g. Farmakokinetika sa po opakovaných dávkach nemení.

Absorpcia

Oxybát sodný sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou približne 88 %. Priemerné vrcholové plazmatické koncentrácie (1. a 2. vrchol) po podaní dennej dávky 9 g rozdelenej do dvoch rovnakých dávok podaných v rozmedzí 4 hodín, boli 78 a 142 μg/ml. Priemerný čas do dosiahnutia vrcholovej plazmatickej koncentrácie (T_max) sa v ôsmich farmakokinetických štúdiách pohyboval od 0,5 do 2 hodín. Po perorálnom podaní plazmatické hladiny oxybátu sodného stúpajú s rastúcou dávkou viac ako proporcionálne. Jednorazové dávky vyššie než 4,5 g sa neštudovali. Podanie oxybátu sodného bezprostredne po jedle s vysokým obsahom tukov viedlo k oneskorenej absorpcii (priemerný T_max stúpol z 0,75 hodín na 2,0 hodiny) a k zníženiu vrcholovej plazmatickej hladiny (C_max) priemerne o 58 % a systémovej expozície (AUC) o 37 %.

Distribúcia

Oxybát sodný je hydrofilná zlúčenina so zdanlivým distribučným objemom v priemere 190-384 ml/kg. Pri koncentráciách oxybátu sodného v rozmedzí od 3 do 300 μg/ml sa menej ako 1 % viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Štúdie na zvieratách ukazujú, že metabolizmus je hlavnou eliminačnou dráhou pre oxybát sodný, ktorý prostredníctvom cyklu trikarboxylových kyselín (Krebsov cyklus) a sekundárne β-oxidáciou tvorí oxid uhličitý a vodu. V primárnej dráhe je obsiahnutý cytozólový enzým spojený s NADP+, GHB (gama-hydroxybutyrát) dehydrogenáza, ktorý katalyzuje premenu oxybátu sodného na sukcinátsemialdehyd, ktorý sa potom biotransformáciou premení na kyselinu jantárovú pomocou enzýmu sukcinátsemialdehyddehydrogenáza. Kyselina jantárová vstupuje do Krebsovho cyklu a metabolizuje sa na oxid uhličitý a vodu. Druhý mitochondriálny oxidoreduktázový enzým, transhydrogenáza, tiež katalyzuje premenu na sukcinátsemialdehyd v prítomnosti α-ketoglutarátu. Alternatívna biotransformačná dráha zahŕňa β-oxidáciu cestou 3,4-dihydroxybutyrátu na acetyl-CoA, ktorý tiež vstupuje do cyklu kyseliny citrónovej, čo vedie k tvorbe oxidu uhličitého a vody. Nebol identifikovaný žiadny aktívny metabolit.

Štúdie in vitro so zlúčenými ľudskými pečeňovými mikrozómami poukazujú, že oxybát sodný neinhibuje významne aktivity ľudských izoenzýmov: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A až do koncentrácie 3 mM (378 µg/ml). Tieto hladiny sú výrazne vyššie než hladiny, ktoré sa dosahujú pri terapeutických dávkach.

Eliminácia

Klírens oxybátu sodného sa takmer úplne realizuje biotransformáciou na oxid uhličitý, ktorý sa potom eliminuje dýchaním. V ľudskom moči sa objaví priemerne menej ako 5 % nezmeneného lieku za 6 až 8 hodín po podaní. Vylučovanie stolicou je zanedbateľné.

Starší pacienti

U obmedzeného počtu pacientov vo veku viac ako 65 rokov nebola farmakokinetika oxybátu sodného odlišná v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika oxybátu sodného u pediatrických pacientov do 18 rokov sa neštudovala.

Porucha funkcie obličiek

Obličky nemajú vo vylučovaní oxybátu sodného významnú úlohu, nepredpokladá sa žiadny vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku oxybátu sodného.

Porucha funkcie pečene

Oxybát sodný prechádza významným presystémovým (hepatálny „firstpass“) metabolizmom. Po jednorazovej perorálnej dávke 25 mg/kg boli hodnoty AUC u pacientov s cirhózou dvojnásobné, pričom sa zdanlivý perorálny klírens znížil z 9,1 ml/min/kg u zdravých dospelých osôb na 4,5 ml/min/kg u pacientov v triede A (bez ascitu) a na 4,1 ml/min/kg u pacientov triedy C (s ascitom). Eliminačný polčas bol u pacientov v triede C a triede A významne dlhší než u kontrolných osôb (priemerný t_1/2 59 minút u pacientov v triede C a 32 minút u pacientov v triede A oproti 22 minútam u kontrolných osôb). U všetkých pacientov s poruchou funkcie pečene sa má začiatočná dávka znížiť na polovicu, a odpoveď na zvýšenie dávky sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.2).

Rasa

Vplyv rasy na metabolizmus oxybátu sodného sa neskúmal.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Opakované podávanie oxybátu sodného potkanom (90 dní a 26 týždňov) a psom (52 týždňov) neviedlo k žiadnym významným nálezom pri biochemickom vyšetrení a mikroskopickej či makroskopickej patológii. Klinické prejavy vzťahujúce sa k liečbe súviseli hlavne so sedáciou, zníženou spotrebou potravy a druhotnými zmenami telesnej hmotnosti, nárastu telesnej hmotnosti a hmotnosti orgánov. Expozícia psov a potkanov v rámci NOEL bola nižšia (~50 %) ako u ľudí. Oxybát sodný nebol v in vivo a in vitro testoch mutagénny ani klastogénny.

Gama butyrolaktón (GBL), pro-liečivo GHB, sa testoval v expozíciách podobných očakávaným u človeka (1,21-1,64krát) a bol klasifikovaný NTP ako nekarcinogénny u potkanov a neurčito karcinogénny u myší, v dôsledku mierneho zvýšenia počtu feochromocytómov, čo bolo ťažké interpretovať v dôsledku vysokej mortality v skupine s vysokou dávkou. V štúdii karcinogenity oxybátu u potkanov neboli identifikované žiadne nádory súvisiace s látkou.

GHB nemal žiaden efekt na párenie, všeobecnú fertilitu alebo parametre spermií a nespôsoboval embryo-fetálnu toxicitu u potkanov exponovaných dávkam GHB až 1000 mg/kg/deň (1,64násobok expozície u človeka kalkulovanej pre zvieratá, ktoré nie sú gravidné). Perinatálna mortalita bola zvýšená a priemerná hmotnosť mláďat bola znížená počas periódy laktácie u vysoko dávkovaných F₁ zvierat. Súvislosť týchto vývojových defektov s maternálnou toxicitou sa nemohla stanoviť. U králikov sa pozorovala mierna fetotoxicita.

Liekové diskriminačné štúdie ukázali, že GHB produkuje špecifický diskriminačný stimulus, ktorý je v niektorých ohľadoch podobný ako pri alkohole, morfíne a niektorých GABA-mimetikách. Štúdie samoužívania u potkanov, myší a opíc viedli k sporným výsledkom, pričom tolerancia GHB ako aj skrížená tolerancia s alkoholom a baklofénom boli jasne preukázané u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina jablčná (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

Po prvom otvorení: 90 dní.

Po nariedení v dávkovacích pohároch sa má liek použiť do 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

180 ml roztoku v 200 ml PET fľaši jantárovej farby, ktorá je uzatvorená detským bezpečnostným a neporušenosť obalu garantujúcim uzáverom z polypropylénu/HDPE s vnútornou vložkou z polespanu.

Každá papierová škatuľka obsahuje jednu fľašu, zatlačovací adaptér do fľaše z LDPE, kalibrovanú dávkovaciu pipetu (pre dávkovanie od 1,5 g do 4,5 g) z polypropylénu/polyetylénu, dva polypropylénové dávkovacie poháre s HDPE detským bezpečnostným skrutkovacím uzáverom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lotyšsko

Tel.: +371 67083320

E-mail: kalceks@kalceks.lv

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

06/0374/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.12.2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2024